Les charges virales basses: constat et gestion

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1 Les charges virales basses: constat et gestion Symposium inter-régional viro-clinique Hardelot Mai 2011 Laurence Bocket --- Laboratoire de Virologie --- CHRU Lille

2 conflits d intérêts subventions, honoraires et participation aux frais de formation continue/congrès: laboratoires pharmaceutiques: ANRS Abbott; Boehringer Ingelheim; Bristol- Myers-Squibb; Gilead Sciences; MSD- Chibret; Tibotec Janssen-Cilag; ViiV Healthcare.

3 charges virales basses: définitions charge virale basse «low level viremia» LLV 50 c/ml < CV < 1000 c/ml sous traitement blips «transient viremia» une mesure détectable précédée et suivie d une mesure indétectable réplication résiduelle «residual viremia» réplication virale mesurée par PCR ultra-sensible chez des patients dont CV < 50 c/ml de façon durable sous ART stable Pozniak et al HIV Clin Trials 2009; Bonora J Med Virol 2009; Cohen J Med Virol 2009

4 blips CV basse virémie résiduelle

5 charges virales basses: prévalence Pozniak et al.: -CV ,5 à 7,3% Cohen et al: -CV à 8%

6 causes technique: erreur, variabilité des mesures, contamination baisse des seuils tubes ppt pharmaco: observance / tolérance absorption pénétration aléatoire ARV dans les pools cellulaires et sites anatomiques échappement / résistance réplication résiduelle et / ou «relargage»

7 charges virales basses: aspects techniques diminution des seuils de détection: amplicor CA taqman v1 CTM1 taqman v2 CTM copies/ml emploi de tubes PPTs (plasma preparation tubes) aléas techniques à confirmer sur 2 prélèvements consécutifs

8 charges virales basses: diminution des Verhofstede J Clin Virol 2010 seuils de détection 181 éch. collectés avril 2007-sept 2009 (pas de PPT) spécificité, reproductibilité comparaison CA/CTM1/CTM2 suivi longitudinal : indét./ca blips/ctm1 LLV en CTM2 CA <50 >50 CTM1 <40 21 (20.4%) 4 (3.9%) (n=103) >40 29 (28.1%) 49 (47.6%) CTM2 <20 4 (7.5%) 0 (n=53) >20 32 (60.4%) 17 (32.1%)? validation clinique du seuil à 20 copies/ml?

9 charges virales basses blips Increased frequency of HIV-1 viral load blip rate observed after switching from Roche Cobas Amplicor to Cobas Taqman Assay augmentation de la fréquence de blips mais pas de la fréquence des charges virales basses sous ARV (PLLV)

10 charges virales basses: diminution des seuils de détection

11 charges virales basses et tubes PPT observations multiples CV/PPT > CV/EDTA: élévation artificielle de la CV liée aux tubes PPT par co-amplification d acides nucléiques viraux (ADN et ARN) associés aux cellules re-centrifugation des tubes après le transport avant décantation et congélation

12 Bonora et al J Med Virol 2009: charges virales basses: causes/origine? Haïm et al, antiviral therapy 2010: 165 pts, comparaison EFV (n= 90)/NVP (n=75) sur CV résiduelle, CV < 1 c/ml: 81.3% pts NVP vs 56.7% des pts EFV

13 charges virales basses: causes/origine? 1/ persistance de la réplication: -expression mrna/pbmc -évolution séquences virales -CV faibles ms détectables 2/«relarguage» viral des infectées latentes: -CD4+ -monocytes, NK - tissus lymphoïde intestinal Shen Siliciano J Allergy Clin Immunol 2008

14 charges virales basses: impacts virologiques «ré-encemensement» des réservoirs résistance échappement

15 charges virales basses: ré-ensemencement des réservoirs plasma infectées latentes limite de détection --- taille du pool avant virémie transitoire -pool infectées latentes ~ HIV-DNA corrélé avec CV J0 et CV sous ARV -infection croisée entre latentes et activées ré-ensemencement continu du réservoir latent

16 charges virales basses: résistance AM Geretti, IHDRW 2009, abs 56, Mackie et al JID 2010 analyse rétrospective de 7861 génotypes dont 1001 (12.7%) < 1000 c/ml détection de mutations de résistance en fonction du niveau de charge virale présence de mutations (méd. 3) à tous les niveaux de CV y compris < 300 faire génotype dès CV > 50

17 charges virales basses: résistance HIV-1 drug resistance evolution during persistant near target viral suppression. Taïwo et al. Antiviral Therapy near target viral suppression NTVS = CV (au mois deux fois) après au moins 6 mois d ARV pts (ACTG 5095 et 5142), 65 NVTS (~ 5%), 58 génotypés: présence de mutations de résistance: 20/58 émergence de nouvelles mutations de résistance: 16/47 M184V et K103N association avec le niveau de CV, même si survenue à des niveaux très bas NTVS: 5% des pts mutations de résistance dans 34% des cas

18 charges virales basses: échappement

19 charges virales basses: échappement étude de patients traités par ARV avec CV < 50 c/ml 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 analyse rétrospective de l échec virologique selon le niveau des virémies: risque de survenue de l échec virologique selon définitions 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 survenue d une seule CV > 50 c/ml Mois CV > 400 c/ml confirmée Mois 1 0,8 0,6 0,4 0, ,8 0,6 0,4 0,2 0 CV > 50 c/ml confirmée Mois CV > 400 c/ml confirmée ou une seule CV > 400 c/ml suivie d un changement de traitement Mois mesure initiale CV : c/ml ARN détectable < 40 c/ml ARN non détectable Geretti AM, CROI 2010, Abs. 505

20 charges virales basses: autres impacts impact immunologique: hyperstimulation lymphocytaire chronique, non restauration... impact «clinique»: système cardiovasculaire, survenue des cancers, système osseux, système nerveux central, vieillissement...

21 conclusion - LLV ne restent pas LL éternellement - LLV avec CD4 maintenus CD4 finissent par - LLV mutations de résistance, progression clinique et compromission des options futures

22 charges virales basses: constat Tourcoing année 2010 file active 1662 patients déjà traités 1505 patients total CV: 5807 critère de sélection: entre le 1 er janvier et le 31 décembre 2010 patients sous traitement stable 6 mois CV détectable < 500 copies/ml n = 484 patients 810 CV

23 charges virales basses: constat Tourcoing année fois: >1 fois: LLV tjrs > 50 tous blip (moy 2.29 fois) (moy 4 fois) n % 19% 13% 4.9% 32% CV c/ml moy med CD4 /mm 3 moy med

24 quels traitements 1 fois: blip n=286 >1 fois: LLV n=198 tjrs n=74 monoth. 8 (3%) 11 (5.5%) 4 (5%) bith. 22 (8%) 11 (5.5%) 4 (5%) trith. 248 (87%) 174 (88%) 58 (78%) quadrith. 6 (2%) 2 (1%) 10 (13%) - avec IP 181 (63%) 155 (78%) 53 (72%) - avec INI 34 (12%) 24 (12%) 16 (22%)

25 devenir? retour indétectabilité 1 fois: blip n= (75%) échappement 21 (7%) >1 fois: LLV n= (65%) 17 (8.5%) tjrs n=74 6 (8%) 8 (11%)

26 génotypes? chez les pts «> 1 fois» et «tjrs», en génotypes RT/PR, 3 échecs, 1 RT seule CV moy 242 c/ml (43-446) quels résultats:? à suivre entre Mars 2008 et Mars géno CV < 500 c/ml 23 en échec 68 résultats pour 9 apparition de nouvelles mutations de résistance

27 ABC-TDF-LPV/r cas clinique Mr VG ABC-RAL-DRV/r CV RT: 67/69/70/219 PR: 36/46/54/63/82 RT: 67/69/70/215/219 PR: 36/46/54/63/76/82 CD /12/ /03/ /06/ /12/ /06/ /11/ /06/ /11/ /03/2009

28 et ailleurs? ICONE PCV - Alsace, Lorraine, Franche- Comté, Nord - CV , ARV inchangés 6 mois patients - prévalence 3.6 à 10.6% - 47%: 2 fois consécutives - pas d effet traitement ARV - début d impact sur CD4 qd > 400 c/ml ROUEN «réplicants» file active 1050 pts, dont contrôlés: 870 (83%) - fluctuants: 75 pts - réplicants: > 75% des valeurs de CV comprises entre 40 et 500 c/ml = 225 pts 132 une fois 46 persistants: CV moy: 180 c/ml CV med: 90 c/ml

29 données observationnelles Pr B. Hoen, Icone 2010 après un succès virologique sous ARV, une PCV (50< CV <500) est observée dans environ 30% des cas 70% retour à l indétectabilité (blip) 20% persistance entre 50 et 500 (PCV) 10% évolution vers CV > 500 (échec virologique) soit 6%

30 que faire?? impression de «discordance» entre la théorie et la pratique recommandation US seuil clinique à 200 c/ml pour avancer: que considérer, critères de sélection des patients «à étudier» quels paramètres: CD4? rapport CD4/CD8? marqueurs d activation traitements, pharmaco, observance, génotypes ancienneté et stade de l infection...?????????????????

31 remerciements à...vous pour votre attention...philippe Choisy et Sylvie Vandamme...J.C Plantier...Françoise, Fanny, Nathalie et Emmanuel, techniciens du laboratoire de Virologie de Lille