.PLAN PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE...4. I- Introduction...5. II- Rappel sur l hépatite C Agent viral Epidémiologie...

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1 .PLAN PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE...4 I- Introduction...5 II- Rappel sur l hépatite C Agent viral Epidémiologie Manifestations cliniques Diagnostic biologique Evaluation de la fibrose hépatique Histoire naturelle Traitement et prévention...23 III- TROUBLES PSYCHIATRIQUES CHEZ LES PATIENTS SERO-POSITIFS AU VHC ET SOUS TRAITEMENT ANTIVIRAL (IFNalpha)...37 A-manifestations psychiatriques : Dépression Les conduites suicidaires Troubles Anxieux Etats maniaques Troubles psychotiques Troubles cognitifs Altération de la qualité de vie...47 B- facteurs de risque...48 C-Imputabilité des manifestations psychiatriques :...50 IV-la prise en charge des troubles psychiatriques :...56 DEUXIEME PARTIE : ETUDE PRATIQUE...68 I Objectifs :

2 II-Méthodologie :...69 A-Lieu du travail :...69 B- population étudiée :...69 C- outils de mesures :...70 III- Résultats :...76 A- résultats descriptives...76 B- résultats analytiques...89 IV- Discussion :...92 Conclusion : Résumé ANNEXE Références

3 Abréviation : IFNα : HVC : IST : VPN: VPP: Sd: RVS: ZSDS: HAD: BDI: SCID: HDRS: MMPI: MADRS: Interféron alpha Virus de l hépatite C Infection sexuellement transmissible Valeur predictive negative Valeur predictive positive Syndrome Réponse virologique soutenue Zung Self-Rating Depression Scale hospital anxiety and depression scale Beck depression inventory structured clinicall interview for DSM-III Hamilton depression rating scale Minnesota multiphasic personality inventory Montgomery-Asberg depression rating scale DSM-III-R: diagnostic and statistical manual of mental disorders, 3rd edition, revised DSM-IV: PHQ : diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition. Patients Health Questionnaires SCL-90-R: the Self-Report Symptom Inventory 90 Items-Revised MADRS: Montgomery-Asberg depression rating scale 3

4 PREMIERE PARTIE REVUE DE LA LITTERATURE 4

5 I-INTRODUCTION : L hépatite liée au virus de l hépatite C est un problème majeur de santé publique. Elle affecte 3% de la population mondiale avec 170 millions de porteurs chronique du virus dans le monde. C est une maladie grave qui peut se chroniciser dans 80 à 85% des cas avec le risque évolutif de cirrhose dans 20 % et de carcinome hépatocellulaire dans 5% des cas (1,2). La thérapie actuelle fait appel à l association de l interféron alpha avec la ribavirine durant 6 mois ou 12 mois, selon le génotype viral et le niveau de la virémie, permettant d obtenir une guérison dans plus de la moitié des cas (35,36). La prévalence des troubles anxieux et dépressifs est plus importante chez les patients suivis pour une hépatite C, naïfs de traitement, que dans la population générale (99). D autre part, l interféron est responsable de nombreux effets indésirables dont des manifestations psychiatriques qui peuvent survenir dés la première semaine de traitement, mais sont plus marquées entre le premier et le troisième mois de traitement. Le spectre de ces manifestations est large, allant des symptômes mineurs comme l asthénie, les troubles de concentration, les troubles du sommeil, l irritabilité, la perte de motivation, l anxiété, et la diminution de la libido à des troubles psychiatriques catégorisés et plus lourds comme la dépression avec idées suicidaires, des états psychotiques ou maniaques (42). Ces troubles sont à l origine d une mauvaise observance ou de l arrêt prématuré du traitement et aussi de répercussions sociales, familiales et professionnelles. D ou la nécessité d une prise en charge pluridisciplinaire intégrant une évaluation et un suivi psychiatrique, avant même l initiation du traitement anti-hépatite C et qui doit se poursuivre tout au long du traitement et dans les mois qui suivent son arrêt (89). Ainsi, la fréquence 5

6 et la gravité potentielle de ces manifestations psychiatriques secondaires justifient une attention particulière afin de dépister le risque de leur survenue. Les objectifs de notre étude étaient d une part d évaluer la prévalence des troubles psychiatriques chez des malades atteints de l hépatite C et traités par l IFN ainsi que leur description et d autre part de rechercher des facteurs de risques de ces complications psychiatriques. Dans la première partie de ce travail, nous rapportons un rappel sur l infection par le virus de l hépatite C, en abordant la structure de l agent, l épidémiologie, les manifestations cliniques et le traitement. Et nous présentons une revue générale bibliographique des manifestations psychiatriques rencontrés au cours du traitement par l IFN alpha. Dans la seconde partie, nous rapportons les résultats descriptifs et analytiques de notre étude prospective réalisée à partir de 20 malades atteints d hépatite C et traités par l IFN au sein du service de gastroentérologie du CHU-HASSAN II de Fès. 6

7 II-Rappel sur l hépatite virale C 1-Agent viral (3, 4, 5,6) Le VHC est un virus appartenant à la famille des FLAVIVIRIDAE et au genre Hepacivirus. C est un petit virus enveloppé de 50 à 60 nm de diamètre avec un génome d ARN simple brin de polarité positive d environ 9600 nucléotide contenu dans une capside protéique icosaédrique entouré d une enveloppe lipidique dans laquelle sont enchâssées les glycoprotéines d enveloppe virale, E1 et E2 organisées en complexes dimériques.(figure 1) Fig. 1 : Structure du VHC (3) 7

8 Son génome comprend trois régions distinctes de l extrémité 5 à l extrémité 3, soit La région 5 non traduite (NT), la région codante et la région 3 NT. La région codante varie entre 9024 et 9111NT de long, et présente un cadre de lecture ouverte codant pour une polyprotéine d environ 3033 acides aminés. Lors de sa maturation post-transcriptionnelle, la polyprotéine est scindée par des protéases cellulaires et virales pour donner naissance aux protéines structurelles incluant la protéine de la capside (C) et les deux protéines d enveloppe (E1 et E2), et non structurales (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B) qui ont diverses fonctions, plus particulièrement dans la réplication du génome du VHC.(Figure 2) Fig.2 : Génome viral (3) Son génome présente une importante variabilité génétique. Cette variabilité résulte du fort taux de mutations au cours du cycle de réplication virale (une caractéristique des virus à ARN). Elle a été bien décrite en certaines régions du génome du VHC, comme les gènes codant pour les glycoprotéines d'enveloppe du virus. Le séquençage du génome C permet, en fonction du degré d homologie du 8

9 code génétique de classer les isolats en 6 génotypes, eux même subdivisés en sous types (1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b...) et, chez un même individu, on trouve souvent, simultanément, une myriade de variants d'un même sous-type définissant une quasi-espèce. (Figure 3) Fig.3: Les génotypes du virus de l hépatite C. Ces différents génotypes présentent une distribution géographique différente et jouent un rôle dans la détermination de la durée du traitement qui peut varier selon les cas de six mois à un an. Type 1b Type 1a Type 4 Type 5 Type 6 prévalence importante au Japon et en Europe (<aux USA) prévalence + importante aux USA prédominant en Afrique centrale et au Moyen-Orient en Afrique du Sud à Singapour + extension au Vietnam 9

10 Les génotypes du VHC sont significativement associés à certains modes de transmission.c est le cas pour le génotype 1b et la transfusion sanguine et pour le génotype 1a et 3a et la toxicomanie intraveineuse. Génotype Transfusion Toxicomanie IV 1b 63% 20% 1a 8% 33% 2a 17% 2% 3a 13% 44% Le génotype ne semble pas conditionner la sévérité de la maladie hépatique, par contre le génotype 1b est associé à une faible réponse au traitement antiviral par rapport aux génotypes 2 et 3. 2-Epidémiologie de l hépatite C 2-2-Prévalence de l infection : (5, 7, 8, 9,10) L estimation de la prévalence de l infection par le VHC en population générale reste difficile et imprécise notamment du fait de la non-représentativité de la majorité des échantillons des populations étudiés. En 1999, l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estimait qu environ 3% de la population mondiale était infectée par le virus de l hépatite C et qu au moins 170 millions de porteurs chroniques du virus étaient ainsi exposés aux risques de complications. La prévalence de l infection par le VHC dans certains pays d'afrique, de Méditerranée orientale, d'asie du Sud-est et du Pacifique occidental (quand les données sont disponibles) est élevée par rapport aux pays de l'amérique du Nord et de l'europe. (Tableau 1) 10

11 Tableau 1 : Hépatite C: taux estimé de prévalence et population infectée par Région OMS. (7) Population Prévalence de Population Nombre de pays pour Région OMS totale l'hépatite C infectée lesquels les donnés ne (millions) Taux % (millions) sont pas disponibles Afrique 602 5,3 31,9 12 Amériques 785 1,7 13,1 7 Méditerranée Orientale 466 4,6 21,3 7 Europe 858 1,03 8,9 19 Asie du Sud-est ,15 32,3 3 Pacifique occidental ,9 62,2 11 Total ,1 169,7 57 Figure 4 : la prévalence mondiale de l hépatite C en 2002 (5) 11

12 Au Maroc, la prévalence est discutable car la plupart des données sont le résultat d études réalisées sur des populations très sélectionnées (donneurs du sang, hémodialysés). Ainsi que, la prévalence des anticorps anti VHC chez les donneurs du sang a été estimée à 1,1% selon une étude préliminaire publiée en La prévalence du HCV chez les hémodialysés chroniques est élevée, elle est de 53,3 %, soit 70 fois plus importante que dans la population générale. En revanche, une étude récente a évalué la prévalence de l infection par le VHC chez la population générale qui était de 1,93 %. 2-3-Modes de transmission : (11, 12, 13,14) Le premier mode de transmission du virus de l hépatite C est parentéral, c est-à-dire, qu il se transmit par voie sanguine (transfusion, toxicomanie ).depuis la mise en place du dépistage systématique des anticorps antivhc dans les produits du sang, l hépatite post-transfusionnelle est devenue extrêmement rare. Ainsi, le risque résiduel de transmission du VHC par transfusion estimé à 1 pour 1 million de dons. La toxicomanie par voie intra veineuse représente actuellement la première cause de contamination par le VHC, du fait du partage encore fréquent des éléments du matériel d injection entre plusieurs utilisateurs : seringue, aiguille, cuillère, coton. Différentes études ont montré que la prévalence de l infection par VHC chez les usagers de drogues par voie intraveineuse est de 25% à 89%. Dans notre pays l usage des drogues comme l héroïne par voie intraveineuse reste encore rare, et il se voit notamment dans certaines villes du nord du Maroc. Une enquête du ministère de la santé a été effectuée en mars 2009 et les résultats ne sont pas encore connus. Il existe encore d autres voies de transmission qui peuvent être importantes, par exemple, la stérilisation imparfaite d instruments médicaux réutilisables : 12

13 endoscope, turbine des dentistes,, ou certains comportements impliquant une effraction cutanée (par exemple piercing, tatouage...), si le matériel utilisé n est pas correctement stérilisé. Il faut encore souligner la transmission au cours d accidents d exposition au sang qui concerne le personnel de santé. La transmission sexuelle du VHC est exceptionnelle. Elle ne semble se faire qu en cas de rapport traumatique, de lésions génitales le plus souvent associées à des IST (herpès ++), ou encore lors de rapport pendant les règles. La transmission verticale du VHC est rare. La prévalence de la transmission de la mère à l enfant est inférieure à 6 %. Le risque de transmission apparaît plus grand chez les femmes ayant une forte virémie ou une co-infection par le VIH. Le mode de délivrance ne semble pas avoir d effet sur la transmission du VHC de la mère à l enfant. L allaitement n est pas contre- indiqué, sauf en présence de mamelons crevassés ou qui saignent. La transmission intra-familiale est également très faible. Elle semble se faire par l intermédiaire des objets de la vie quotidienne souillés par le sang de la personne contaminée (ciseaux, peigne, rasoirs, brosse à dents, coupe-ongles). Il n y a pas de risque lié au partage de la vaisselle ou lors des contacts sociaux ordinaires. Le mode de transmission peut être inconnu dans 30 % des cas. 3- Manifestations cliniques :(1, 15,16) Les manifestations cliniques peuvent apparaître généralement dans les 7 à 8 semaines (entre 2 à 26 semaines) après la contamination par le virus de l hépatite C. L hépatite C aigue est habituellement asymptomatique dans 80 à 90% des cas, ce qui explique que le diagnostic soit rarement fait à la phase aigue de la maladie. Chez une minorité des patients (environ10 à 20%) on retrouve des symptômes non 13

14 spécifiques tels que perte d appétit, nausées, état de fatigue, des douleurs abdominales, un syndrome pseudo grippal, un prurit ou un ictère. L hépatite aigue sévère est rare et la réalité de l hépatite fulminante est controversée. Le premier marqueur de l infection par VHC est l apparition d ARN virale détectable dans le sérum par PCR dés la 1ére semaine après la contamination. Mais la séroconversion n apparaît parfois qu après plusieurs semaines.les transaminases s élèvent avant l apparition des symptômes. Au stade de l hépatite chronique, la maladie est dans la majorité des cas asymptomatique et de découverte fortuite. Le plus souvent l individu manifeste une fatigue persistante et invalidante, mais les symptômes de la maladie hépatique n apparaissent en général qu après quelques décennies. Par ailleurs, l infection par le VHC ne se limite pas au foie, et le VHC a été associé à plusieurs symptômes extra hépatiques, souvent d origine immunologique. La cryoglobulinémie est la principale manifestation immunologique, présente chez 36 à 54% des patients chroniques selon l étude. Cette maladie est caractérisée par la présence de cryoglobulines, des immunoglobulines (Ig) anormales qui précipitent lors d une exposition au froid. Elle est parfois associée à des problèmes rénaux (glomérulonéphrites), cutanés (purpura - lésion hémorragique au niveau de la peau ou des muqueuses), articulaires, ainsi qu à certaines manifestations neurologiques. D autres symptômes sont présumés auto-immuns : la production d auto-anticorps (facteurs antinucléaires, anticorps anti-lkmi) est le plus souvent sans conséquence ; cependant d authentiques maladies auto-immunes comme les hépatites autoimmunes de types 1 ou 2, le syndrome de Sjôgren, le lichen plan et la thyroïdite auto-immune peuvent être associés à la maladie virale C. 14

15 4-Diagnostic biologique :( 17, 18, 19, 20) Le diagnostic de I infection par le VHC est fondé sur deux types de techniques: la sérologie virale, qui détecte des anticorps spécifiques dirigés contre le VHC, et la biologie moléculaire pour la recherche de I'ARN viral. Les tests sérologiques disponibles sur le marché sont de deux types : Tests Elisa (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) de troisième génération de dépistage, qui mettent en évidence des anticorps dirigés contre les protéines du VHC. Ces anticorps sont détectables à partir de sept ou huit semaines après l infection. La sensibilité de ces tests ELISA est bonne (99 %) ainsi que leur spécificité (99,3 à 99,9 %). Tests analytiques de type immunoblot, permettent la détection les anticorps dirigés contre des structures spécifiques (structurales et non structurales) du virus de l hépatite C. Ces tests immunoblots ont été utilisés pour la validation du diagnostic chez les sujets ayant un dépistage d'anticorps anti-vhc positif en Elisa. Les limites de la sérologie pour le diagnostic et la prise en charge thérapeutique de l hépatite C sont nombreuses : apparition retardée des anticorps rendant la sérologie inopérante lors des primo-infections ; impossibilité de déterminer chez les sujets présentant des anticorps anti-vhc (sujets VHC+) s il s agit d une infection en cours ou d une infection guérie. L ARN génomique est le marqueur qui apparait le plus rapidement après la contamination. Les tests moléculaires pour la détection du génome ARN du VHC sont très importants pour le diagnostic des cas d hépatite aiguë, mais aussi pour la confirmation d une hépatite chronique après détection d anticorps anti-vhc et pour contrôler la réponse à une thérapie antivirale. Les méthodes de biologie moléculaire 15

16 incluent des tests qualitatifs pour la détection de l ARN viral et des tests quantitatifs pour la détermination de la charge virale. Ces derniers sont importants pour la détermination indirecte du niveau de réplication virale dans le foie. Seules les techniques d amplification de la cible peuvent être utilisées, car elles sont assez sensibles pour permettre de détecter le génome viral dans un échantillon sanguin. Ces techniques sont de deux types: la PCR (polymerase chain reaction) fondée sur l amplification exponentielle d ADN, dont le seuil de détection est d environ 100copies/ml. la TMA (transcription mediated amplification) fondée sur l amplification exponentielle d ARN, avec un seuil de détection entre 10 à 50copies/ml. Ainsi, différentes techniques de mesure de la charge viral plasmatique sont utilisées, comme la technique basée sur l amplification de la cible RT-PCR (Amplicor Moniteur de HCV, version 2.0) et la technique d amplification du signal par «ADN branchés» (ARN de Quantiplex HCV, version 2.0). Cependant, l utilisation clinique des tests quantitatifs est réservée au bilan préthérapeutique et au suivi de la réponse à une thérapie antivirale. Deux tests sont actuellement commercialisés et permettent en une seule technique de détecter et quantifier l ARN du VHC. Ces deux tests sensibles remplaceront progressivement les tests qualitatifs et quantitatifs commercialisés actuellement. En dépit d une semi-automatisation, ces techniques de biologie moléculaire sont relativement lourdes, parfois sujettes à contaminations et assez onéreuses. En plus de la détection et quantification de l ARN viral, des techniques moléculaires sont disponibles pour déterminer le génotype du VHC, notamment chez les patients candidats à une thérapie antivirale. Il existe des techniques de séquençage direct de la région 5 non codante du génome et 16

17 d amplification de séquences codantes de la protéine de capside avec des oligonucléotides spécifiques pour les différents génotypes. Il existe également des techniques sérologiques «sérotypage» pour déterminer le génotype, reposant sur la détection d anticorps dirigés contre des épitopes spécifiques sans amplification génique préalable. Mais, le sérotypage est généralement moins sensible que le génotypage et il ne permet pas actuellement de distinguer les sous types viraux. En outre, il peut être faussement négatif chez les sujets immunodéprimés. Par ailleurs, pour tenter de palier à la fois les inconvénients de la sérologie et de la biologie moléculaire, un test immunoenzymatique (Ortho trak-c) a été commercialisé visant à dépister et à quantifier l antigène de capside du virus de l hépatite C. Cet antigène de capside (Ag VHC) est la protéine la plus abondante de la particule virale et joue un rôle important dans la pathogenèse de l hépatite C. Il mesure un composant structural du VHC reflétant le niveau de virémie. 5-Evaluation de la fibrose hépatique : (21, 22, 23, 24, 25, 26) La connaissance de l existence et de la sévérité de la fibrose est d un intérêt diagnostique et pronostique important. Son évaluation intervient dans la décision thérapeutique et permet d estimer le risque de progression vers la cirrhose et de survenue de ses complications. 5-1-Evaluation directe : La ponction biopsie hépatique (PBH) est l examen de référence. Elle est réalisée par voie pariétale intercostale, au mieux avec repérage échographique, après avoir éliminé une éventuelle contre indication (trouble de coagulation, emphysème, pleuro-pneumopathie contre latérale). Pour une interprétation optimale, un échantillon d au moins 11espaces portes est requis. La PBH permet d apprécier le degré et la distribution des principales lésions hépatiques : activité 17

18 nécrotico-inflammatoire, fibrose, stéatose, infiltrat lymphocytaire, lésions biliaires ou vasculaires. L examen anatomo-pathologique permet par ailleurs une orientation étiologique, montre la distribution topographique des lésions et éventuellement la présence concomitante de plusieurs pathologies. L'importance de la fibrose est quantifiée en routine à l aide de scores semi-quantitatifs dont les plus connus sont les scores de Métavir ou d Ishak. (Tableau 2 et 3) Tableau 2 : Score de Métavir (21) Activité nécrotico-inflammatoire Sans activité (A0) Avec activité minime (A1) Avec activité modérée (A2) Avec activité sévère (A3) Fibrose Sans fibrose portale (F0) Fibrose portale sans septa(f1) Fibrose portale +rares septa(f2) Fibrose septale sans cirrhose(f3) Fibrose septale avec cirrhose(f4) Tableau 3 : Score d ishak (32) Stade 0 Stade 1 Stade 2 Stade 3 Stade 4 Stade 5 Stade 6 Pas de fibrose Fibrose autour de quelques espaces portes, avec ou sans septa fibreux Fibrose autour de la plupart des espaces portes, avec ou sans septa fibreux Fibrose autour de la plupart des espaces portes, avec quelques ponts fibreux Fibrose autour des espaces portes, avec nombreux ponts fibreux Ponts fibreux avec quelques nodules Cirrhose 18

19 5-2-Evaluation indirecte non invasive : Bien que, La biopsie du foie reste I'etalon-or de l appréciation de la fibrose. Cependant, compte tenu du caractère, invasif de cet examen, avec une morbidité propre et de son cout, nécessitant au minimum une hospitalisation de jour, des études ont cherché à savoir si un certain nombre de méthodes non invasifs de fibrose permettraient d'éviter la biopsie du foie Marqueurs biologiques : De très nombreux marqueurs sanguins, utilisés seuls ou combinés à plusieurs dans un score composite, ont été proposés dans l évaluation de la fibrose hépatique. Mais, seul le Fibrotest peut être considéré comme validé au vu des critères méthodologiques définis et des études publiées actuellement. D autres scores (tout particulièrement Fibromètre et Hepascore ) ont des premiers résultats très satisfaisants. Score Fibrotest Le Fibrotest et l Actitest sont 2 marqueurs sériques non invasifs de l activité nécrotico-inflammatoire et de la fibrose hépatique. Le Fibrotest combine cinq marqueurs (alpha-2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubinémie totale, gamma-glutamyl transpeptidase) avec un ajustement sur le sexe et l âge. En utilisant pour la détection d une fibrose significative deux valeurs seuils inférieures ou égale à 0,1 et supérieures ou égale à 0,6(valeurs de 0 à 1), la VPN est de 100 % et la VPP de 90 %. Ce score peut être comme un marqueur non invasif de fibrose fiable. Mais, certaines circonstances limitent son utilisation et son interprétation (sd de Gilbert, hémolyse, sd inflammatoire, cholestase extra hépatique). L actitest associe aux cinq paramètres précédents l ALAT. Pour une valeur seuil de l actitest de 0,36, la VPN pour exclure une nécrose significative est de 85 %. 19

20 Hepascore Récemment l hepascore de Adams et al. (combinant l alpha2-macroglobuline, l acide hyaluronique, la bilirubine, la GGT, l âge, et le sexe) a été validé sur 104 patients. Un seuil de 0,5 permet de prédire la présence de fibrose significative avec une sensibilité de 63 % et une spécificité de 89 %. Score de fibrométre Le score de Fibromètre est calculé et breveté à partir de 5 paramètres (plaquettes, TP, le taux d ASAT, α2 macroglobuline, acide hyaluronique, l urée et l âge). Le score de Fibromètre fluctue entre 0 et 1.La validation de ce test par des équipes indépendantes est en cours Elastométrie impulsionnelle ultra sonore ou Fibroscan La technique repose sur l appréciation de l élasticité tissulaire pour en déduire la fibrose hépatique. Le principe est de donner une impulsion mécanique indolore (pichenette) en regard du foie, produisant une onde de déformation mécanique qui va se propager à travers le foie. Un transducteur échographique suit la progression de l onde mécanique permettant de connaître la vitesse de propagation, elle-même proportionnelle aux propriétés mécaniques du milieu. Cette vitesse sera d autant plus élevée que le milieu dans lequel l onde se propage est dur. Cette technique permet ainsi d estimer la dureté hépatique (élasticité), exprimée en kilo Pascal (KPa). L utilisation pratique du Fibroscan repose sur la détermination des seuils pour le diagnostic de la fibrose hépatique. Le diagnostic de la fibrose F 2, F 3 et F = 4 reposait respectivement sur des valeurs d élasticité se situant entre 7,1 à 8,8, 9,5 à 9,6 et 12,5 à 14,6 kpa. Les taux d échec de mesures sont d environ 5,5 à 7 % avec comme limites, l obésité et la présence d une ascite. 20

21 Par ailleurs, une étude récente a confirmé la performance diagnostique de ces différents tests (Fibrotest et Fibroscan ) était bonne pour séparer les malades n'ayant pas ou peu de fibrose (F0, F1) de ceux ayant une fibrose significative (= F2). En pratique, elle suggère que si deux tests non invasifs de fibrose sont concordants, la réalisation d'une biopsie hépatique ne serait pas nécessaire. Ainsi, la combinaison de ces deux tests permettrait d'éviter la pratique d'une biopsie hépatique chez la majorité des malades atteints d'hépatite C. 6-Histoire naturelle : (2, 27,28,29) L histoire naturelle de l hépatite C comporte encore aujourd hui un certain nombre d incertitudes. Les études prospectives avec un suivi important sont rares et discordantes. Au cours de la phase aigue, environ 20 à 30% des personnes éliminent spontanément le virus comme en témoigne la normalisation des tests hépatiques (enzymes hépatiques), ainsi que la disparition du plasma de l ARN du VHC et environ 70 à 80% des personnes infectées évoluent vers une hépatite C chronique. Parmi les sujets ayant une infection chronique par le VHC, une minorité (environ 20%) sont asymptomatiques avec des tests hépatiques normaux et des lésions histologiques hépatiques minimes. Une majorité (environ 80 %) ont une élévation plus ou moins importante des transaminases avec des lésions histologiques d'hépatite chronique plus ou moins actives. Parmi les malades ayant une hépatite chronique active, environ 20 % vont évoluer en 15 à 20 ans vers une cirrhose qui, dans 1 à 5% des cas, évolue à son tour vers un carcinome hépatocellulaire. La cirrhose est le dernier stade de la fibrose hépatique qui intervient avec beaucoup de variabilité selon les individus. Les causes de cette variabilité sont de mieux en mieux identifiées et résumées dans le tableau 4. Par ailleurs, les facteurs 21

22 génétiques ont fait l objet de peu d études suggérant une association entre certains allèles HLA de type II et l évolution de l hépatite C. La cirrhose peut rester silencieuse pendant de nombreuses années. Les signes d hypertension portale ou d insuffisance hépatocellulaire apparaissent tardivement. Ainsi la cirrhose, habituellement asymptomatique, est le plus souvent découverte lors de la biopsie hépatique. Dans d autres cas, la cirrhose est diagnostiquée à l occasion d une complication (hémorragie par rupture de varices œsophagiennes, ascite, ictère, encéphalopathie). Dans certains cas, le diagnostic de cirrhose est fait au stade de carcinome hépatocellulaire. L examen clinique, l échographie et les tests hépatiques peuvent suggérer l existence d une cirrhose, mais le diagnostic de certitude est histologique. Chez les patients ayant une cirrhose liée à une hépatite chronique C, la mortalité due à l hypertension portale, l insuffisance hépatocellulaire ou le carcinome hépatocellulaire est de l ordre de 2% à 5% par an. En cas de cirrhose, l incidence du carcinome hépatocellulaire est élevée et justifie un dépistage systématique par échographie et dosage de l alpha-foetoprotéine, avec un intervalle variant entre 3à 6 mois, selon des facteurs de risque maintenant bien identifiés, en particulier l âge et le sexe masculin. Le carcinome hépatocellulaire est exceptionnel en l absence de cirrhose; il survient habituellement sur une cirrhose compensée et reste longtemps asymptomatique. 22

23 Tableau 4 : Facteurs associés à une progression de la fibrose hépatique chez Les patients infectés par le VHC. (27) Association certaine Association probable Pas d association Etat de fibrose Inflammation Dernière charge virale du sérum Age lors de l infection Hémochromatoses hétérozygote Génotype non 3 Durée de l infection Consommation de tabac Mode d infection Age lors de la biopsie Consommation modérée d alcool Charge virale hépatique Consommation d alcool>50g/j Génotype 3 Coinfection VIH Bilharziose Nombre de CD4<200/ml Sexe masculin Nécrose Index de masse corporelle, diabète Stéatoses 7-Traitement et prévention :( 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38,39) 7.1 Traitement de l hépatite chronique virale C Objectifs du traitement :(30) L objectif principal est l éradication virale, permettant la guérison de l infection et l arrêt de la progression de la fibrose. En l absence de réponse virologique soutenue, l autre objectif sera d éviter le développement ou l aggravation d une cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. 23

24 7.1.2 Les moyens thérapeutiques: Traitements antiviraux :(30) Interféron-alpha L interféron-alpha (IFNα) est une cytokine ayant des propriétés antivirales et immunostimulantes. L IFNα recombinant (produit par génie génétique, avec deux variants α-2a et α-2b) a été conjugué à un résidu de polyéthyléne glycol. Les deux molécules obtenues : le PegIFNα-2a (PEGASYS :180µg par semaine) et le PegIFNα- 2b (ViraferonPeg :1,5µg/kg par semaine) ont une clairance systémique diminuée et une demi-vie prolongée et peuvent être ainsi utilisées en une seule injection souscutanée par semaine. Ribavirine (Rébétol, Copegus ) Son efficacité virologique est synergique de celle de l interféron. Administrée per os, sa posologie est adaptée au poids : 800 mg/j pour un poids inférieur à 65 kg, 1000 mg/j pour un poids entre 65 et 85 kg, et 1200 mg/j pour un poids supérieur à 85kg La transplantation hépatique : (31) La transplantation hépatique est un traitement reconnu des hépatopathies arrivées à un stade terminal. Compte tenu de la prévalence élevée de I infection virale C, la cirrhose virale C décompensée, éventuellement associée à un carcinome hépatocellulaire représente l indication la plus fréquente de transplantation hépatique. La récidive de I infection virale C est presque constante après transplantation, mais les conséquences cliniques, tout au moins à moyen terme dans les 10 ans qui suivent la transplantation, ne sont pas majeures, même si sous traitement immunosuppresseur, la progression des lésions est plus rapide qu'en son absence. 24