Virus de l hépatite C

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1 Virus de l hépatite C Dr Dominique Bettinger Laboratoire de Virologie CHU Saint Jacques Besançon Le 17 Avril 2004

2 Historique La transfusion en masse a été à l origine de nbreuses hépatites post-transfusionnelles (HPT). Années 70 : on parle d hépatite «non A-non B» pour désigner les hépatites transmissibles à l homme et au chimpanzé, dûes ni au virus de l hépatite A, ni au virus de l hépatite B flou. Années 80 : Des études ont montré que des chimpanzés infectés avec du plasma de sujet atteint d hépatite NA-NB, développaient une maladie identique à celle de l homme et que cette maladie était d origine virale. En 1989 : CHOO et collaborateurs découvrent le Virus de l hépatite C par isolement partiel et séquençage de son génome accès à de nombreuses informations sur ce virus mystérieux Synthèse des protéines virales correspondant aux séquences synthétisées Nombreuses précisions sur la structure du virus, l expression des protéines virales et les réponses immunologiques développées Mise au point de tests de dépistage sérologiques Ce mode de découverte du VHC par la Biologie Moléculaire = cas singulier dans l histoire des agents infectieux. Mars 1990 : Dépistage systématique des AC anti VHC sur les dons de sang rendu obligatoire, d où diminution importante du risque d hépatite post-transfusionnelle (qui était estimé à près de 10%).

3 Structure du Virus Obstacle majeur à la recherche sur VHC : absence de Σ de culture cellulaire pour étude de la réplication virale et de l infectivité des souches ; absence de modèle animal autre que le chimpanzé Xrs systèmes d expression des protéines virales ou de propagation à l étude : réplicons subgénomiques = constructions gènes des protéines NS du VHC capables de se répliquer en culture cell. grâce à ces protéines souris chimères dont le foie hépatocytes humains infectables / VHC lignée cellulaire hybride hépatocytes humains-cellules Hep-G2 transfectée avec un génome de VHC quasi complet ds les 2 cas, product de particles virus-like observées en µscopie électronique. Organisation génomique similaire aux pesti et flavivirus classé dans la famille des Flaviviridae (genre hepacivirus). Virus enveloppé de 50 à 60 nm de diamètre. ARN simple brin de polarité +, 9600 bases, 1 seul cadre de lecture ouvert, codant pr 1 polyprotéine d 3000 AA qui sera ensuite scindée en protéines (maturation)/ les protéases virales. Capside icosaédrique. Réplication cytoplasmique

4 Génome viral 1 cadre de lecture ouvert unique 9100 nt, codant 10 protéines virales : structurales (capside, enveloppe) et non structurales Extrémité 5 non codante : rôle ds régulation des f virales / une structure en boucle de type IRES (Internal Robosome Entry Site), site de fixation sur le ribosome pour la traduction de la polyprotéine, à cheval sur la région 5 NC et le gène de capside C. Région la plus conservée entre les types de VHC => Importance pour le )g. Région structurale : comporte 3 gènes codant les protéines structurales Gène C : code la protéine de capside ou de core (21 Kd). Protéine de Capside pourrait moduler le MB lipidique cellulaire, car est associée à des gouttelettes lipidiques dans le cytoplasme cellulaire => rôle probable dans l induction de la stéatose hépatocytaire (fréquente lors de l hépatite C). + Rôle de signal de localisation nucléaire ; 1 motif N terminal pourrait interagir spécifiquement avec l ARN viral. Gènes d enveloppe E1, E2 : codent les glycoprotéines transmb de l enveloppe virale E1,E2. - E1 et E2 peuvent former des hétérodimères. Liaison mbranaire par des domaines hydrophobiques => clivage par des peptidases-signal cellulaires contenues dans le RE. Grande variabilité en AA dans la partie N-terminale de la protéine E2 région hypervariable HVR1. HVR1 contient des épitopes neutralisants. Dans cette région, mécanisme de pression immunitaire pouvant aboutir à la sélection de mutants d échappement.

5 Région non structurale : gènes NS 2,3,4,5 codant : Protéine NS2 forme, avec une partie de la protéine NS3, la protéase NS2/3, qui nécessite la présence de zinc pour agir. Protéine NS3 inclut la protéase à sérine, une NTPase (triphosphatase nucléotidique) + activité ARN hélicase. Rôle de NS3 dans le dvpt du carcinome hépatocellulaire (transformation cellulaire et dvpt de tumeur chez la souris nude). Protéine NS4A : cofacteur de l activité NS3 essentielle pour clivage NS3/NS4A, NS4B/NS5A et également pour clivage NS4A/4B et 5A/5B. NS4A : Dirige et stabilise les protéines vers les membranes, sites de protéolyse. IMPORTANT pour le dvpt de thérapeutiques anti VHC (inhibiteurs de protéase NS3). Protéine NS5A : rôle dans le cycle viral? Rôle crucial au cours de l infection. une séquence d AA dans région C terminale (région ISDR) Influence sur sensibilité à l interféron : action ± inhibitrice sur la protéine kinase PKR induite par l interféron (PK : rôle important dans action antivirale de l IFN (phosphorylation du facteur eif-2) => inhibition de l action de l interféron produit au cours de l infection => persistance de l infection virale Protéine NS5B : activité ARN polymérase-arn dépendante, assurant la réplication virale. Cible potentielle d inhibiteurs spécifiques à potentiel thérapeutique. Un site de fixation de l ARN a été identifié sur la séquence de la protéine. Extrémité 3 non codante : 1 région non traduite en 5 ( d 1 souche à l autre) ; 1 région poly-u de L ; 1 région 3 terminale très conservée(région x) : rôle impt dans l initiation de la Σ du brin ARN -, et dans la régulation de la traduction des protéines virales.

6 Région avec structures II et III très repliées (boucles) = site interne d entrée du ribosome fixat des ss-u ribosomales départ de la traduction du cadre de lecture ouvert formation d 1 polyprotéine précurseur unique. IRES maturation Clivage des protéines structurales / protéases cellulaires ; clivage des protéines non structurales / protéases virales NS2, NS3. [génome, Σ ARN - ARN- sert de matrice pour Σ de nombreux brins d ARN + encapsidés et enveloppés génome de virus néoformés nouveaux ARNm Σ de protéines virales dans cytoplasme.

7 Variabilité génétique IMPORTANTE (taux de substitutions : 10-3 / site/an) : car erreurs de réplication/ ARN polymérase virale et absence de système de correction d erreurs. Niveau de en fonction des segments du génome du VHC : * prédomine dans les séquences codant la protéine d enveloppe E2 : présence d une région hypervariable (HVR1) dans la partie 5 de ce domaine * Séquences NS5 et C niveau de variabilité < mais significatif * Par contre, région 5 NC hautement conservée d un isolat à l autre (malgré l ce de certaines mutations en certains sites). importantes des séquences du VHC en f de la provenance. Classement des isolats en types et sous-types, + autres subdivisions en isolats ou quasiespèces taux de divergence de 30, 20, et 10% respectivement : dans un même type génomes avec + de 70 % d homologie dans 1 même sous-type + de 80 % d homologie. actuellement 6 génotypes majeurs (1 à 6) et 14 à 54 sous-types. Répartition géographique de ces types et sous-types est très hétérogène : Type 1b : prévalence importante au Japon et en Europe (<aux USA) Type 1a : prévalence + importante aux USA Type 4 : prédominant en Afrique centrale et au Moyen-Orient Type 5 : en Afrique du Sud Type 6 : à Singapour + extension au Vietnam

8 On constate des génotypes selon le mode de contamination : 1a et 3a + fréquents chez les sujets jeunes et les toxicomanes 1b prédomine chez les sujets + âgés, contaminés par transfusion sanguine ou sans facteur de risque. En Europe : Génotype Transfusion Toxicomanie IV 1b 63% 20% 1a 8% 33% 2a 17% 2% 3a 13% 44% => évolution de la répartition des génotypes depuis Xrs années, avec de la prévalence du type 1b, et glissement vers les types 1a, 3a. Chez un même patient, généralement 1 seul type de virus, mais il peut des coinfections (rares) ou infections mixtes. le virus circule sous forme d un mélange de variants génétiquement (jusqu à 10%), ou quasi-espèces, / mutations spontanées sur le génome pdt la réplication / intensité de la réplication / pressions sélectives (immunitaires, par interaction avec protéines de l hôte) Ceci peut être à l origine : * de la persistance de l infection virale par échappement à la pression immunitaire, * de la résistance au ttt par Interféron (ttt + efficace si répertoire limité, sinon sélection des variants résistants) * du polymorphisme de l infection du fait de la cytopathogénicité des variants

9 Multiplication du virus Molécules réceptrices du VHC sur les cellules : non identifiées Reconnaissance glycoprotéines d enveloppe virales- glycosaminoglycanes à la surface cellulaire + Interaction avec Xrs molécules de surface : tétraspanine CD8I et récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL)1 Mécanisme des étapes suivantes inconnu. / analogie avec les autres Flavivirus : après endocytose2, génomes viraux libérés dans le cytoplasme 3; décapsidation 4 puis largués dans le cytoplasme servent à la fois d ARNm pour Σ des protéines virales 5 (avec intermédiares de réplication de polarité 6) et de matrices pour la réplication du génome. Puis encapsidation 7, bourgeonnement de la nucléocapside dans le lumière du réticulum endoplasmique où elle s enveloppe 8. Particules virales néoformées excrétées / exocytose 9.

10 Epidémiologie Prévalence -2.5%) : Europe du N, Australie, Amérique du N et de la pointe Sud. Zones de forte endémie : Afrique noire, Amérique du S, Roumanie, Chine Foyers de très forte endémie : Egypte, Bolivie, Congo, Sierra Leone, Mongolie. En Egypte, prévalence peut atteindre 30-40% (campagnes de vaccination massive contre bilharziose avec matériel mal stérilisé) Incidence en France : 5000 à 6000 nouveaux cas/an

11 Epidémiologie (suite) Populations à risque et contamination Contamination par voie parentérale principalement Le risque chez les patients transfusés a chuté considérablement depuis le CT systématique des dons sanguins par diagnostic génomique risque résiduel = 1/ unités distribuées. Principal groupe à risque = usagers de drogues IV prévalence = 80 % (correspond à 70 % des nouveaux cas annuels) Taux de prévalence chez les hémodialysés = 10 à 30% Autres sujets à risque : Hémophiles, transplantés. Contamination nosocomiale : pourrait expliquer la prévalence élevée chez hémodialysés, chez sujets hospitalisés en soins I. acte médico-chirurgical (endoscopies digestives), transfusion ignorée ou oubliée soins dentaires, piercing, tatouage, acupuncture Autres voies : Transmission sexuelle : probable mais faible Transmission materno-fœtale : rare ( 0 à 10%), mais transmission > si la mère est HIV + (20% chez les femmes co-infectées) Transmission intra-familiale : évoquée (partage d objets contondants contaminés) 20 % des cas n ont pas de facteur de risque identifiable.

12 Incubation : 4 à 12 semaines Clinique Hépatite aiguë : anictérique et asymptomatique dans 80% des cas (sinon : asthénie, prurit, ictère). Hépatite aiguë sévère rare, hépatite fulminante n existe pas? 1 er marqueur de l infection = ARN du VHC détectable / PCR 1 semaine après le contage AC anti-vhc deviennent détectables le + svt pendant la phase aiguë, mais la séroconversion n apparaît parfois qu après plusieurs semaines. Fenêtre sérologique 12 semaines en moyenne avec les tests de 3 e génération, mais peut atteindre + de 26 semaines. ALT rapidement avant apparition des signes cliniques mais élévations modérées. Si guérison spontanée (20% des cas), ALT et ARN devient indétectable ; AC anti-vhc mais restent détectables pdt de nbses années. Si l infection devient chronique (80% des cas), ALT peuvent rester élevés ou se normaliser, mais l ARN reste détectable avec possibles négativations transitoires. Donc l hépatite aiguë reste inaperçue dans la plupart des cas et la découverte de l hépatite C est svt fortuite campagnes de dépistages organisées dans de nbx pays. Passage à la chronicité : en relation avec la grande variabilité génétique du virus. Répartition du VHC en quasi espèces échappement à la réponse immune de l hôte.

13 Hépatite chronique : définie / persistance de la réplication virale au-delà de 6 mois après l épisode aigu. Gravité de l hépatite chronique est appréciée d après la biopsie de foie. Paramètres étudiés : degré d inflammation et fibrose établissement de score (Métavir, Knodell ) pour grader l hépatite (peu active : peu de fibrose très active : fibrose extensive) Evolution dépend de cofacteurs : âge du patient Génotype viral (1b maladie + sévère) Infection virale associée (HBV) Déficit immunitaire Et surtout, consommation d alcool. Alternative à la PBF : combinaison de marqueurs de fibrose : α2-macroglobuline, haptoglobine, apolp A1, bilirubine T et α-glutamyl transpeptidase Cirrhose : survient dans 20% des hépatites chroniques. A la biopsie : fibrose extensive + nodules de régénération. Alcool = facteur aggravant ++. Cirrhose terminale = 1ère indication de la transplantation hépatique en France. Carcinome Hépatocellulaire : survient chez 4 à 5% des patients cirrhotiques/an. Pronostic très sombre. Le génome du VHC (ARN)( VHB) n est pas capable de s intégrer dans l ADN chromosomique des C. hépatiques infectées. La carcinogénèse résulterait de la lésion chronique du tissu hépatique induite par la cirrhose (régénération du tissu), et de mécanismes immunitaires.

14 Mécanismes pathogéniques de l Hépatite C C Hépatite C chronique caractérisée / la présence d infiltrats lym portes, svt à proximité des canaux biliaires qui peuvent être lésés. Absence d effet cytolytique direct du virus. Les réponses immunes (en particulier cellulaires) jouent 1 rôle de 1 er plan dans l apparition et l évolution des lésions hépatiques. Immunosuppression induite chez des malades atteints d HCC normalisat des transam.; virémie contrôle de la cytolyse hépatique et de la réplicat virale / réponse immune Levée de l immunosuppression poussée d hépatite La réponse immune intrahépatique spécifique du VHC est associée à 1 forte production intrahépatique de cytokines pro-inflammatoires résultant de l activation prolongée des λ CD4+, CD8+ qui s accumulent au niveau du foie. Les hépatocytes infectés sont la cible des λt cytotoxiques dont l action est médiée / le système granzyme/perforine ( charge virale mais activité cytolytique hépatique). La lyse hépatocytaire est aussi dépendante des cytokines produites / les λ CD4+ de type TH1. Cytokines action loco-régionale sur les hépatocytes infectés mais également non infectés prévient la diffusion du virus mais contribue à la progression des lésions hépatocytaires.

15 Manifestations extrahépatiques : La + fréquemment associée = cryoglobulinémie mixte (30 à 50%), généralement asymptomatique. Rarement, présence d'ig à activité de facteur rhumatoïde donnant : des polyarthrites = cryoglobulinémie clinique avec arthralgies des troubles dermatologiques : Σd de Raynaud, purpura (1 à 5%) rénaux : Glomérulonéphrite neurologiques : neuropathie périphérique (rares mais svt sévères). VHC = agent étiologique principal des cryoglobulinémies de type II et III / formation d immuns complexes stimulation Ag chronique des lympho B prolifération clonale et product ++ de facteur rhumatoïde monoclonal Syndrôme de Gougerot-Sjögren (syndrome sec) : 4 cas au labo récemment (salive et glande salivaires VHC+) Porphyrie cutanée tardive : VHC favoriserait son expression clinique. VHC rôle ds lymphomes malins non-hodgkiniens de bas grade, et peut-être dans la thyroïdite autoimmune et le lichen plan.

16 Diagnostic Dg biologique : VHC = virus peu cytolytique transaminases = critère aléatoire. Mais, on considère que l hépatite est passée au stade chronique si l des transaminases se prolonge au-delà de 6 mois. Dg histologique : Biopsie hépatique diagnostic d hépatite chronique. Témoin = fibrose, elle-même consécutive à l inflammation. Biopsie évalue le degré d activité (lésions nécrotico-inflammatoires), et l ce ou non d une fibrose, à partir du type de lésion. Permet une classification des HC selon le «score» obtenu : Score de Knodell = addition de 4 scores lésionnels : score maxi = 22 nécrose parcellaire nécrose lobulaire inflammation portale fibrose Score Métavir : Le bilan lésionnel doit être maintenant effectué avec ce score, qui prend en compte de façon séparée l activité de l hépatite et la fibrose. corrélation directe entre score de fibrose Métavir et évolutivité de la maladie (degré de progression). Dg sérologique : Détection des AC dirigés contre Ag du VHC / tests immunoenzymatiques. La plupart des patients immunocompétents qui répliquent du VHC sont en AC anti VHC. La valeur de ce test est < chez les patients hémodialysés et immunodéficients (faux -). * Dans l hépatite aiguë, fenêtre entre l infection et la détectabilité des AC = 7 à 8 semaines en moyenne (avec les tests de 3 ème génération) g précoce impossible. Conséquences sur les dons de sang virémiques

17 En cas d'hépatite aiguë : recherche des AC anti-vhc (+ autres causes d'hépatite aiguë). Si bilan négatif, ARN du VHC recherché par PCR si détection + : diagnostic d'hépatite aiguë C la séroconversion qq jours à qq semaines + tard confirmera le diagnostic. Diagnostic d'hépatite chronique C fondé sur détection d'ac anti-vhc recherche d'arn VHC pour confirmer l'existence d une réplication virale. La spécificité des tests, évaluée chez les donneurs de sang, est de 99.4 à 99.9%. Un test Elisa est suffisant pour le dépistage. Si le test est +, il doit être confirmé sur un autre prélèvement par une autre technique Elisa (ou un test ARN (PCR)). Tests de confirmation (immunoblot) inutiles. En transfusion, la législation demandait 1 test Elisa de 3 ème génération ; si +, validation par un immunoblot (= abbération car 25 % de faux +). A partir de Juillet 99, DGV ( g génomique viral) obligatoire sur tous les dons de sang! AC persistent longtemps inutile de répéter les examens La signification des IgM anti-vhc n est pas claire. Détection des Ag de core : permettent de la fenêtre d apparition des AC (donneurs de sang), et donnent une notion de la réplication. Apparition quasisimultanée à l ARN.

18 Hépatite aiguë spontanément résolutive : AC : avant, pendant ou après épisode aigu. Marqueurs de réplication : disparaissent à la guérison. AC peuvent persister toute la vie, progressivement (voire disparaître après Xrs années) Hépatite aiguë évoluant vers la chronicité : AC : avant, pendant ou après épisode aigu. Marqueurs de réplication : persistent toute la vie en l absence de ttt antiviral

19 Tests diagnostiques directs Virus non cultivable + [ ] sanguine faible ( 10 6 virions/ml) amplification génique nécessaire PCR (Technique Monitor Roche automatisée) Sensibilité : 100 cp/ ml pour nouveaux tests Technique TMA (Transcription Mediated Amplification-Bayer) : amplification en isotherme; semi-automatisée, sensibilité : 50 cp/ml. Peu utilisée en technique de routine en virologie. détection d ARN de VHC 1 à 2 semaines après le contage diagnostic précoce reflète directement l état de réplication du virus permet de différencier une hépatite active, récente chez des patients séro+ d une hépatite ancienne en voie de guérison. dépistage des hépatites chroniques chez des patients diagnostic d infection à VHC chez enfants nés de mère VHC+ car persistance des AC maternels parfois jusqu à 15 mois (risque de contam. materno-fœtale <10%) Suivi des patients traités (négativation indique que ttt est efficace) Caractéristiques : VHC = virus à ARN RT-PCR. Génome variable d une souche à l autre d utilisation en routine de trousses commerciales, standardisées (Type Amplicor de Roche)

20 PCR quantitative ou charge virale plasmatique ou virémie: l'arn cible et d 1 std interne = technique Monitor (Roche) (seuil = 1000 copies/ml). Semiautomatisation sur appareil Cobas. Amplification du signal. ADN branché : Quantiplex (Bayer) : seuil = 2500 copies/ml. L OMS a élaboré 1 std de quantification quantifications. Pb de correspondance entre les unités Roche et Bayer. Techniques non utilisées en routine : PCR quantitative en temps système TaqMan, et Light Cycler sensibilité >> ( seuil < 10 copies / ml??) Dans l hépatite chronique : Virémie reste + à tous les stades de la maladie, à des niveaux variables. corrélation entre la Q virale plasmatique et l activité de la maladie. Charge virale pré-thérapeutique = 1 des marqueurs prédictifs indépendants de la réponse au ttt (Q virale faible meilleur taux de réponse au ttt). La réponse aux ttt est évaluée par une PCR qualitative

21 Typage viral : Génotypage : Intérêt impt car sensibilité au ttt selon les types (types 2 et 3 répondent mieux au ttt que les types 1 et 4) intérêt prédictif Analyse d une fraction du génome (5 NC, NS5 ou core) après amplification. Techniques les + utilisées = * hybridation réverse / sondes spécifiques de type ou de sous-type immobilisées sur bandelettes de nitrocellulose (test Inno-LIPA) * Séquençage = méthode + fiable : analyse réelle de la séquence (technique de référence) permet de détecter de nouveaux ss-types. Sérotypage : Détection des AC anti-vhc spécifiques de type, à l aide de peptides synthétiques déduits de la séquence du gène NS4 (Elisa)(Abbott) technique bp moins onéreuse, facile à réaliser ; faisable même chez un patient PCR -. Détection des types mais pas des sous-types (non indispensable); corrélation / génotypage = 90% (acceptable). Mais >20% des souches ne sont pas sérotypables ; limite chez les patients immunodéprimés. Sensibilité très insuffisante. La durée du ttt (6 ou 12 mois) est définie d après le génotype du VHC : Ttt de 12 mois uniquement si type 1. La charge virale est également prédictive de la réponse au ttt.

22 Traitement anti-vhc 75% des hépatites C évoluent vers la chronicité ttt antiviral nécessaire le + précocément possible ; efficacité > si ttt à un stade précoce. Ttt des hépatites aiguës / IFN à forte dose éradication virale quasiment chez tous les patients. Jusqu en 95 : ttt de référence = IFN 3MU, 3X /semaine 15-20% de RVP (5-10% pour génotypes 1b, 30% pour génotypes 2-3 ; la moitié si cirrhose) [1995 : associat à la ribavirine chances de succès X 2 (35% ; facteurs prédictifs id) Pégylation de l IFN 61% de RVP (48% si génotype 1, 88% si génotypes 2-3) + 56% d amélioration histologique. Pégylation ralentit la clairance [ ] plasmatique stable dans le temps avec 1 injection /sem. Traitement de référence = Peg IFN + ribavirine génotypes 1 et 4 : 48 semaines (riba 1000 à 1200 mg/j) (RVP 50% et 60% respectivement) génotypes 2 et 3 : 24 semaines (riba 800 mg/j) Eradication complète possible. On peut maintenant parler de guérison. Ttt de l hépatite aiguë : indiqué. Modalités du ttt (durée, date, mode ) restent discutés. Pourrait être : pegifn seul, puis pegifn + Riba si mauvaise réponse. Ttt de l hépatite C chronique : algorithme de prise de charge thérapeutique (d après Conférence de Consensus : Paris - Février 2002)

23 Hépatite C chronique Génotype 2 ou 3 Génotype 1,4,5 ou 6 Peg-IFN α + ribavirine 800 mg/j x 24 semaines Biopsie hépatique Mauvais pronostic Bon pronostic Si ARN VHC - en fin de ttt et 24 sem après : éradication virale Peg-IFN α + ribavirine mg/j x 48 semaines CV avant - 12 sem. après ttt > 2 log CV avant - 12 sem. après ttt < 2 log Suivi sans ttt Poursuite du ttt 48 sem Arrêt du ttt ou poursuite dans 1 but anti-fibrosant Si ARN VHC - en fin de ttt et 24 sem après : éradication virale

24 Mode d action - Effets secondaires des ttt Interféron : Activité antivirale / activation de la dégradation des ARNm viraux et / blocage de leur traduction inhibit de la synthèse protéique virale Activité antifibrosante Activités immunomodulatrices : - activation de la f macrophagique - de l expression des molécules du systèmes HLA - activité cytotoxique Ribavirine : N agit qu en association. Elle l activation macrophagique inhibition de la réplication virale. Pas d effet additif antiviral sur la réponse initial à. Pourrait agir au niveau du système immunitaire ( des réponses TH1). Elle se concentre sélectivement dans certains types cellulaires comme les GR. Son activité pourrait intervenir au niveau des sites de réplication du VHC. Effets indésirables : Interféron assez mal toléré : Tbles mineurs en début de ttt : Σd pseudo-grippaux, fièvre, myalgies, asthénie et svt : anxiété, irritabilité. Parfois, thrombopénie, bénigne, érythème cutané. Tbles sévères : dépression, délire, tendances suicidaires attention si antécédents psy. Crise d épilepsie, dysthyroïdie, manifestations autoimmunes. Ribavirine : Toxicité sur les globules rouges anémie CI chez les dialysés. Effets indésirables 14% d arrêts de ttt avec IFN seul, 20% en association avec Ribavirine

25 En plein développement : Autres stratégies thérapeutiques Ribavirine moins anémiante (lévovirine) ; ttt anti-fibrosants (anti-oxidants, anti-tnf ) Inhibiteurs de polymérase et de protéase : cible NS3 (protéase) et NS5 (polymérase) Vaccinothérapie : administration de protéine E1 : essais encourageants (dvpt d une réponse humorale spécifique) ARN antisens : séquence complémentaire de l ARNm cible hybridation inhibition de la traduction et de le synthèse de la protéine correspondante (nécessité de très fortes doses risque d hybridation avec ARN cellulaires)

26 Coinfection VIH-VHC Prévalence de l infection à VHC chez les patients VIH + = 25-28%. Mais ++ selon les populations : 6-9% chez homo ou hétérosexuels 84% chez usagers de drogue IV. Parentés entre les 2 virus : mode de transmission, virus à ARN enveloppés Mais grandes ces : VIH = rétrovirus : réplication / synthèse d 1 ADN qui s intègre au génome des cellules cibles. VHC = réplication purement cytoplasmique sans intégration au génome cellulaire VIH et VHC se retrouvent au niveau du foie : au niveau cellules de Küppfer et des cellules endothéliales ; le VHC peut aussi infecter des populations lymphocytaires où le VIH se réplique. Impact du VIH sur le foie : mal connu bien que 1 atteinte du foie et des voies biliaires puisse être 1 des signes d immunodéficience dû au VIH. Impact du VHC sur la maladie à VIH : encore débattu : considéré comme faible. Cependant, le VHC type-1 pourrait aggraver l évolution de l infection à VIH chez les hémophiles co-infectés. VHC restauration immunitaire chez patients sous trithérapie d ARV. Impact du VIH sur maladie à VHC : fort : + grande sévérité des lésions histologiques au foie et évolution + rapide vers cirrhose

27 Prévention Pas de perspective proche de disponibilité d un vaccin préventif. Utilisation de matériel à usage unique chez les toxicomanes IV tout le long de la chaîne de préparation et d injection du matériel Respect des règles d hygiène et de sécurité élémentaires lors de toute procédure médico-chirurgicale invasive + lors des gestes impliquant un risque de contact sang-sang (acupuncture, tatouages, piercing, rasage ). Conclusion Fin

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