Actualités sur le Virus de l'hépatite C

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1 CBP CHRU Lille Actualités sur le Virus de l'hépatite C 2.0 ANNE GOFFARD UNIVERSITÉ LILLE 2 DROIT ET SANTÉ FACULTÉ DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DE LILLE 2012

2 Table des matières I - Épidémiologie des infections à VHC 5 A. Hépatite C dans le monde... 5 B. Modes de transmission du VHC... 5 II - Virus de l'hépatite C 7 A. Structure de la particule virale Variabilité du VHC... 8 III - Présentations cliniques des infections par le VHC 9 A. Tableaux cliniques des hépatites chroniques à VHC...9 IV - Diagnostic et suivi des infections par le VHC 11 A. Dépistage de l'infection par le VHC B. Bilan préthérapeutique...12 C. Évaluation des traitements V - Hépatite C : l'ère des trithérapies 15 A. Avant 2011 : bithérapie anti-vhc Traitement très lourd! Limites de la bithérapie B. en 2011 : début des trithérapies Trithérapie avec Bocéprévir Trithérapie avec Télaprévir Pharmacologie Limites virologiques C. Et les essais continuent...19 Conclusion 21 3

3 Épidémiologie des I - infections à VHC I C'est une pandémie Le virus est présent sur l'ensemble de la planète. A. Hépatite C dans le monde L'hépatite C dans le monde Cette pathologie est un problème important de santé publique puisque environ 170 millions de personnes sont infectées dans le Monde. Prévalence du VHC dans le monde en 2004 Hépatite C en France En 2004, selon InVS, personnes portent des anticorps anti-vhc. 65% vivant avec le VHC ref : 5

4 Épidémiologie des infections à VHC B. Modes de transmission du VHC Le VHC se transmet principalement par voie parentérale : Usage de drogue intraveineuse : - Surtout depuis la fin des années 60 - Incidence annuelle : nouveaux cas /an en rapport avec la toxicomanie Transfusion de produits Transmission parentérale sanguins : - Surtout avant Risque résiduel fin 2000 : 1 cas / dons soit 5 hépatites post transfusionnelles /an En France, autres modes de contamination sont décrits mais minoritaires : Piercings et tatouages Sexuelle : rare, surtout en cas de co-infection avec le VIH. Mère-enfant : - 5 à 10 % en l'absence de co-infection VIH - 20 à 30 % en cas de co-infection VIH 6

5 Virus de II - l'hépatite C II A. Structure de la particule virale Famille des Flaviviridae, genre Hepacivirus Virus enveloppé ARN simple brin Schéma de la particule du VHC Organisation du génome du VHC 1. Variabilité du VHC Notion de génotypes : séquençage de la région 5'NC ou région NS5B Génotypes 1 à 6, sous-types a, b, c... 7

6 Virus de l'hépatite C Génotypes = marqueurs de sensibilité aux interférons : - G1 et G4 = IFN ± - G2 et G3 = IFN +++ 8

7 Présentations III - cliniques des infections par le VHC III VHC = hépatites chroniques Hépatites aiguës voire fulminantes = RARE Guérison spontanée = 15 à 45% des patients A. Tableaux cliniques des hépatites chroniques à VHC Incubation de 7 à 21 jours Evolution des infections par le VHC L'évolution de l'infection par le VHC, en l'absence de traitement, se fait vers la cirrhose hépatique, l'insuffisance hépatique et éventuellement le cancer hépatocellulaire. Cette évolution est liée à la réplication virale permanente dans les hépatocytes qui entraîne une lyse continue des hépatocytes et une inflammation chronique du foie. 9

8 Diagnostic et IV - suivi des infections par le VHC IV Le dépistage est sérologique, le suivi est moléculaire. A. Dépistage de l'infection par le VHC Dépistage ELISA /- Confirmation ELISA 2 ou qpcr préthérapeutique SNP IL28B qpcr génotypage Graphique 1 Stratégie de diagnostic des Infections chroniques à VHC Face à une suspicion d'hépatite à VHC, on doit pratiquer de la façon suivante : dépistage du VHC par sérologie. Si le résultat de la sérologie est positif ou douteux : confirmation sérologique 11

9 Diagnostic et suivi des infections par le VHC sur un nouvel échantillon. Si le résultat de la sérologie confirme la présence d'anticorps anti-vhc, il faut affirmer la présence du virus chez le patient : - recherche du génome viral dans le sérum par RT-PCR quantitative. B. Bilan préthérapeutique Bilan des lésions tissulaires hépatiques - A partir d'une ponction-biopsie hépatique (PBH) - Détermination du score Metavir qui mesure la fibrose et l'inflammation hépatiques. Bilan virologique : - génotype viral, - quantification ARN viral plasmatique Bilan génétique : - génotypage du gène IL28B Polymorphisme du gène IL28B Polymorphisme du gène IL28B: CC/CT/TT Caucasiens : 37% CC Hispaniques : 29% CC Afro-américains : 14% ref : Lai et Afdhal, Hepatology 2012 C. Évaluation des traitements Réponse virale prolongée = RVP = ARN viral indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement. Rebond virologique : ARN viral indétectable pendant le traitement et se positivant dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Échec thérapeutique : ARN viral détectable pendant le traitement. 12

10 Diagnostic et suivi des infections par le VHC qarn RVP Durée du traitement m+6 qarn Rebond = rechute Durée du traitement m+6 qarn Echec Durée du traitement m+6 Graphique 2 Réponses aux traitements anti-vhc 13

11 Hépatite C : l'ère V - des trithérapies V Avant 2011 : bithérapie anti-vhc 15 en 2011 : début des trithérapies 16 Et les essais continuent 19 A. Avant 2011 : bithérapie anti-vhc Principe Association IFNα-PEG + Ribavirine génotypes 1 et 4 = 48 semaines génotypes 2 et 3 = 24 semaines 1. Traitement très lourd! Nombreux effets secondaires RIBAVIRINE : IFNα-PEG : éruption cutanée, sécheresse cutanée, dyspnée, essoufflement mais surtout toux chronique sèche, anémie hémolytique => diminution des posologies ou traitement par EPO. Hématologiques : anémie potentialisée en cas de bithérapie avec la ribavirine, neutropénie Syndrome pseudo-grippal Gastro-intestinaux : anorexie, diarrhée, nausées, vomissements Psychiatriques : dépression, insomnie, irritabilité, troubles de la concentration Respiratoires : toux, dyspnée Dermatologiques : alopécie, prurit, peau sèche, éruption cutanée, inflammation au point d'injection Nombreuses contre-indications Contre-indications de Ribavirine : grossesse, allaitement. 15

12 Hépatite C : l'ère des trithérapies Contre-indications de IFNα-PEG : Allergie à l'interféron, Affection cardiaque préexistante, insuffisance rénale, hépatique ou médullaire sévère, Cirrhose du foie décompensée, Antécédents d'épilepsie, d'atteinte du SNC, Antécédents psychiatriques graves. 2. Limites de la bithérapie G1 et G4 : taux RVP = 40-50% G2 et G3 : taux RVP = 80% Stade avancé de fibrose ou cirrhose = échec Polymorphisme IL28B et bithérapie anti-vhc Patients causasiens+ G1+ IL28B CC = 69% de RVP Patients afro-américains + G1+ IL28B CC = 48% RVP Patients hispaniques+ G1+ IL28B CC = 56% de RVP ref : Lai et Afdhal, Hepatology 2012 B. en 2011 : début des trithérapies Inhibiteurs de protéase du VHC Organisation du génome du VHC Gastroenterology essais cliniques = 2 AMMs Ciblent la NS3 du VHC Bocéprévir = Victrélis (Merck- Sharp) Télaprévir = Incivo (Janssen) VHC de génotype 1 Toujours en trithérapie = IFNα-PEG + Ribavirine + Bocéprévir/Télaprévir ref : Barritt et Fried, Efficacité des trithérapie G1 naïfs, - RVP = 65 à 80%, - réduction de la durée des traitements = 50-66% patients G1 en échec de bithérapie, RVP = 60% 1. Trithérapie avec Bocéprévir Schémas thérapeutiques 16

13 Hépatite C : l'ère des trithérapies IFN-PEG Riba Génotype 1, Naïf Bocé + IFN-PEG + Riba Bocé IFN-PEG Riba IFN-PEG Riba S1 S4 S 8 qvhc S24 S28 S36 S48 qvhc = 0 Génotype 1, échec bithérapie STOP IFN-PEG Riba Bocé + IFN-PEG + Riba IFN-PEG Riba S1 S4 S 12 S24 S36 S48 qvhc >1000 qvhc = 0 qvhc = 0 STOP STOP STOP Graphique 3 Trithérapi anti-vhc avec bocéprévir (d'après Barritt et Fried, Gastroenterology 2012) 2. Trithérapie avec Télaprévir Schémas thérapeutiques Génotype 1, Naïf Téla + IFN-PEG + Riba IFN-PEG + Riba IFN-PEG + Riba S1 S4 qvhc S12 S24 S48 (-) (+) ervr non ervr ervr non ervr STOP STOP Génotype 1, échec bithérapie Téla + IFN-PEG + Riba IFN-PEG + Riba IFN-PEG + Riba S1 S4 S12 S24 S48 qvhc > 1000UI/mL qvhc > 1000UI/mL qvhc ervr+ STOP STOP STOP Graphique 4 Trithérapie anti-vhc avec le Télaprévir (d'après Barritt et Fried, Gastroenterology 2012) 17

14 Hépatite C : l'ère des trithérapies 3. Pharmacologie Adhérence aux traitements Bocéprévir : Télaprévir : 4 gélules de 200 mg, 3x/jour, pendant les repas 2 pilules de 375 mg, toutes les 8h, pendant les repas ref : Revue Prescrire, Janvier 2012, Tome 32, n 339, pages 6-14 Interactions médicamenteuses Voie du Cytochrome P450 = faire attention si statines, dérivés ergot de seigle, rifampicine, contraception hormonale... Effets secondaires Bocéprévir = Anémie + troubles gastro-intestinaux : Anémie : - ne pas baisser posologies de bocéprévir - baisser posologie ribavirine - traiter par EPO Troubles gastro-intestinaux : - diarrhées-vomissements, - hémorroides = traitements locaux, - dysgueusie = disparait à arrêt du traitement Télaprévir = Anémie + rash cutané Anémie : - ne pas baisser posologies de télaprévir - baisser posologie ribavirine - traiter par EPO Rash cutané : - traitement par antihistaminiques ou corticoïdes locaux - si rash >50% surface corporelle = bithérapie ref : Barritt et Fried, Gastroenterology Limites virologiques Mutations de résistance Monothérapie Télapévir = mutants de résistance en 2 semaines! Patients naïfs, en échec de trithérapie : - 1a = 5,8% résistances, - 1b = 1,4% résistances. Patients en échec de bithrépie et de trithérapie : - 1a = 48-58% résistances, - 1b = 41-48% résistances. ref : Welsch et al. Gut

15 Hépatite C : l'ère des trithérapies C. Et les essais continuent Inhibiteurs de protéase Essais en cours pour : trithérapies et autres génotypes autres molécules Inhibiteurs de polymérase NS5B Organisation du génome du VHC Essais en cours : Inhibiteurs nucléosidiques Inhibiteurs non-nucléosidiques En trithérapie avec IFNα-PEG + Ribavirine en quadrithérapie avec IFNα- PEG + Ribavirine + anti-ns3 Interféron Lambda En remplacement de l' IFNα. Des essais de traitements sans IFN sont en cours... 19

16 Conclusion Peut-on commencer à envisager la fin de la pandémie d'hépatite C? 21