Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique

Transcription

1 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique Supported by an independent educational grant from WebMD Global, LLC This document is for educational purposes only. No credit will be given for reading the contents of this document. To participate in this activity, visit

2 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique This document is for educational purposes only. No credit will be given for reading the contents of this document. To participate in this activity, visit Target Audience This educational activity is intended for an international audience of non-us healthcare professionals, specifically infectious disease/hiv specialists, primary care physicians, and other healthcare providers involved in the care of patients with HIV infection Goal The goal of this activity is to assess current evidence regarding the treatment of HIV infection and to provide clinical context for how new agents and strategies will affect the treatment paradigm in HIV. Learning Objectives Upon completion of this activity, participants should be able to: Evaluate how new data affect key guideline-recommended thresholds for initiating therapy Appraise emerging data on novel antiretroviral treatments and compare them with the guideline-recommended options for initial and subsequent therapies Assess emerging data on the virologic suppression rates and resistance patterns of novel antiretroviral drugs For questions regarding the content of this activity, contact the accredited provider for this CME/CE activity at CME@webmd.net. For technical assistance, contact CME@medscape.net Authors and Disclosures Faculty David A. Cooper, MD, DSc Director, Kirby Institute for Infection and Immunity in Society, University of New South Wales, Sydney, Australia Disclosures: David A. Cooper, MD, DSc, has disclosed the following relevant financial relationships: Served as an advisor or consultant for: Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; ViiV Healthcare Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: Merck Sharp & Dohme Corp. Pg.2

3 Received grants for clinical research from: AbbVie Inc.; Gilead Sciences, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; ViiV Healthcare Dr Cooper does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Cooper does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. François Raffi, MD, PhD Professor of Infectious and Tropical Diseases, University of Nantes, Nantes, France Disclosures: François Raffi, MD, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships: Served as an advisor or consultant for: Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Theratechnologies Inc.; ViiV Healthcare Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; ViiV Healthcare Dr Raffi does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Raffi does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. Esteban Martínez, MD, PhD Consultant & Associate Professor of Medicine, Infectious Diseases Unit, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain Disclosures: Esteban Martínez, MD, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships: Served as an advisor or consultant for: Abbott Laboratories; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; GlaxoSmithKline; Merck Sharp & Dohme Corp.; Theratechnologies Inc.; Tibotec, Inc.; ViiV Healthcare Dr Martínez does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Martínez does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. Pg.3

4 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique Jürgen K. Rockstroh, MD Professor of Medicine, University Hospital Bonn, Bonn, Germany Dr Rockstroh does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Rockstroh does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. Mark A. Wainberg, PhD Director and Professor, McGill University AIDS Centre, c/o Jewish General Hospital, Montreal, Canada Disclosures: Mark A. Wainberg, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships: Served as an advisor or consultant for: Abbott Laboratories; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; ViiV Healthcare Received grants for clinical research from: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; ViiV Healthcare Dr Wainberg does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Wainberg does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. EDITOR Maria B. Uravich, BSc Scientific Director, WebMD Global, LLC Disclosure: Maria B. Uravich, BSc, has disclosed no relevant financial relationships. Pg.4

5 Jürgen K. Rockstroh, MD : Bonjour et bienvenue à cette présentation. Je m appelle Jürgen Rockstroh. Je suis professeur de médecine à l Université de Bonn, en Allemagne. Je tiens à vous souhaiter la bienvenue à cette présentation intitulée Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique. Cette présentation permettra d évaluer les données actuelles concernant le traitement de l infection à VIH et de fournir un contexte clinique sur la façon dont les nouveaux agents et les nouvelles stratégies affecteront le paradigme de traitement du VIH. Pg.5

6 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique Prenons un patient typique que vous voyez dans votre clinique. Il est séropositif, nouvellement diagnostiqué, avec une numération des CD4 de 470 cellules/μl. Il ne présente pas de symptômes à ce jour ni aucune co-infection établie. Est-ce le bon moment pour commencer le traitement du VIH? Pour lancer la discussion, je voudrais souhaiter la bienvenue à mon collègue François Raffi. François est professeur de maladies infectieuses et tropicales à l Université de Nantes, en France. Il est également chef de l Unité de recherche clinique sur le VIH et l hépatite C. Aujourd hui, notre sujet de discussion portera sur le commencement d un TAR chez les personnes vivant avec le VIH. François, que peuvent nous dire les lignes directrices actuelles en ce qui concerne le bon moment pour commencer un traitement du VIH? Pg.6

7 François Raffi, MD, Ph.D. : Bonjour Jürgen. C est une question importante qui est débattue depuis plus de 20 ans maintenant. Le bon moment pour commencer un traitement du VIH a fait l objet de nombreuses discussions. Au fil du temps, les avis ont penché tantôt vers un commencement plus précoce tantôt vers un commencement plus tardif selon les données dont nous disposions et selon les médicaments, la toxicité et autres questions cliniques variées. Lorsque la trithérapie est apparue en 1995, nous pensions que nous devrions traiter tout le monde. Puis, pour des raisons de toxicité, du fardeau thérapeutique et de nombreux autres problèmes, nous avons décidé que nous devrions attendre. À présent, nous tentons de nous orienter à nouveau vers une ligne directrice de traitement plus générale pour tous les patients. La biologie du virus est la raison pour laquelle nous avons modifié les lignes directrices et les recommandations pour commencer le TAR plus rapidement : Il évolue sans cesse dès les premiers jours de l infection, nous avons donc besoin de l arrêter aussi rapidement que possible. De nombreux problèmes sont également liés à l infection chronique ; non seulement la production virale, mais les problèmes qui y sont associés, à savoir l activation immunitaire ou l inflammation qui accompagne la maladie chez le patient. Nous avons également amélioré les médicaments au cours des 5 à 10 dernières années avec des schémas posologiques plus simples et mieux tolérés. Nous disposons de données épidémiologiques et de cohorte qui suggèrent des avantages à commencer le traitement précocement plutôt que tardivement. C est sans doute une approche pleine de bon sens, mais nous avons maintenant les données qui confirment cela. Pg.7

8 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique En outre, d un point de vue santé publique, nous disposons de données qui indiquent en premier lieu que nous pouvons éviter les infections secondaires grâce au traitement de personnes; et en second lieu, des données récentes de l ONUSIDA pour l Afrique montrent qu en augmentant l absorption du traitement nous assistons à une diminution de nouvelles infections. Ce sont des arguments probants pour un traitement des patients plus précoce qu auparavant. Les données de cohorte ne montrent pas toutes les mêmes résultats, mais la plupart des rapports, et en particulier la cohorte nord-américaine, montrent clairement que les patients bénéficient d un traitement plus précoce, même lorsque la numération des CD4 est supérieure à 500 cellules/μl. Nous disposons de plus en plus de preuves qui favorisent le commencement du traitement des patients dès le départ. Dans un article récent que nous avons publié avec le groupe COHERE dans Clinical Infectious Diseases, nous avons démontré que les patients en traitement et dont la numération des CD4 était inférieure à 500 cellules/μl avaient toujours un risque résiduel de progresser et d avoir des infections opportunistes ainsi que certaines maladies associées au VIH. Pg.8

9 Il y a de nombreuses raisons favorisant un commencement très précoce du traitement. Le traitement est à vie. Est-ce que 5 ou 10 ans supplémentaires feraient une différence pour des patients dont le traitement est passible de durer de 40 à 50 ans? Certaines discussions portent sur l aspect économique et le coût que représente l ajout d un traitement de 5 ans ou plus, mais il faut également tenir compte des dommages possibles au système immunitaire, au processus d inflammation et éventuellement aux anomalies de vieillissement et neurocognitives si on ne traite pas assez tôt. Pg.9

10 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique Il s agit là de nos arguments pour recommander le traitement. Cela se retrouve maintenant dans presque toutes les lignes directrices, y compris celles de l Organisation mondiale de la santé (OMS), qui ont été présentées à la conférence de la Société internationale du SIDA à Kuala Lumpur, en Malaisie, en juillet Il s est produit un grand changement à ce moment-là car les avantages liés au traitement des patients infectés ont été envisagés non seulement au niveau de l individu mais également au niveau de la santé publique. Outre le fait d arrêter la progression de la maladie chez les patients infectés, le traitement précoce permettra également d éviter les infections secondaires. L OMS recommande de traiter tous les patients dont la numération des CD4 est inférieure à 500 cellules/μl et de le proposer également aux couples sérodifférents. Il s agit là d une différence importante par rapport aux lignes directrices précédentes. Voici la question que l on doit se poser : Si l OMS encourage fortement le traitement, en est-il de même pour les autres lignes directrices? Si l on envisage les lignes directrices américaines de 2013 et internationales de 2012 de l International Antiviral Society (Société internationale des antiviraux) aux États-Unis, celles-ci recommandent également le traitement de tous les patients infectés quelle que soit la numération des CD4. Pg.10

11 Dr Rockstroh : Il s agit d une idée importante concernant le moment de commencer le traitement du VIH. Quel serait le message principal que vous aimeriez transmettre à notre public? Dr Raffi : Bien entendu, le message principal que j aimerais que l on retienne est de tenir compte de la situation du patient, non seulement d un point de vue des avantages pour l individu, mais également en termes de prévention secondaire. En outre, il faut discuter avec le patient des conséquences de débuter une thérapie qui se poursuivra toute la vie, et nous devons donc préparer le patient à commencer le traitement. Ceci est important, car il n y a pas d urgence à commencer même face à des arguments solides. Il est important que nous discutions de ces questions avec le patient afin qu il soit prêt à commencer. Nous devons confirmer cela en poursuivant l étude START (Strategic Timing of Anti-Retroviral Treatment, ou Moment stratégique pour le commencement du traitement antirétroviral), qui compare le traitement précoce par rapport au traitement tardif, et qui confirme l avantage réel au commencement précoce du TAR. Dr Rockstroh : Merci beaucoup. Pg.11

12 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique Dr Rockstroh : Notre prochaine discussion portera sur la sélection des schémas posologiques optimaux de TAR et des stratégies de traitement chez les patients n ayant pas reçu de traitement TAR auparavant. Je souhaite la bienvenue à Esteban Martínez. Il est professeur de médecine à l Université de Barcelone, en Espagne. Esteban, il existe plusieurs séries de lignes directrices recommandées pour le traitement initial. Pouvez-vous nous les expliquer et nous dire avec quels médicaments nous devrions commencer le traitement d un patient aujourd hui? Esteban Martínez, MD, Ph.D. : En général, les recommandations des lignes directrices telles que celles de l International Antiviral Society, du Department of Health and Human Services des États-Unis et de la Société clinique européenne du SIDA qui ont été récemment mises à jour recommandent de combiner le ténofovir et l emtricitabine et un troisième agent à titre de schéma privilégié. Mais de plus en plus d indications tendent à prouver que l efficacité ne doit pas être seule prise en compte. En raison des nouveaux problèmes que présentent certains des composés de ces schémas, tels que des problèmes de reins, des os et du système nerveux central, d anciens schémas qui pourraient ne pas causer ces problèmes sont de plus en plus recommandés. Par exemple, les lignes directrices de la Société clinique européenne du SIDA qui ont été le plus récemment mises à jour comprennent de nouveaux agents tels que la rilpivirine et l utilisation de l abacavir nucléosidique de base avec la lamivudine en raison de leur sûreté chez les patients atteints de problèmes de reins, des os ou du système nerveux central. Pg.12

13 Dr Rockstroh : En ce qui concerne l ensemble de ces différents choix qui s offrent à vous, quels sont les facteurs qui motivent votre décision clinique? Quel est le bon traitement pour la personne assise en face de vous? Dr Martinez : En tant que spécialiste du VIH, on s attend à ce que vous choisissiez un schéma qui soit efficace à 100 %. Vous vous attendez à être gagnant et à obtenir une suppression virale bloquée à long terme. Cela n est généralement plus un problème si important pour la plupart des patients. D autres questions telles que l état des patients et les caractéristiques des médicaments antirétroviraux retiennent de plus en plus l attention. Par exemple, il est très important de savoir quelles comorbidités peuvent être présentes ou quel est le risque pour certaines comorbidités, quel est l engagement du patient pour l observance du traitement antirétroviral et en particulier la question de la grossesse. Avec les médicaments antirétroviraux, les questions qui se posent concernent par exemple le nombre de pilules, le nombre de doses, la tolérabilité immédiate, les effets à long terme et les coûts. Dr Rockstroh : D accord, les antécédents du patient sont donc importants et toutes les comorbidités et caractéristiques s ous-jacentes du patient se reflètent dans votre choix initial de traitement? Dr Martinez : Oui Pg.13

14 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique Dr Rockstroh : En ce qui concerne la résistance de référence, est-ce que cela joue un rôle? Dr Martinez : Oui, je crois. Il est recommandé que des tests de résistance de référence soient effectués chez tous les patients, dans la mesure où ils peuvent l être. En général, nous sommes préoccupés par la résistance non nucléosidique. Ceci est un problème majeur, mais de façon relative. Pour la plupart des patients, du moins dans certaines régions du monde (p. ex., en Europe et dans d autres régions) la prévalence de la résistance n est pas très élevée, et elle semble être stable ou en baisse au fil du temps. Dr Rockstroh : Comment résumeriez-vous tout cela en un message principal à retenir en ce qui concerne le choix du traitement du VIH initial? Dr Martinez : Je pense qu il est clair qu il y a de plus en plus de schémas de première intention. L efficacité est le principal moteur de l ensemble de ces schémas et n est plus un problème de différenciation entre ceux recommandés parce que, pour la plupart ou la totalité d entre eux, l efficacité est plus ou moins la même. Les caractéristiques des patients et les caractéristiques des antirétroviraux, telles que les doses, le nombre de pilules, la pharmacocinétique et les interactions, font l objet d une attention croissante et conduisent les médecins à prescrire un schéma personnalisé pour chaque patient. Dr Rockstroh : Merci beaucoup. Dr Martinez : Je vous remercie, Jürgen. Pg.14

15 David A. Cooper, MD, D.Sc. : Bonjour et bienvenue à cette présentation. Je m appelle David Cooper. Je suis directeur de l Institut Kirby pour maladies infectieuses et immunitaires dans la société à l Université de New South Wales, à Sydney, en Australie. Aujourd hui, je vais parler de nouveaux traitements antirétroviraux et en particulier de l effet de certaines nouvelles données sur le paradigme du traitement. Ces données ont été présentées au cours des deux dernières années, lors de réunions de l Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) (Conférence interscience sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie) et de réunions de l EACS (Société clinique européenne du SIDA) très récemment. Voici l étude SINGLE et les résultats de cette étude. L étude compare le dolutégravir avec une base d abacavir et de lamivudine combinés en dose fixe par rapport à la combinaison en dose fixe de ténofovir/emtricitabine avec l éfavirenz. Les résultats sont présentés dans cette représentation graphique des données sur 48 semaines montrant le pourcentage de patients dont la charge virale est indétectable à moins de 50 copies d ARN du VIH/mL. On voit ici que le schéma à base de dolutégravir donne une indétectabilité de 88 % par rapport à 80 % pour le ténofovir, l emtricitabine et l éfavirenz. Bien qu il s agisse d une étude de non infériorité, une analyse de supériorité statistique était prévue et, effectivement, le schéma à base de dolutégravir s est révélé statistiquement supérieur au schéma à base d éfavirenz. Pg.15

16 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique L étude suivante appelée FLAMINGO a également été présentée à la réunion de l ICAAC et mise à jour lors de la réunion de l EACS. Au cours de cette étude le dolutégravir est comparé au darunavir, un inhibiteur de protéase potentialisé parmi les meilleurs utilisés pour les patients naïfs de traitement, mais également pour les patients ayant déjà reçu un traitement. Encore une fois, il s agit d une étude de patients naïfs de traitement comparant le darunavir potentialisé par le ritonavir au dolutégravir à double base nucléosidique. Les données sur 48 semaines figurent sur l axe des x et la proportion de patients dont la charge virale est indétectable à moins de 50 copies d ARN du VIH/mL figure sur l axe des y. On voit ici que le schéma à base de dolutégravir donne une indétectabilité de 90 % à 48 semaines de traitement selon l analyse ponctuelle de la US Food and Drug Administration par rapport à 83 % avec le darunavir potentialisé par le ritonavir. Encore une fois, il s agissait d une étude de non infériorité et la marge de non infériorité de -12 % fut respectée. L étude a été planifiée d avance afin d inclure la supériorité et, encore une fois, le dolutégravir était supérieur à l inhibiteur de protéase darunavir potentialisé. La troisième étude est l étude SAILING. Cette étude a comparé le dolutégravir au raltégravir, un inhibiteur de l intégrase premier de sa catégorie, à un traitement antirétroviral de fond, chez des sujets ayant déjà suivi une thérapie antirétrovirale, mais naïfs de la thérapie à l intégrase. Dans cette étude sur une population de patients plus difficiles à traiter ayant déjà suivi une thérapie antirétrovirale, lorsqu on compare une dose de 50 mg de dolutégravir une fois par jour à une dose de 400 mg de raltégravir deux fois par jour, on voit qu à 24 semaines le dolutégravir donne un résultat de 79 % sous le seuil de détection par rapport à 70 % pour le raltégravir. Encore une fois, il s agissait d une étude de non infériorité. La non infériorité a été atteinte, ce qui a permis de poursuivre avec des tests de supériorité et, effectivement, le dolutégravir est statistiquement supérieur au raltégravir. Pg.16

17 Quelles sont les implications cliniques de ces nouvelles données? Je pense que les nouvelles données sont vraiment très encourageantes, car elles montrent qu un schéma à base de dolutégravir, tant chez les patients naïfs de traitement que ceux ayant déjà été traités, est meilleur que nos schémas actuels, en particulier nos médicaments pivots actuels. Dans les études naïves, il est préférable à l éfavirenz, qui est un médicament pivot standard, et il était également meilleur dans une étude naïve par rapport au darunavir potentialisé, l un des meilleurs inhibiteurs de protéase. Chez les patients ayant déjà suivi un traitement, le dolutégravir est meilleur que le raltégravir, qui était le meilleur inhibiteur de l intégrase de sa catégorie. A l heure actuelle, nos lignes directrices recommandent que, chez les patients naïfs de traitement, nous utilisions l éfavirenz en tant que médicament pivot non nucléosidique, le raltégravir à titre d inhibiteur de l intégrase ou le darunavir potentialisé par le ritonavir ou l atazanavir potentialisé par le ritonavir à titre d inhibiteur de protéase sur une base de ténofovir et d emtricitabine. Ce sont les lignes directrices standard aux É.-U. qui sont suivies par de nombreux groupes. Cela signifie que maintenant, avec ces nouvelles données, un schéma au dolutégravir est supérieur à tous ces médicaments pivots, qu il s agisse d un non nucléosidique, d un inhibiteur de protéase ou d un inhibiteur de l intégrase de première génération. Les lignes directrices ont recommandé le ténofovir et l emtricitabine comme base nucléosidique privilégiée. Maintenant, d après ces études qui utilisent une base d abacavir et de lamivudine, nous pouvons dire que l abacavir et la lamivudine combinés à l audolutégravir présentent une combinaison nucléosidique de base très raisonnable. Je pense que les comités de lignes directrices seront très intéressés par ces nouvelles données et je soupçonne qu ils incluront maintenant des schémas à base de dolutégravir dans les schémas privilégiés à l avenir une fois qu ils auront examiné les données en détail. Merci beaucoup. Pg.17

18 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique Dr Rockstroh : Je souhaite la bienvenue à Mark Wainberg, qui travaille avec le Centre du SIDA de l Université McGill, et avec l Institut Lady Davis de l Hôpital général juif de Montréal. Aujourd hui, nous allons discuter de la suppression et de la résistance virologique. Mark, de façon générale, quel est le rôle de la résistance dans la gestion du VIH? Mark A. Wainberg, MD : La résistance est très importante. Il s agit certainement de l un des principaux facteurs limitants en ce qui concerne le succès de tout schéma thérapeutique que nous utilisons dans le domaine du VIH. Lorsqu un patient développe une résistance importante contre un médicament donné cela signifie en fait que ce composé ne peut plus être utilisé dans le traitement. Nous devons trouver autre chose. Pg.18

19 Dr Rockstroh : Le dolutégravir, inhibiteur de l intégrase, est un nouveau médicament contre lequel, dans son programme de phase 3 dans 3 études distinctes, la population de patients naïfs à l intégrase n a développé aucune résistance. Qu est-ce que cela signifie, et pourquoi avons-nous maintenant des schémas pour lesquels nous notons aucune résistance? Dr Wainberg : Il est important de souligner que, de façon générale, les patients ont toujours fini par développer une résistance contre tous les composés ayant été développés dans ce domaine. A ce stade, en ce qui concerne le développement en étude clinique du raltégravir ou de l elvitégravir, les 2 autres inhibiteurs de l intégrase, nous savions tout sur les profils de résistance de ces médicaments après que ces médicaments aient été utilisés en clinique et dans des études pendant 48 semaines. Il est tout à fait remarquable que, dans le cas des études cliniques de phase 3 du dolutégravir réalisées sur des patients naïfs, il n y ait toujours aucun patient ayant développé une mutation quelle qu elle soit pour le dolutégravir. C est tout à fait sans précédent. Dr Rockstroh : Nous n avons également pas noté de résistance dans l étude où le comparateur était le darunavir potentialisé, ce qui concorde tout à fait avec d autres données sur les inhibiteurs de protéase potentialisés. Mais y a-t-il une différence dans l absence de résistance au dolutégravir par rapport à celle aux inhibiteurs de protéase? Dr Wainberg : Nous avons travaillé très fort sur ce point. En tant que virologues, nous avons tenté d analyser la résistance au dolutégravir dans la culture de tissus en essayant de faire une sélection en faveur de la résistance contre le composé. Nous avons obtenu une mutation initiale à la position R263K dans l intégrase. Pg.19

20 Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique Il se trouve qu il s agit de la même mutation qui est apparue chez 2 patients de l étude SAILING. L étude SAILING, vous vous en souviendrez, est celle dans laquelle des patients naïfs aux inhibiteurs de l intégrase ont pris du dolutégravir, mais ils avaient déjà reçu d autres traitements et avaient échoué plusieurs autres schémas. D une certaine manière, Jürgen, l étude SAILING a en quelque sorte reproduit l effet de nos expériences de sélection de cultures de tissus et, fait remarquable, a donné la même mutation, mais chez un très petit nombre d individus. Par la suite, nous avons pu montrer qu en maintenant la pression de sélection, le dolutegravir donnera lieu à une deuxième mutation. Dans nos études de cultures de tissus, la position de la deuxième mutation peut être variable et apparaître à la position H51Y ou à la position E138K. Ensuite, nous avons montré que l ajout de la seconde mutation à la première mutation sélectionnée réduit davantage la capacité du virus à se répliquer et diminue encore plus la capacité de l enzyme intégrase à fonctionner de manière enzymatique. Ceci est également sans précédent. Dans le cas de n importe quel autre médicament, y compris les inhibiteurs de protéase, vous commencez avec un faible niveau de résistance dans la plupart des cas, et cette première mutation est généralement en mesure d affecter l aptitude à la réplication. Ensuite, vous obtenez une deuxième mutation qui augmente la résistance et, en même temps, augmente davantage la réplication virale, de sorte qu elle fonctionne comme une mutation compensatoire. C est exactement ce qui a été observé avec le raltégravir par exemple. Vous commencez avec la première mutation qui vous donne un certain niveau de résistance faible, puis la seconde mutation augmente la résistance, mais rétablit aussi l aptitude à la réplication. Dans le cas du dolutégravir, lorsque la seconde mutation survient, la résistance augmente très faiblement tandis que l incidence sur l aptitude à la réplication est importante. Maintenant nous nous retrouvons avec, disons, une incidence de 80 % sur l aptitude à la réplication. Dans ces diverses études cliniques au cours desquelles le dolutégravir a été utilisé pour traiter les patients naïfs, nous sommes en mesure de confirmer, selon notre interprétation, qu un certain niveau de résistance pourrait être possible chez le patient. Mais le virus résistant ne pourra jamais se développer, et c est pourquoi nous n avons pas encore observé de résistance en clinique. Cela est tout à fait passionnant et, comme je l ai dit, les résultats sont vraiment sans précédent. Pg.20