Myron S. Cohen, MD (Président) Ouverture de la séance

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1 Myron S. Cohen, MD (Président) Ouverture de la séance Bienvenue à tous, je m appelle Myron (Mike) Cohen; je suis le directeur du centre des maladies infectieuses à l Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et professeur de médecine, microbiologie et santé publique. Je suis heureux de présider aujourd hui la HIV Drug Resistance Initiative de l American Society for Microbiology, la HIV-DRI. Le HIV-DRI a été élaboré sur la base de données obtenues après une évaluation des besoins de l American Society of Microbiology, lors d une enquête conduite à l occasion du 46ème forum de l ICAAC. Cette enquête a fait apparaître un besoin très fort en programme de formation, en vue de relever les défis auxquels sont confrontés les médecins et autres praticiens de santé traitant de patients atteints d une forme de VIH résistant aux médicaments. En 2005 dans le monde, près de 4,1 millions de personnes ont été infectées par le VIH, et 2,8 millions sont mortes du SIDA. Aujourd hui, plus de 1,1 million de personnes vivant aux Etats-Unis sont infectées par le VIH. La Drugs Resistance Initiative fournira des approches définitives à la thérapie antirétrovirale pour les médecins soignants et les autres personnes impliquées dans le traitement de ces patients. La résistance aux médicaments est l une des raisons essentielles de la réduction d efficacité de la thérapie VIH. Bien que la thérapie antirétrovirale stoppe la réplication du VIH, de nombreuses personnes prenant des médicaments contre le VIH finissent par développer une pharmaco-résistance. Bien qu un test de résistance puisse aider les docteurs à choisir les médicaments les plus appropriés, des niveaux de dosage inadéquats ou subthérapeutiques résultent souvent de variations dans la manière dont les personnes absorbent ou décomposent les médicaments. De même, le VIH peut développer une résistance à certaines combinaisons de médicaments, qui empêche de bloquer la réplication du virus, dans l ensemble des compartiments physiologiques. Les médecins doivent déterminer quelle résistance doit être utilisée à un stade donné du traitement, quelle thérapie fonctionnera, et quelles alternatives thérapeutiques existent en cas d échec du traitement. La HIV Drug Resistance Initiative 2007 traitera de l ensemble de ces questions. La résistance aux médicaments est un facteur très important dans la réduction de l efficacité de nombreux agents actuellement utilisés dans le monde pour traiter le VIH. L initiative HIV Drug Resistance est conçue pour traiter ce problème dans une perspective globale. Les experts regroupés au sein de cette initiative identifieront et aborderont les derniers défis, la recherche et les approches innovantes à la thérapie antirétrovirale dans le cadre d une conférence, et nous présenterons les résultats lors d un symposium parrainé par l ASM dans le cadre de l ICAAC 2007 à Chicago. Ce groupe d experts participant à ce programme regroupe votre serviteur, le docteur Deenan Pillay du University College de Londres en

2 Angleterre, le docteur Joseph Eron de l Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, le docteur Paul Sax du Brigham and Women s Hospital. Les débats de cette table ronde seront publiés sous forme de webcast à la demande et constitueront la base de discussion lors du symposium parrainé par l ASM et la CME lors du 47 ème ICAAC. Cette table ronde et ce symposium seront traduits en espagnol et en français, mis à disposition sur le site web de l initiative HIV Drug Resistance à l adresse et accompagneront un podcast qui devrait être disponible pour la Journée Mondiale contre le SIDA en Un CD-ROM sera également proposé, qui comprendra les détails des principaux programmes de formation de la HIV Drug Resistance en anglais, espagnol et français, et donnera des liens aux sites web correspondants. Personnellement, j aborderai les questions de la transmission, de la résistance et des compartiments, importants pour le sujet d ensemble de notre programme. Le docteur Pillay traitera de la prévalence de la résistance transmise. Le docteur Eron parlera de la résistance et des soins aux patients. Le docteur Sax abordera les tests de résistance et nous fournira les détails sur qui, quoi, quand, où, pourquoi et comment, puis je reprendrai un rapide résumé à la fin de ce programme. Myron S. Cohen - Présentation Le premier point à aborder concerne la transmission du VIH. Il s agit-là d un événement biologique, de type tout ou rien, et qui dépend de deux paramètres essentiels, le caractère infectieux de l hôte infecté par le VIH, qu il connaisse ou non son état, et la susceptibilité de la personne qui est, à ce stade, non infectée. Le caractère infectieux doit dépendre de la concentration du virus dans les sécrétions génitales; nous parlons ici de facteurs de transmission sexuelle et de facteurs phénotypiques viraux. La susceptibilité n est pas la même chez tous les sujets. Certaines personnes disposent d une résistance héréditaire, d autres d une résistance innée, et un nombre très réduit de personnes a développé une résistance immunitaire. Le travail effectué ces dix dernières années, en particulier en Afrique, a montré que la concentration du virus est le principal facteur déterminant la probabilité d une transmission. Sur cette diapositive représentant le travail fait dans le district de Rakai en Ouganda par des chercheurs de l Université Johns Hopkins, nous voyons la probabilité d une transmission en fonction de la charge virale dans le sang. Le sang agissant comme un succédané de sécrétions génitales. A de très faibles concentrations du virus dans le sang, aucune transmission n a été observée, mais à des concentrations plus importantes, la probabilité de transmission est bien plus grande. En fait, 50 % de tous les cas de transmission sont survenus chez les personnes présentant plus de 4,7 logs de virus dans le sang. Cette diapositive

3 provient de travaux qui seront publiés en juin dans le journal AIDS de nos propres études au Malawi, en Afrique subsaharienne ; elle montre la concentration du virus VIH dans le sang en gris, noir et bleu, la ligne principal du liquide séminal en rouge, vert et jaune ; la pointe observée dans le liquide séminal et le sang des patients présentant une nouvelle infection par le VIH est très très élevée, et après un moment, la concentration dans le sang atteint un point défini et cette diapositive montre les intervalles de confiance de 95 % et le virus dans le liquide séminal atteint également un point déterminé ; il apparaît clairement que chez les personnes atteintes d une infection VIH aigue, dans les premiers stades de l infection VIH, ces personnes présentent la concentration de VIH la plus élevée dans le sang et le liquide séminal, et sont donc les plus contagieuses. La encore, la concentration du virus et la sécrétion permettre de prévoir la probabilité d une transmission. Elle devient importante, comme vous le verrez durant ce symposium parce que les effets des agents antiviraux dépendent de la taille des inoculum, ainsi que de leur activité antivirale innée. Cela étant très brièvement dit sur la transmission, la résistance est importante à deux égards pour notre propos liminaire. Tout d abord, des marqueurs de résistance antiviraux peuvent être utilisés pour contrôler la propagation du virus, et les travaux faits par Brenner et ses collègues de Montréal montrent qu un nombre important de personnes atteints d une nouvelle infection VIH présentent toutes les mêmes marqueurs ; l implication de cette étude est qu il existe des grappes de propagation, un patient gravement infecté ou nouvellement infecté transmet le virus à un autre, puis cet autre le transmet à son tour ; il n y a pas de résistance acquise, c est une transmission rapide au sein d une population donnée et chacun présente les mêmes marqueurs de résistance. Ensuite, autre facteur important de la résistance, une analyse écologique et ce que montre cette diapositive est une série d études traitant du type d analyse écologique associée à la résistance ; l importance de ce type de travail est qu il montre que les virus résistants ne sont pas répartis de manière égale. Voyons d abord les variables manquantes. Une étude réalisée par Yerly et ses collègues a comparé des sujets atteints d infection chronique, qui avaient été traités et qui, de manière non surprenante, présentaient un très grand nombre de variantes résistantes, une classe, deux classes ou trois dans l échantillon sanguin du VIH. Examinant ensuite les patients nouvellement infectés, ils observèrent rarement, à leur grande surprise, des classes multiples de virus résistants chez ces patients. Au total, seuls près de 10 % des patients avaient acquis des virus résistants. L implication de ce travail est que, lorsque l on part de l hypothèse de patients atteints d infections chroniques, en thérapie ou ayant arrêté la thérapie avec des virus de transmission résistants, on assume que ces virus sont transmis à la personne suivante. Or, ils n ont pas été observés chez la personne suivante ; on en déduit que ces

4 virus n étaient pas prêts ou ne pouvaient pas passer chez la personne suivante, d où la quasi absence de trois classes de virus résistant chez une personne récemment infectée par le VIH. Une étude plus détaillée et plus spécifique a été menée par Turner, de l équipe de chercheurs de Montréal. Ils a cherché plus spécialement un type de variante manquante. Au sein de la population globale, il a pu voir de nombreuses personnes présentant une infection avérée avec la mutation résistante M184V, mais cette mutation était sous-représentée chez les personnes présentant une nouvelle infection ; cela indique que quelque chose ne fonctionne pas avec le M184V, qu il ne peut peut-être pas être transmis correctement à la personne suivante. Il convient de noter que ce virus ne croît pas aussi bien chez certains sujets, dans la mesure où la concentration virale est moindre. Le docteur Pillay vous en parlera plus en détails. Je ne m attarderai donc pas sur cette diapositive. Un autre aspect que nous devons prendre en considération est la résistance du VIH et les compartiments physiologiques ou biologiques. E sang n est pas directement lié à tous les autres compartiments dans lesquels le VIH peut proliférer. Nous savons que lorsque nous étudions la pénétration des médicaments dans les voies génitales males et femelles, nous ne retrouvons pas toujours les mêmes concentrations de médicaments dans le sang et dans les sécrétions génitales. Cette diapo montre que lorsque nous tentons de mesurer les inhibiteurs de protéase dans le liquide séminal, des concentrations d autres classes de médicaments et certaines classes de médicaments sont effectivement concentrées dans les sécrétions génitales. Lorsque nous regardons les sécrétions génitales féminines, nous constatons un phénomène similaire. Les inhibiteurs de protéase ont des difficultés à parvenir à de fortes concentrations dans les sécrétions génitales féminines, au moins lorsque nous mesurons ces médicaments, et certaines autres classes de médicaments se concentrent effectivement dans ces sécrétions. Pourquoi est-ce important? Parce que si les médicaments ne pénètrent pas dans les sécrétions génitales dans des concentrations suffisamment élevées pour supprimer la réplication, on peut prédire que des niveaux subthérapeutiques favorisent le développement d une certaine résistance. En fait, de nombreux articles ont été publiés, qui indiquent, comme le montre cette diapo, des différences entre le sang et les voies génitales. Nous pouvons ainsi trouver un virus résistant aux protéases dans les voies génitales que l on ne retrouve pas dans le sang ; on peut en déduire que la différence est due à la concentration du médicament dans les voies génitales. Ces brefs commentaires introductifs sont destinés à fixer le cadre de ce programme, et je ne ferai que quelques remarques en conclusion. La résistance transmise est observée, bien qu elle apparaisse sélective. Il peut exister des différences dans les virus en termes d efficacité de transmission d une personne à une autre. Les modèles de résistance virale ont une incidence sur la probabilité de transmission

5 par une moindre adaptation virale, et la concentration virale d autres facteurs restant à déterminer peut avoir un effet important sur nos observations. Tous les intervenants parleront probablement de l idée de variantes mineures, que nous avons tendance à mesurer en bloc, de présence de résistance ; les variantes mineures peuvent également être importantes en termes d observation à la résistance. Enfin, les effets de la résistance à la transmission peuvent avoir une incidence sur le choix de la thérapie initiale, ainsi que sur les implications sanitaires du choix des combinaisons d agents. Ce que je veux dire, c est que les prestataires de santé réfléchissent aux meilleurs médicaments à administrer à leurs patients en vue de supprimer totalement la réplication du virus. Mais je pense qu à l avenir, nous verrons un intérêt de plus en plus grand pour ce qui se produit avec les agents antiviraux dans leur capacité à supprimer la transmission du virus à la personne suivante, ainsi qu en termes de marqueurs de résistance, dans la mesure où ils peuvent avoir un effet sur l utilisation de ces agents au sein d une communauté donnée. Je pense que ces questions seront abordées ici. Je vous remercie donc d avoir écouté ces brefs commentaires liminaires, et je passe la parole à notre premier intervenant, le docteur Pillay. Deenan Pillay, MD - Présentation Merci Mike. Je m attacherai à quatre points. Tout d abord, quelle est la base biologique de la résistance? Deuxièmement, quelle est la résistance dans la population traitée? Troisièmement, quelle est la transmission de résistance aux personnes non traitées, aux personnes nouvellement infectées? Quatrièmement, il me paraît important d aborder la question du monde en développement, des ressources des pays pauvres où, de toute évidence, il y a une attention portée au développement d une thérapie antirétrovirale. Cette première diapo reprend le cycle de réplication du VIH dans la perspective de l action des médicaments. Comme on le sait, le virus pénètre dans la cellule, se lie à ses récepteurs, s active, et le génome du virus, le ARN, est transcris dans l ADN qui est alors intégré dans le génome de la cellule hôte ; lorsque cette cellule est activée, la transcription et la translation du virus créent des protéines virales et le couplage du virus pour infecter une autre cellule. Voyons à quel niveau travaillent les médicaments actuellement existants. Il existe d abord les inhibiteurs de la transcriptase inverse, que nous connaissons bien, qui fonctionnent à l une des premières étapes de la conversion ARN-ADN ; il existe deux classes de médicaments dans ce groupe. Les analogiques nucléosides et les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosides,

6 classés en deux classes distinctes. Le troisième groupe de médicaments le plus communément utilisé sont les inhibiteurs de protéase qui travaillent à l autre extrémité de la cellule et bloquent la production de particules virales viables. Mais depuis ces dernières années, et en particulier pour les deux ans à venir, nous examinons la disponibilité de ces nouvelles classes de médicaments, les inhibiteurs d entrée, les inhibiteurs de fusion. De plus, les inhibiteurs de liaison CD4 et les inhibiteurs de récepteurs chimiokines, les CCR5, qui empêchent le virus de pénétrer dans la cellule. Nous avons ensuite les inhibiteurs d intégrase, qui ont été développés ces dix dernières années ; nous envisageons maintenant leur brevetage et leur utilisation. Puis viennent ensuite d autres médicaments tels que les inhibiteurs de maturation, en cours de développement. Un grand nombre de nouvelles classes de médicaments sont donc désormais disponibles pour le traitement de virus résistants. Quelle est donc la base biologique de la résistance? Tout d abord, la surveillance normale d une personne infectée après une thérapie consiste à entreprendre des tests réguliers de charge virale dans le plasma. Ce graphique montre que la réduction normale que nous escomptons, et la grande majorité des personnes entament une trithérapie est supprimée. Mais chez un faible pourcentage de personnes, cette charge virale commence à rebondir. La question relative au retour de ce virus dans le plasma est double : quels sont les médicaments actuellement pris par le patient, et à quels médicaments ce virus est-il résistant? Plus important encore, quelle est la nouvelle classe, quels sont les nouveaux médicaments qui peuvent être utilisée pour tester la résistance? Quelle est donc la nature de cette variation virale qui entraîne le rebond? Elle est intégrée dans la biologie de base du VIH. Le VIH est comme de nombreux virus, il se réplique rapidement. Il existe des millions, voire des milliards de virus produits chaque année dans le corps ; le problème est que chaque fois qu un virus second est produit, des mutations se produisent dans ce virus et certaines de ces mutations sont déjà codées pour assurer une résistance à tel ou tel médicament. Selon le principe de l évolution darwinienne, en présence de ces médicaments, ces variantes croissent et se développent, comme le montre la série de diapos suivantes. Chez une personne non traitée, il existe un grand nombre de virus dans le sang, mais du fait de cette variation, nous qualifions le virus et le sang de quasi espèces plutôt que de virus homogène. La majorité des virus est d un seul type, mais il existe de nombreuses variantes peut-être moins adaptées et qui restent à un niveau faible. Mais lors de la production d une pression sélective d un médicament, au vu d une adhérence peut-être réduite ou d autres raisons expliquant pourquoi le médicament n a pas une activité totale, il y a un risque d émergence, de réémergence du virus avec ce virus résistant. En d autres termes, le virus est capable de répliquer en présence d un médicament, et plus la réplication se poursuit, plus le virus acquiert

7 d autres mutations qui entraînent une plus grande résistance à ces médicaments et une résistance croisée à d autres encore. C est à ce stade que les tests de résistance sont normalement entrepris. Il existe deux types de test de résistance, dont vous parlerons les autres intervenants ; brièvement, il s agit des tests phénotypiques, qui identifient le IC50 ou la concentration de médicament nécessaire pour inhiber ce virus. Nous pouvons en déduire qu il existe une résistance accrue à un ou plusieurs médicaments. L autre test, plus facile à entreprendre en replacement du phénotype, est le test génotypique, dans lequel le virus est séquencé à partir du plasma ; nous identifions les mutations et leurs codes. Un exemple est la mutation M184V dont Mike a déjà parlé. En général, plus le patient est en régime de réplication virale, plus le nombre de mutations se développent, plus la résistance à ces médicaments et à d autres s accroît, que le patient n a pas encore pris. La pertinence clinique, le nombre important de mutations ou de changements est différent pour chaque médicament, ce qui rend difficile l interprétation de ces tests de résistance ; comme nous le verrons. A partir de la biologie de la résistance, quelle est le degré de résistance? Une abondante littérature technique a décrit qu il existe des niveaux élevés de résistance chez les personnes qi connaissent un rebond de la charge virale, et j ai indiqué pourquoi l on pouvait s y attendre. Mais pour réellement identifier l importance de la résistance dans l ensemble d une population, nous devons envisager la résistance dans le contexte de tous les individus traités, ce que nous ont permis seulement quelques études. L une de ces études provient des Etats-Unis et date de la fin des années 1990, lorsque la tr-thérapie a été disponible. Elle montre que dans la population enregistrant un rebond de la charge virale, une charge supérieures à 500 copies, 70 à 80 % de ces personnes présentent une résistance, mais que ce chiffre tombe à moins de 50 % dans le contexte de l ensemble des personnes traitées. Avec l amélioration des traitements, nous voyons que la proportion de toutes les personnes traitées commence à plafonner, voire à baisser. Ce sont des données qui nous proviennent du Royaume-Uni, qui montrent que parmi toutes les personnes traités, entre 15 et 20 % présentent une forme quelconque de résistance, mais que seulement moins de 5 % présentent une résistance à ces trois classes et qu elle commence peutêtre, comme je l ai dit, à diminuer. Tout cela est corrélé par notre traitement, l adhérence, la tolérabilité et les connaissances cliniques.

8 Quels sont les prédicateurs de résistance émergeant chez ces personnes traitées? Ces données EuroSIDA en Europe montrent, sur la partie gauche, que chez les personnes ayant reçu un traitement avant une thérapie antirétrovirale fortement active, en d autres termes ayant reçu une monothérapie et une double thérapie à la fin des années 1980 et au début des années 1990, nous constatons un risque bien plus élevé de développement d une résistance après le début de la trithérapie comparé à la partie droite de cette diapo, montrant les personnes ayant débuté avec une trithérapie. Il apparaît clairement que la résistance préexistante constitue un risque de résistance ultérieure. Et si nous suivons de manière prospective ces personnes qui entament une trithérapie, ces données britanniques montrent le risque sur la durée d une perte de charge virale et de mutations résistantes, avec des données assez précises montrant que seuls 30 % des personnes commençant un traitement sont susceptibles de présenter une forme quelconque de résistance dans les six ou sept ans après le début du traitement. Cela montre l immense pouvoir et les avantages de la thérapie antirétrovirale. Pour résumer, la résistance chez les personnes traitées diminue probablement depuis l introduction de la trithérapie, et même durant cette période, avec le début de l utilisation d inhibiteurs de protéase renforcés. Je pense que le risque de résistance diminuera encore. Mais chez les personnes développant une résistance, en particulier une résistance aux trois classes de médicaments existants, j ai décrit les nouvelles classes qui seront efficaces contre ces virus, et le docteur Eron en parlera plus en détails. Qu en est-il de la transmission de la résistance? Nous savons que les personnes traitées vivent plus longtemps, grâce à l efficacité du traitement, mais une partie d entre elles développe une résistance. Le problème est que les infections incidentes, le nombre de nouvelles infections, dans l hémisphère nord, en occident, ainsi que dans le monde en développement continue d atteindre des niveaux records. Lorsque ces deux phénomènes se conjuguent, le développement de la résistance chez les personnes traitées et les nouvelles infections, il existe alors sans aucun doute un risque de transmission de ces virus résistants aux personnes récemment infectées. Et nous savons par un certain nombre d études que la résistance peut être transmise. Certaines données sont indiquées ici, ce sont les données du CDC, publiées en 2004 au sujet de la prévalence de la résistance dans les nouveaux diagnostiques du VIH aux Etats-Unis dans un certain nombre de centres urbains, qui font apparaître deux points importants. Tout d abord, le type de prévalence de résistance transmise peut être compris entre 8 et 15 % ; ensuite, il est difficile de généraliser la prévalence de la résistance, car il existe des différences entre les groupes à risque et entre les groupes ethniques, pour un certain nombre de raisons sociales et démographiques. Si nous examinons des données similaires en Europe, où de nouveaux diagnostiques de résistance ont là aussi été testés, Si nous utilisons le MSM de référence, les hommes ayant des relations homosexuelles, près de 10 % de ces individus sur mille personnes présentent une résistance

9 totale. Nous pouvons voir ensuite s il existe des différences entre ce groupe et d autres groupes à risque. Nus pouvons voir que dans le groupe infecté dans les pays à forte prévalence, essentiellement en Afrique subsaharienne, la prévalence de la résistance est de moitié inférieure à celle des MSM infectés dans les pays européens, ce qui est logique au vu du moindre accès à la thérapie dans ces pays, bien que, comme je le montrerai à la fin de mon exposé, les choses commencent peut-être à changer. Mike a parlé avant moi de la différence entre les modèles de résistance chez les personnes traitées et les modèles de résistance de celles infectées et présentant une résistance ; un exemple peut en être la mutation M184V, qui confère une résistance à la lamivudine. Bien qu elle soit prévalente chez les personnes manquant de thérapie, elle est rarement observée chez celles infectées et présentant une résistance. Comme l a dit Mike, il existe un certain nombre de possibilités, d abord que le virus contenant cette mutation ait une transmissibilité réduite, que la charge virale soit moindre chez la personne source et que donc, les personnes soient moins contagieuses. Troisième possibilité, que ces mutations soient transmises, mais qu elles reviennent rapidement à un type annexe après transmission du fait de l adaptabilité à ces mutations. Certaines données publiées récemment étayent cette dernière hypothèse, qui utilisent des systèmes permettant de détecter de très faible proportions du virus dans le sang : comme je l ai dit plus haut, il existe une espèce minoritaire au sein de l espère, représentée par le sang, et l application de ce système, 50 séroconvertisseurs en Allemagne, démontre qu il existe une bien plus forte prévalence de transmission de cette mutation lorsqu elle est définie par ce système par rapport aux tests de séquençage standard qui séquencent la majorité du virus dans le sang. Cela est cohérent avec la rapide réversion des mutations et peut être l une des raisons pour lesquelles cela est faiblement représenté dans les études entreprises L application de ces sortes d évaluation a été étendue. Ce sont des données d une récente conférence de la CROI, où un nombre de populations différentes sont examinées pour voir leur résistance. Dans tous les cas, il existe un plus fort pourcentage de résistance, prévalence de résistance identifiée par cet AS PCR (allele-specific PCR) qui recherche des espèces minoritaires spécifiques comparées au séquençage standard. Quelles sont donc les tendances de la résistance transmise? Je crois qu il est juste de dire que dans le monde riche en ressources, là où il existe un accès libre ou très répandu aux thérapies antirétrovirales, notre capacité à mieux traiter les personnes sur la durée signifie une réduction de la prévalence de la résistance chez les personnes traitées. Nous commençons à voir une réduction de la résistance transmise, et de ses taux. Comme nous le voyons ici à la fois parmi les personnes infectées de manière

10 chronique lors d un nouveau diagnostique et d infections aigues, nous constatons des réductions substantielles dans les taux de transmission, comme le montrent ces données provenant du Royaume- Uni. En gardant à l esprit que le nombre d infections incidentes, c est-à-dire le nombre de nouvelles infections continue de croître, il s ensuit qu une proportion croissante de nouvelles infections vont provenir de personnes avant qu elles ne soient sous traitement, soit des infections aigues, soit avant leur diagnostique. C est donc une proportion relative, la transmission, ce que démontre le traitement; un traitement efficace réduit la transmission de ce groupe particulier, ceux qui bénéficient d une thérapie. Mais une fois que la transmission survient, nous savons que la résistance peut persister. Et naturellement, après une transmission et une infection aigue, de nombreuses personnes ne sont pas diagnostiquées comme infection aigue ; les guides de début de traitement mettent du temps à suivre les diagnostiques, un compte CD4 entre, disons, 200 et 350. Par conséquent, il est pertinent de noter que suivant la transmission, ces données démontrent une persistance de la résistance. En d autres termes, une proportion croissante de résistance se retrouve dans les personnes infectées par le virus résistant. Pour résumer, nous observons de taux de résistance transmise qui se stabilisent, voire diminuent dans les régions du monde ayant accès aux ARV et ces espèces résistantes à la transmission persistent avant d initier un traitement et représentent donc un risque de transmission ultérieure. Qu en est-il des implications du développement des ARV dans le monde en développement en matière de résistance? Je pense qu il existe une différence essentielle par rapport au scénario du monde développé, à savoir la manière dont les individus passant aux antirétroviraux sont suivis. Voici un schéma qui montre en rouge le rebond de charge virale normal au sein de cette minorité qui connaît un rebond au traitement. Là encore, lorsque nous avons accès à la surveillance de la charge virale, nous savons que dès que la charge virale dépasse 1000, en particulier chez les personnes en thérapie de front, cette thérapie est modifiée en traitement de deuxième ligne très efficace et que la charge virale est supprimée ; en revanche, cela limite la quantité de résistance de ces personnes. En l absence d un suivi de charge virale, bien plus probable dans un scénario de monde développé, il est possible d affirmer qu il est peu probable que le développement des ARV soit compensé par une surveillance très régulière au plan viral et en matière de résistance dans de nombreuses régions du monde. Le changement de traitement n est pas attesté par un rebond de la charge virale, mais par une insuffisance clinique, c est-à-dire de nouvelles apparitions du SIDA. Le modèle que je présente

11 maintenant démontre qu au moment de l insuffisance clinique, le rebond de charge virale peut persister pendant des mois, si ce n est des années, en fonction de l augmentation de la résistance. Il y a par conséquent un risque réel que la résistance se soit développée à un point tel qu elle compromette une thérapie de seconde ligne. Il ne fait en revanche aucun doute que le développement de l ARV reste très efficace, mais nous envisageons ici certaines des conséquences. Voici quelques données, présentées elles aussi lors de la récente réunion de la CROI sur les implications du déploiement de divers régimes médicamenteux dans ces pays à surveillance virologique limitée, qui donnent une idée du pourcentage de ces personnes ayant développé une résistance. Certaines données que nous suivons particulièrement concerne l essai DART en Ouganda et au Zimbabwe, un essai utilisant la zidovudine plus 3TC plus le tenofovir, mais en l absence de toute surveillance virologique. Ce sont donc des données rétrospectives où les charges virales ont été entreprises après l évènement. Les personnes présentant un rebond de charge virale à la semaine 48 sont repérés en rouge, c est le pourcentage des personnes présentant une forte résistance ; si vous définissez cela par quatre à six mutations TAMS ou mutations analogiques nucléosides, on voit que 40 % de ces personnes connaissent un rebond à 48 semaines, signe manifeste d une insuffisance virologique à long terme, 40 % pour cent présentent une résistance importante aux analogiques nucléosides, ce qui rend la réponse aux médicaments analogiques nucléosides assez difficile. C est une implication. Une autre implication concernant la résistance de base est à nouveau illustrée ici, la même population de 90 patients. Nous avons examiné la résistance et près de 10 % d entre eux présentent une certaine forme de résistance, identifiée par les mutations avec les médicaments compromis identifiés sur la partie droite. La question est donc : cela représente-t-il une résistance transmise dans cette situation de monde en développement? Nous estimons que cela est bien moins susceptible que le fait que ces personnes arrivant dans le programme comme non résistants aient connu une thérapie antérieure dans un centre non officiel, ce qui pourrait exiger des études supplémentaires lors du déploiement ARV. Pour résumé, la résistance entraîne avant tout l échec de la thérapie, et cette résistance peut être transmise. Les améliorations dans l emploi des ARV, en particulier avec une meilleure adhérence, une meilleure tolérabilité et des inhibiteurs protéasiques renforcés, réduisent l émergence et la transmission de la résistance et nous observons désormais ces tendances en Occident. Toutefois, une résistance complète peut aussi se développer en l absence de surveillance de l emploi des ARV, ce qui est plus pertinent dans le monde en développement. Je vous remercie.

12 Table ronde sur la présentation du docteur Pillay (tous les membres) C est parfait, nous avons assez de temps pour quelques questions avant de passer à l exposé suivant. Je commencerai donc en posant une question à l ensemble des intervenants, qui n ont pas encore pris la parole, à part Deenan et moi. Parlons de la prophylaxie post et pré-exposition, c est-à-dire de la manière dont ces médicaments sont actuellement utilisés chez les personnes qui ont été exposées et ne sont actuellement pas infectées, pour tenter de prévenir l infection. Je pense qu il n y a rien de plus important que de considérer les mutations de résistance auxquelles le sujet pourrait être exposé. Peut-être Paul et Joe peuvent-ils nous livrer leur sentiment sur la résistance et la prophylaxie postexposition La plupart du temps dans le cadre de la prophylaxie post-exposition, nous n avons aucune idée du profil de résistance de ce patient potentiel, en particulier dans le cas d une agression sexuelle ou d un contact sexuel anonyme. On souhaite ici réellement choisir les agents pour obtenir la meilleure tolérabilité et disposer de certaines des propriétés pharmacologiques que vous avez soulignées. Dans les principes de prophylaxie post-exposition dans ce contexte, deux analogues nucléosides en font toujours partie, et si l exposition révèle un risque très important, un troisième médicament est ajouté. Notre pratique typique consiste à utiliser le ritonavir au vu de son effet d activité antivirale contre les virus résistants aux protéases, de la non obligation de le stocker au froid et de sa relative bonne tolérance. Voilà notre stratégie. Et je pense que le renforcement du ritonavir pourrait, -- même si les concentrations sous sous-optimales, on agissait auparavant sans renforcement peut-être les concentrations sont assez élevées, qu en penses-tu, Joe?

13 Joe Je suis d accord avec Paul, je crois que nous pouvons tirer la leçon des gens des STD, qui surveillent la résistance aux gonorrhées, à la syphilis et modifient leurs algorithmes de traitement, ou on peut imaginer un changement d algorithmes post-exposition en fonction du type de prévalence de la résistance dans la communauté. Nous verrons dans mon exposé que la résistance NNRTI augmente peut-être suffisamment aux Etats-Unis pour que nous soyons attentifs lors de l intégration d un NNRTI dans le cadre d une prophylaxie post-exposition, parce que l exposition aux variantes existantes peut être de l ordre de 5 à 10 % lorsque l on n en connaît par la source. Clairement, lorsque l on connaît la source, vous ne voulez pas attendre un test de résistance. Vous souhaitez mettre en œuvre la thérapie aussi rapidement que possible. En revanche, vous devez tenir compte de la résistance. Utiliseriez-vous vraiment--, pourriez-vous trouver une situation où vous n utiliseriez que deux médicaments à ce stade, ou utilisez-vous toujours trois médicaments? Non, nous utilisons généralement toujours trois médicaments lorsque nous estimons qu une prophylaxie post-exposition est indiquée. Le cas où nous n en utilisons que deux est lorsque la personne exposée a eu une exposition si faible que nous pouvons la considérer comme négligeable --, comme pour traiter l angoisse de la personne exposée plus que pour empêcher la transmission du VIH. Mais je dirais qu il existe au moins un argument en faveur de l utilisation de deux plutôt que de trois médicaments. Cela a été joliment souligné dans une modélisation publiée il y a quelques années dans la revue Clinical Infectious Diseases : si vous vous contentez de prédire la probabilité pour la personne de finir les quatre semaines recommandées, elle est plus grande s il s agit de deux médicaments et non de trois, parce que le premier renforce fortement la toxicité. Exactement, et par ailleurs--, il y a un fort courant en faveur de la prophylaxie pré-exposition. Je ne sais pas si cela se fera, mais les deux médicaments qui sont utilisés de la manière la plus agressive sont le tenofovir et le truvada. Que pensez-vous si quelqu un utilise du tenofovir ou même du 3TC seul pour la prophylaxie pré-exposition?

14 Je pense qu avec la prophylaxie pré-exposition, il s agit vraiment d un équilibre entre offrir à quelqu un une thérapie que la personne peut prendre chaque jour, si vous parler de personnes à haut risque, comme les travailleurs du sexe, ou les personnes qui vont utiliser ce remède par intermittence, et la question du coût. Je pense qu il y a un risque que la personne qui utilise une prophylaxie pré-exposition et est déjà infectée et exposée à un remède unique, développe une forte résistance. J estime que c est le plus grand danger, en particulier dans des zones où la recherche fait défaut. On peut aussi se préoccuper du fait de savoir si une personne a été infectée alors qu elle utilisait un seul médicament, que le virus soit résistant et compromette la thérapie ultérieure. Je suis donc un peu réservé sur l utilisation de 3TC ou FTC comme prophylaxie de pré-exposition, parce que c est réellement la pierre angulaire de toutes nos thérapies initiales. Si vous regardez une étude de thérapie initiale, les régimes médicamentaux qui fonctionnent le mieux, quelles que soient les autres combinaisons, contiennent toujours du 3TC ou du FTC. La sélection pour cette mutation de résistance dans un patient donné est un risque réel pour cette personne. C est là où je suis hésitant. En revanche, si vous administrez du tenofovir et du FTC ensemble, la probabilité de sélectionner la résistance si le patient est infecté est très faible. Le plus grand risque est en fait de donner ces médicaments à des personnes dont l infection n est pas avérée. C est pour moi une préoccupation majeure. Joe, passons à votre présentation, puis nous aurons du temps pour d autres questions. Vous pourrez posez des questions. Vous souhaitez en poser une maintenant? Vous pensez qu elle est nécessaire?

15 Joe Je crois qu un point très important sur lequel Deenan pourrait donner des détails est le fait que lorsque les gens rebondissent, le rebond virologie en thérapie, en particulier dans les premiers stades de la thérapie, la probabilité qu ils présentent une résistance importante est très faible. Je crois que c est un point que les gens qui ne sont pas habitués au traitement du VIH ou n ont pas souvent recours à ce type de traitement, manquent fréquemment. Ils pensent que l on commence avec trois médicaments et que si quelqu un rebondit, on a utilisé ces trois médicaments en vain. Avec les tests de résistance, nous savons que si l on contrôle suffisamment tôt, c était je crois l argument de Deenan, on ne le voit pas. Je me demandais si vous pouviez juste commenter ce point? Deenan Oui, c est très important ; il est habituel de changer tous les médicaments après une thérapie de première ligne. Mais on peut aussi dire, bon, on fait un test de résistance et on peut trouver une résistance à un seul médicament, pourquoi ne pas conserver les deux autres. Je crois que la raison pour laquelle tous ces médicaments ont changé dans ce cas tient, un, à la résistance de faible niveau que nous ne détectons pas, et deux, au fait que nous avons d autres alternatives. Si nous ne disposions pas d autres médicaments, comme pour le monde en développement, il pourrait être bien trop tôt pour modifier la thérapie, parce qu elle présente encore quelques avantages. Nous devons donc penser au contexte et à la disponibilité des autres médicaments avant de déterminer quand changer. Mais vous soulevez également un point très important, parce que nous devons envisager dans quelle mesure nous pouvons réutiliser ces médicaments que nous arrêtons bien qu il n y ait aucune résistance. Et je pense que là, c est un domaine que nous devons examiner, en particulier en termes de surveillance de la résistance à plusieurs médicaments. Nous devons poursuivre, pour des raisons de temps. Le prochain intervenant est le docteur Eron, de l Université de Caroline du Nord, qui abordera le même sujet, mais dans l optique des médecins.

16 Joseph J. Eron Jr., MD - Présentation Mon exposé portera sur la résistance au VIH et les implications pour les praticiens cliniques. C est un aperçu rapide, je mentionnerai seulement la biologie que Deenan a déjà traitée, m attacherai à la question de savoir si la suppression est la clé à l arrêt du développement de la résistance. Je parlerai de certaines des indications cliniques des tests de résistance, comparerai phénotype et génotype, traiterai de l importance clinique de la résistance transmise que Deenan a parfaitement traitée. Je parlerai ensuite des multiples causes d insuffisance virologique sur la thérapie antirétrovirale et montrerai que les tests de résistance sont réellement essentiels pour le traitement des patients expérimentés, et aborderai enfin certains de nos nouveaux agents et mécanismes de résistance. Deenan a fort bien noté ce point, mais je souhaite le souligner à mon tour : la résistance est une question de degré. Avec le VIH, c est résistance tout ou rien. Les exceptions sont peut-être les non nucléosides de première génération, NNRTI ou peut-être 3TC, où en cas de mutation, vous obtenez un haut niveau de résistance, mais en général, il y a une gradation dans la résistance et les virus peuvent être en partie sensibles, et ce niveau de sensibilité est différent, selon le médicament. Encore une fois, la meilleure manière d éviter la résistance chez un patient consiste à totalement éliminer le virus. Je pense donc que si nous voulons faire passer un concept à tous, c est vraiment la chose la plus importante. Et comme Deenan nous l a déjà montré, ce n est pas la prévalence mais l incidence de la résistance qui diminue parce que nos thérapies sont plus efficaces. Que dire des types de tests de résistance? Ils sont de deux types de base, le génotype et le phénotype. Le génotype est le séquençage du virus du patient, on examine donc les informations génétiques du virus. Cela est très utile, et Paul vous parlera des avantages et des inconvénients. Mais un point important sur le génotype est que vous devez savoir que les mutations sont associées à la résistance pour pouvoir interpréter le test. Il faut donc disposer de connaissances en laboratoires pour pouvoir lier les mutations à la résistance. Le phénotypage, de son côté, mesure la capacité d un virus recombinant. Vous prenez donc un échantillon du virus du patient, le placez dans un système recombinant et la capacité de ce virus à croître dans différentes concentrations du médicament vous indique la sensibilité de ce virus à cet agent spécifique.

17 La clé du génotypage est donc l interprétation. Pour pouvoir interpréter, c est une mesure indirecte de la résistance. Vous obtenez alors une série de numéros comme K103N, 184V. Que signifientils? Quelqu un doit les interpréter. Il faut être un spécialiste comme Deenan pour les interpréter vous-même, ou pouvoir obtenir l aide d un expert, qui est manifestement utile mais peut être un peu incohérent. L autre façon d interpréter les test de génotype sont ces algorithmes, basés sur des règles. Mais nous découvrons de nouvelles mutations en permanence, et les algorithmes basés sur des règles doivent rester actualisés pour donner des informations pertinentes. Une troisième manière appelée phénotypage virtuel consiste à utiliser un ordinateur pour entrer les mutations découvertes et les mettre en corrélation avec les mutations associées à la résistance, pour obtenir ce que les gens appellent un phénotype virtuel. Là encore, Paul présentera certains avantages et inconvénients de cette solution. C est un type d étude assez simple, où l on interroge 100 agents VIH et où on leur demande de reconnaître certaines mutations. Naturellement, M184V a été reconnu par plus de la moitié des agents. Mais au fur et à mesure que les choses se complexifient, le nombre d agents reconnaissant les mutations diminue. Comme le disait le docteur Pillay, en prenant trois ou quatre TAMS, la probabilité que l un d entre nous trouve quatre TAMS est, au mieux, une gageure. Là encore, l importance d un génotype est telle que l on a vraiment besoin d aide pour l interpréter. Les phénotypes sont intrinsèquement un tout petit peu plus intuitifs. Cela ne les rend pas meilleurs, mais ils sont un peu plus intuitifs. Vous avez le virus de votre patient. Alors que la concentration du médicament s accroît, le virus est inhibé et s il acquiert de la résistance, il faut typiquement plus de médicaments pour l inhiber. La courbe illustrée sur cette diapositive se décale donc vers la droite, et ce décalage est appelé résistance de repli. Elle peut être double, ce qui signifie doublement résistant, quintuple ou décuple, et ce chiffre est un peu plus facile à interpréter. Le problème est naturellement que si ces replis changent, cela donne des résultats différents pour chaque médicament administré au patient. Il existe près de vingt médicaments, vous pouvez donc obtenir un résultat pour chacun d eux, et les seuils qui définissent la sensibilité seront différents pour chaque médicament. Ce que nous espérons, c est obtenir des seuils de médicaments. En d autres termes, ce changement de courbe nous indique si notre patient répondra à ce médicament. Lorsque nous disposons de données cliniques, la plupart de ces analyses de phénotypes nous donnent deux seuils, un seuil inférieur, le point auquel l activité du médicament commence à se réduire, et un seuil supérieur, où l activité du médicament est pratiquement ou virtuellement totalement exercée. C est là où je pense que le phénotype peut être plus utile et comme le montrera Paul, il peut exister des situations dans lesquelles le phénotype est plus intéressant que le génotype, et vice versa.

18 Voyons les indications clinique des tests de résistance. Je voudrais simplement rappeler très brièvement que chez les patients naïfs, qu ils aient une infection primaire ou aigue, ou s ils sont chroniquement infectés mais non traités, sur la base de ce que Deenan nous a montré, ces patients doivent probablement passer des tests de résistance avant de débuter la thérapie. La résistance transmise est commune dans le monde développé. Si vous regardez cette diapo d une présentation récente suivant ce que Deenan nous a montré, il s agit de plus de 3000 patients aux Etats-Unis qui souffrent d une infection chronique. Ils n ont pas été traités. Cette diapo vous montre que 10 % de ces patients présentent un certain niveau de résistance et que 7 %, 6,9 % exactement, de ces patients présentent une résistance NNRTI et que les NNRTI sont l ancrage de la thérapie la plus courante. Notre thérapie la plus récente comprend maintenant l efavirenz avec deux agents nucléosides, et environ 7 % des patients chroniquement infectés présentent une résistance à l efavirenz. La photo suivante montre que si vous êtes résistant à l efavirenz, vous n aurez pas une si bonne réponse. Si vous regardez la partie gauche de la diapo, la mutation rappelle K103N, c est la mutation associée à l efavirenz. Vous pouvez voir que pour les patients qui présentaient une résistance de base, les tests de résistance ont été faits rétrospectivement, les médecins ne le savaient pas à l avance, mais s il y avait une résistance K103N à la base, la probabilité d un échec du traitement était de 40 % chez les patients traités avec FTC plus DDL et l efavirenz, et s ils étaient traités avec d4t plus DDL plus l efavirenz, cette probabilité était de près de 60 % ; il est assez clair que la résistance NNRTI transmise affecte le traitement si vous utilisez un NNRTI. Cela est évident, mais a été documenté ici et plus récemment par Dan Kuritzkes de Harvard dans une étude ACTG. Qu en est-il des variantes minoritaires? Quelle est leur importance? Deenan nous a un peu dit ce qu était les variantes minoritaires. Si vous y pensez, un génotype standard, rappelez-vous que le virus existe comme quasi espèce, et il y a littéralement des centaines de virus différents, fortement proches mais différents chez un patient. Le génotypage standard et le phénotypage standard donnent ici une vue d ensemble de la population. La population est la partie émergée de l iceberg, mais en-dessous, il est possible que ces variantes minoritaires contiennent des mutations de résistance. Et comme nous l a montré Deenan, vous pouvez les détecter à l aide d analyses spécialisées. Paul et moi ne pouvons obtenir ces analyses spécialisés dans notre clinique et Deenan n y a probablement pas accès non plus. Nous sommes en quelque sorte coincés avec le génotypage standard, est-ce important? Ces variantes minoritaires affectent-elles vraiment le résultat du traitement? Nous pensons que c est le cas, et il y a des signes qu elles le font. Voici les résultats d une étude où des femmes infectées par le VIH en Afrique subsaharienne ont reçu un placebo ou une seule dose de navirapine pour empêcher la transmission. Il s agit de la transmission de mère à enfant. Mais ces femmes qui ont reçu une seule dose de navirapine ou un placebo ont dû ensuite bénéficier d une thérapie pour elles-mêmes. Non

19 seulement pour la prévention de la transmission, mais la thérapie pour elles-mêmes. Et la thérapie en Afrique subsaharienne est basée sur la navirapine. Nous savons qu une seule dose de navirapine peut sélectionner pour la résistance, mais cela n est pas toujours détecté lors d un séquençage de masse. Ce que vous voyer dans la partie gauche de cette diapo, c est que les femmes qui ont reçu une seule dose de navirapine puis ont commencé leur traitement avec une thérapie combinée incluant le navirapine dans un délai de six mois après avoir reçu cette dose unique présentent une très forte probabilité d échec de traitement, ce qui signifie que ces mutations de résistance sélectionnée par la dose unique ont eu un impact sur l issue du traitement. Par ailleurs, les femmes traitées six mois après avoir reçu une seule dose de navirapine ou après, plus de six mois, vous le voyez sur la partie droite, montrent peu de différences dans l échec de traitement, ce qui suggère que ces mutations disparaissent. Nous savons qu elles ne disparaissent jamais, mais à un certain niveau, les variantes minoritaires ne sont probablement plus aussi importantes. Sur le long terme, ces femmes qui avaient reçu une seule dose peuvent ne pas se porter bien, nous ne le savons pas encore, mais l importance de ces variantes diminue avec le temps, c est donc une chose à laquelle nous devons prêter attention sur la durée. Qu en est-il de la résistance en cas d insuffisance virologique? C est ainsi que nous l utilisons principalement dans nos cliniques. Les patients en thérapie voient leur virus rebondir et nous utilisons les tests de résistance pour nous aider à déterminer que faire, en termes de thérapies supplémentaires. Il est essentiel de nous rappeler que chez les patients connaissant le traitement qui présentent des rebonds de virus, il y a de multiples causes de ce rebond virologique et que la résistance est typiquement une conséquence de ce rebond, et non une cause. Ce peut être une cause, et ces facteurs incluent une faible adhérence, donc si un patient connaît des troubles d adhérence ou de tolérabilité et que les concentrations de médicaments sont plus basses que prévues et que le virus commence à répliquer, la résistance peut être adaptée en conséquence. Ils peuvent avoir des niveaux de médicaments insuffisants pour d autres raisons. Il peut y avoir des interactions entre médicaments. Nous pouvons commettre l erreur de mal doser, et de nous retrouver avec une réplique virale en présence de médicaments de cette réplique. La présence de médicaments entraîne la sélection de la résistance, puis une insuffisance virologique. Et je pense que nous l avons déjà dit, nous ne comprenons pas totalement pourquoi les patients sous trithérapie initiale, par exemple, ne présentent une résistance qu à un seul médicament. Cela n est pas logique. Si tous les médicaments sont présents, en particulier en combinaison fixe, vous savez qu ils prennent les médicaments, mais nous constatons une résistance à l un d entre eux. Nous avons encore beaucoup à apprendre de gens comme Deenan et d autres.

20 Il est important de se rappeler l impact de l adhérence ; avec nos régimes médicamenteux extrêmement efficaces, les personnes adhérentes à 90 %, 95 % ou plus, la probabilité que ces personnes développement une résistance est en réalité assez faible. Et ce sont en fait les personnes qui présentent une adhérence moyenne, de l ordre de 50 %, 60 % ou 70 %. Ce sont les gens les plus susceptibles de développer une résistance détectable. Les personnes présentant une adhérence minimale peuvent développer une résistance, mais elle est peu susceptible d être détectée parce que, lorsque vous prenez un échantillon de leur sang, ils sont le plus souvent hors thérapie, et vous n avez donc pas cette pression sélective. Comment utilisons-nous les tests de résistance chez les patients connaissant le traitement? Nous trouvons d abord que nos patients présentent un virus détectable lors de la thérapie. Nous savons donc que nous devons obtenir un test de résistance. La première question que nous nous posons est «tu sais qu il est temps de changer de thérapie?» Avec le test de résistance, cela nous donne une indication, et un test de résistance nous permet quelques fois de ne trouver aucune résistance, ce qui peut indiquer que le patient n est pas très adhérent, et il n est alors pas temps de changer de thérapie, il est temps de parler au patient pour tenter d améliorer l adhérence. Par ailleurs, si le patient est très au courant du traitement, nous faisons appel au test de résistance pour savoir si nous disposons de suffisamment de médicaments, assez de médicaments actifs pour poursuivre et changer de thérapie. Nous évaluons la situation clinique, et l adhérence est également très importante. L historique du traitement est importante. Vous pouvez avoir des médicaments auxquels le virus du patient est sensible, mais s il ne peut tolérer ce médicament, cela ne vous sera pas très utile, et dans le cas de patients très au courant du traitement, nous développons une sorte d urgence clinique. Le besoin de recourir à une nouvelle thérapie, mais équilibrée par le fait que nous souhaitons une thérapie qui fonctionne, une thérapie qui soit vraiment active ; nous nous basons sur ces nouveaux agents. Nous disposons de nouveaux agents dans les classes existantes, dans les nouvelles classes, et ce sont les médicaments qui sont les plus susceptible d agir activement. Par conséquent, si vous pensez aux nouveaux agents dans les classes existantes, dans ce cas, je parle des inhibiteurs de protéase et des non-nucléosides, parce que ce sont ceux qui sortent, ces médicaments présentent des modèles de résistance bien plus complexes, et ce peut être les médicaments où un type de test de résistance peut être une meilleure alternative qu un autre type. Le darunivar et le tipranavir sont deux inhibiteurs de protéase homologués qui sont combinés avec le ritonavir pour des patients présentant un virus très résistant, et l etravirine, connue également sous l acronyme TMC125, un médicament non encore approuvé, mais disponible de plus en plus facilement. Il s agit d un NNRTI actif contre des variantes résistantes NNRTI, et nous aurons besoin de tests de

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