TESTS RAPIDES ET INFECTIONS PAR VIH Bilan et Perspectives. CHU Saint Louis Paris. François SIMON Hôpital Saint Louis PARIS

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1 TESTS RAPIDES ET INFECTIONS PAR VIH Bilan et Perspectives CHU Saint Louis Paris François SIMON Hôpital Saint Louis PARIS 1

2 Déclaration de liens d intérêt avec les industries de santé en rapport avec le thème de la présentation (loi du 04/03/2002) : Intervenant : SIMON François Titre : TESTS RAPIDES VIH Consultant ou membre d un conseil scientifique OUI NON Conférencier ou auteur/rédacteur rémunéré d articles ou documents OUI NON Prise en charge de frais de voyage, d hébergement ou d inscription à des congrès ou autres manifestations OUI NON Investigateur principal d une recherche ou d une étude clinique OUI NON

3 LES TDR VIH Depuis 1990 utilisation par les laboratoires (arrêt en 2010 en France sauf pour urgences, obligation d utiliser les EIAs de 4 ème génération) Le + souvent immuno chromatographiques (lateral flow ) Détection qualitative Sérum, plasma, sang total, fluide oral selon les tests Facilité d utilisation, formation minimale Rapide / résultats en 10 à 30 minutes Durée de conservation jusqu'à 1 à 2 ans sans réfrigération Pas de matériel supplémentaire peut être effectué dans centre de santé sans laboratoire ou électricité 3

4 UN MARCHE CONSIDERABLE à 8 le test (salive) Pas de maintenance

5 LIMITES DES TDR VIH largement utilisés dans les pays aux faibles structures sanitaires/sociales : Afrique & USA Coût par test > tests traditionnels moins sensibles - moins précis que les tests de référence interprétation subjective (variation selon les lecteurs) Multitude de marques, de contrefaçons; Marché international mal régulé D après JB RONAT, MSF 5

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7 TESTS VIH ÉVALUATION MULTICENTRIQUE OMS EN COURS Evaluation de terrain multicentrique 6 sites dans 5 pays africains Laboratoire de référence IMT Anvers : répéter 8 tests rapides Prévalence faible dans certains centres Echantillonnage: au moins 220 positifs et 220 négatifs Publication à venir Des performances moins bonnes qu annoncées 7

8 ENCADREMENTS JURIDIQUES DES TESTS DE DÉPISTAGE DU VIH EN FRANCE Les tests «marqués» dans l un des pays de la CE permette à l industriel un accès à l ensemble du territoire de l UE. Ce marquage CE pour les test VIH ne peut être apposé par l industriel qu avec un certificat de conformité émis par un organisme notifié de l UE selon un référentiel de «spécifications techniques communes» (STC) Organismes privés s assurant du respect des procédures d évaluation

9 STC POUR LES TESTS DE DÉPISTAGE DES ANTICORPS ANTI-VIH Sensibilité 100 % de 400 échantillons VIH1 y compris 40 sous types non B 100 échantillons VIH-2 panels de séroconversion : dont au moins 20 primo infections précoces sans critère de performance à atteindre Spécificité 99% de spécificité pour les TDR sur 1000 DDS 99,5% de spécificité pour les autres tests sur 5000 DDS 200 échantillons de patients hospitalisés et 100 échantillons potentiellement interférent et 200 échantillons prélevés sur des femmes enceintes

10 ENCADREMENT ADMINISTRATIF l ANSM n effectue plus de contrôle des réactifs mais une surveillance a posteriori. Il est difficile de mettre en évidence a un niveau central des problèmes disséminés sur le territoire En pratique tout test ayant obtenu son marquage CE peut-être utilisable en France Exemple la trousse TDR «Rétrocheck» a obtenu un marquage CE la semaine suivant son retrait par les autorités camerounaises pour manque de sensibilité

11 EXEMPLE : RETRAIT, SUSPENSION DE MISE SUR LE MARCHÉ ET D UTILISATION 12/12/13 Laboquick Anti-HIV 1/2 Cassette Rapid Test Kit Fabriqué par la société KOROGLU MEDICAL DEVICES Ltd (Turquie) mandataire européen est la société LABEX ENGINEERING LTD (Bulgarie). distribué en France par la société ALLDIAG. ANSM : documentation sans études de stabilité ni de performances diagnostiques. 11

12 De l éclipse à la primo infection VIH Thresholds of Detection RNA 50 copies P24 Ag : 2 UI = 10 pg/ml copies/ml RNA + Ab detection 3 th gen et TDR * P24 Antigen 4 th gen EIA Ag+Ab Eclipse period D 7-10/ D 11 D Window period D 30/45 * pour les TDR marqués CE commercialisés en France Adapted form Cohen et al 12

13 UN MOIS A SAINT LOUIS, AVRIL 2013 Activité de dépistage et de confirmation VIH Dépistage VIH : Architect i2000 4ème Génération négatifs : 35 nouveaux positifs - 7/ 35 primo - infections (Fiebig 2 à 5) 1 Ag + AC - (Fiebig 2) 2 Ag + Ab+/- (Fiebig 3/4) 4 Ag - Ac+/- (Fiebig 4/5 ) 13

14 PERFOMANCES 1 : HIV RAPID TEST FOR ACUTE HIV INFECTION IN A S F PUBLIC MEDICAL CENTER. San Francisco General Hospital (SFGH) ED, capillary blood, Uni-Gold Recombigen HIV Test 7927 patients, 8550 rapid tests = 137 cases of HIV infection (prevalence 1.7%, 95% CI: 1.5%-2.0%) Pooled HIV RNA testing of 6704 specimens (78.4%) resulted in 3 cases of acute HIV infection (0.05%, 95% CI: 0.01% to 0.14%) Rapid test sensitivity 98.9% (95% CI: 93.8% to 99.8%) and the specificity 99.9% (95% CI: 99.7% to 99.9%). RNA testing can aid in acute HIV infection, long turnaround time ; Fourth-generation immunoassays may be one option for these locations Christopoulos KA, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013

15 LES TESTS RAPIDES SONT ILS FIABLES? Nucleic acid testing (NAT) versus dépistage VIH de routine San Diego, Californie, population à risque TDR : Oraquick craviculaire 3151 persons testées Oraquick négatif pour 15 des 79 (19%) patients confirmés infectés par NAT et WB 14 primo infection et 1 patients en phase chronique (ARV?) Morris et al Ann Intern Med Jun 15;152(12):I30 15

16 PERFORMANCES 2 : ST LOUIS - AFSSAPS CAPILLARY BLOOD VS ORAL FLUID VS SERUM 200 patients VIH, Hôpital Saint Louis, 80% sous HAART 200 TDR Oraquick Oral fluid Ac Oraquick Blood Ac Vikia blood Determine Blood Ac Determine* Ag +Ac 4 th blood INSTI Blood Ac Invalide Positif Sensibilité 86.5% p = % 99% 94.9% 95.8% 99% - FN : 20B, 13 non B, 2HIV-2, 1 HIV -O (majorités des patients sous HAART): taux d anticorps du liquide craviculaire qui est 100 à 1000 fois < plasma taux élevé de tests invalides avec le Determine 4th * Aucune détection d ag p24 y compris en primo infection (p24 à 380pg/ml) Pas de différence entre VIH B et non B Pavie et al, Plosone 2010

17 PERFORMANCES 2 : ST LOUIS - AFSSAPS tous les TDR positifs n=164 > 1 test negatif n=36 Médiane âge Genre féminin (n,%) 28 (17%) 6 (16.6%) Stade C CDC (n,%) 37 (22.5%) 11( 30.5%) Caucasien Afrique sud-sahara Autres 93 (56.7%) 53 (32.3%) 18 (11%) 26 (72.2%) 8 (22.2%) 2(5.6%) infection HBV-HCV (n,%) 14 (8.5%) 3 (8.3%) HAART (n,%) 108 (65%) 29 (80.5%) Médiane date d infection Médiane CD HIV VL <200 cp/ml (n,%) 86 (52.4%) 29 (80.5%) Pavie et al, Plosone 2010

18 PERFORMANCES 2 : ST LOUIS - AFSSAPS CAPILLARY BLOOD VS ORAL FLUID VS SERUM Genotype Oraquick sang Vikia Determine INSTi Determine 4th GEN Ag +Ab 50 (Chronic stage) (HIV- 0) N + N + N 67 (primary infection) * B N N N N N 73 (primo infection) F N N N +/- N 184 (primary infection 4 months ago) B + + N + N 15 es JNI, * Bordeaux Ag P24 = 380 pg/ml ** Ag p24 not detectable Pavie et al, Plosone 2010

19 FAILURE OF COMBO AG P24-AB RAPID TEST IN P24 DETECTION Prospective study 4 African cities, Kigali and Ndola, Kitwe and Lusaka Only 1 sample was antigen positive out of 34 samples from acutely infected volunteers antigen positive, antibody negative Agreement OMS Neg + Ac + Ag + Ac et Ag William Kilembe, PlosOne 2012

20 PERFORMANCES 3 : - Dilutions

21 PERFORMANCES synthèses - Evaluation sur matériel «frais» sang total ou salive difficiles et couteuses Manque de sensibilité en PIH Dépistent uniquement les anticorps TROD de 4 ème génération dans le futur (??) Fluide oral moins sensible Négativation possible sous ARV Peu d influence des sous-types dans le groupe Majeur Risque avec les variants (peu fréquents)

22 CONFIRMER UNE INFECTION PAR VIH AVEC DES TESTS UNITAIRES SIMPLES & RAPIDES SUR LE TERRAIN 22

23 LES STRATEGIES OMS SONT- ELLES ENCORE PERTINENTES? I/WHO Screening II/WHO Screening 1 III/WHO Screening 1 Negative Positive Strategy I Test all samples with one very sensitive assay Strategy II Strategy I with all reactive retested in a more specific test with different principle and/or antigen Strategy III Strategy II with reactive tested in a third test differing from the first two tests Negative Positive Screening 2 Negative Positive Negative Positive Screening 2 Negative Screening 3 Positive Negative Positive

24 FAILURE IN WHO ALGORITHM : A ROUTINE SCREENING IN CAMEROON 7 PATIENTS CONFIRMED AS NON HIV- INFECTED IN ST LOUIS HOSPITAL, PARIS Determine 3G HIV1/2 Immuno HIV 1/2 Vikia HIV 1/2 Retro check SD bioline Ag P24 CV Taqman V2.0 EIA Architect Abbott WHO conclusion 1892/09 780/09 133/08 130/ / / / Conclusion OMS P P P P P P P Conclusion SLS N N N N N N N Failure in WHO strategy II leading to a false positivity report Failure in western blot identification Tokombéré, JM Huraux, 2009

25 PERFORMANCE OF HIV-1 RAPID TESTS 150,125 HIV rapid tests performed in MTN 003 (VOICE) Jusqu à 10% de faux positifs en Afrique centrale? Ne pas oublier de recontrôler les sérologies Urvi Parikh et al CROI 2014, 25

26 RDT AND CONFIRMATORY STRATEGIES WHO RECOMMENDATIONS The assumption that each test perform independently is the corner stone of WHO 2 - tests strategy Prevalence WHO 2-tests strategy Positive predictive value* 11 % 89.6% 5 % 77.8% 2 % 57.6 % *

27 GEENIUS HIV 1/2 CONFIRMATORY TECHNOLOGY Recombinant and peptides

28 GEENIUS HIV 1/2 CONFIRMATORY < 30 mn Datamatrix Barcode - Positive identification of both cartridge and patient ID - Link between patient ID and cartridge ID: 1 cartridge for 1 patient

29 GEENIUS EVALUATION in Hop. St LOUIS SPECIFICITY 100 CONSECUTIVE ROUTINE SAMPLES GEENIUS REACTIVITY HIV-2 HIV-1 gp 36 gp 140 p 31 gp 160 P24 gp41 91 EIA HIV Primary Infection* % 100 % 50 % GEENIUS PERFORMANCE IN 100 ROUTINE SAMPLES, July 2012 HIV SCREENING ARCHITECT HIV ½

30 EVALUATION GEENIUS - St LOUIS PARIS 100 % CONFIRMATION - DIFFERENCIATION HIV-1 (20) et HIV-2 (30) panel de 26 fausses réactivités en EIA 4G 26 EIA Faux Positifs WB New lav blot 1 GEENIUS 22 indéterminés 13 indéterminés % GEENIUS négatifs CONFIRMATION DES INFECTIONS PAR VIH SUR LE TERRAIN : EVALUATIONS AU SUD EN COURS

31 PROPOSAL FOR A NEW CONFIRMATORY ALGORITHM Antibody (+ Antigen?) RDT + GEENIUS ( like) confirmatory + Report HIV 1 or 2 positive - Or +/- New sample and retest RDT + Geenius - Or +/- DBS Refer to regional lab HIV-1 positive + HIV-1 viral load - + Proviral DNA PCR? Retest if persistence Refere to national reference center 31

32 AUTO TESTS VIH AU SUD COMME AU NORD : UN NOUVEAU PARADIGME Juillet 2012 : la FDA approuve la mise en vente libre des autotests salivaires aux USA. - octobre 2012 : points de vente et en ligne aux Etats- Unis : Kenya ; Afrique du Sud; Brésil :, France Belgique, UK Pis aller des défaillances des systèmes de santé ou nouveau paradigme??

33 OraQuick In-Home HIV Test- A Simple Test Using Oral Fluid 1. Swab upper and lower gums once each with flat pad of test device 2. Insert device in Developer Vial. Read result between 20 and 40 minutes One line = Negative Two lines = Positive

34 OraQuick In-Home HIV Test System Kit Contents Test stand Stepwise Instructions Package Insert Pre & Post-Test Informational Booklet Pouched Device Test Device Pouched Developer Vial

35 OraQuick In-Home HIV Test System Outer Box

36 Orasure study : label Comprehension Study Results Product Product use (what use the product (self-selection) is used to test) Time test can Time detect test can HIV detect (window HIV (window period) What to do if What anxious to do if anxious about about taking taking the the test test Not okay to Not use okay under to use if under 14 years 14 years of of age age Okay to Okay use to if use pregnant if pregnant Not okay if previously diagnosed with HIV Not okay to use if already diagnosed with HIV Wait 30 minutes after eating / drinking Wait 30 minutes after eating / drinking Not okay to expose to cleaning reagents Not okay to expose to cleaning products Last step before timing test Last step before timing test Minimum time test result can be read (>20 minutes) Minimum time test result can be read (> 20 minutes) Time when test result is no longer valid (>40 minutes) Time when test result is no longer valid (> 40 minutes) What to do if test result is Positive What to do if test result is Positive What to do if you are not sure of your result What to do if you are not sure of your result What to do if your test result is Negative What to do if your test is Negative What to do if you have any questions What to do if you have any questions 98.8% 98.6% 97.2% 92.8% 91.8% 88.4% 96.2% 91.4% 84.6% 96.4% 98.2% 97.0% 97.4% 82.2% 99.2% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Questions on self-selection Questions on performing the test Questions on interpretation of the test results 36

37 KEY FINDINGS FROM CLINICAL TRIAL OF UNOBSERVED SELF-TESTING (N= 5055) Ninety nine percent (99%) of users successfully obtained a test result (positive or negative) Eighty eight (88) subjects of previously unknown status selfidentified as HIV positive through use of the in-home test (1.7%) Eight HIV positive subjects reported their self-test result as negative to the clinical sites (calculated sensitivity = 88/96= 92%) 37

38 L EXCEPTIONALISME DU SIDA : UNE FAUSSE ROUTE? Kenya Knowing Myself First: Feasibility of Self-testing among H W. Kenyan government implemented home-based HIV testing, South Africa on the way, ZAMBART program : Lusaka 92% of self-test were read correctly and Zambia should be preparing to adopt it Blantyre, Malawi, self-testing : 14 neighborhood clusters with 1200 adult residents 2.2% of the population started treatment compared with 0.7% of the population in the standard of care clusters Malawi Wellcome Trust : 13,966 were distributed and 89% questionnaire returned after self testing 89 percent 25 of respondents reported receiving previous HIV test 98% responders said they would recommend it 3.7 % of men and 2.2 % of women felt forced to test several cases of gender-based violence were reported Isabelle Meyer Andrieux MSF en Suisse Autotests VIH au sud ;

39 LOW FEASIBILITY RATE OF SELF TESTINNG WITH A FINGER-STICK WHOLE BLOOD TEST Prospective monocentric study, September Guillaume Gras et al CROI 2014

40 LES AUTO TESTS : RAISONNABLE OU NON? POUR Accès libre par rapport au CSP également pour les associations Enquete Website : bonne perception Volontaire Liberté du lieu : Individiduel ou communautaire Contrôle possible Pour l Afrique ++ : des tests en circulation Confidentiel, anonyme, information immediate TME ++++ Tester et traiter Manque la primo infection la période la plus à risque comme tous les TDR Faux + a gérer CONTRE Manque d encadrement soutien Ethique : pression intra familial, intra professional Surveillance épidémiologique Economie de temps pour le système de santé

41 TDR : EN «CREUX» PAR RAPPORT AUX ELISA MAIS D INTÉRÊT SI BONNE UTILISATION Les TDR - y compris en auto tests - sont utiles en phase chronique de l infection : rattrapage des diagnostics soit un bénéfice pour le patient et pour tous (TASP) Le TDR négatif en groupe de forte incidence doit être interprété avec délicatesse

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