Traitement des hépatites h chroniques virales B et C

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1 Traitement des hépatites h chroniques virales B et C Dr Joanna POFELSKI Service d hépatod pato-gastroentérologierologie CH d Annecyd

2 Particularités? Virus hépatotropes / cytopathogènes : lésions hépatiques h liées à la réponse r inflammatoire de l hôte l et non directement au virus? Traitement essentiellement immunomodulateur (interferon)) et antiviral (hépatite B)? Importance de l él évaluation de la gravité de l atteinte hépatique h (Fibrose)

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6 Hépatite chronique C

7 Généralités/HCV? Virus découvert d en 1989? Diagnostic sérologique s 1992? 3.2 millions EU? Transmission par voie sanguine? 6 génotypes g (EU : G1 75% G2 15% G3 7%)? Infection asymptomatique +++? Cause majeure d hépatopathied patopathie/cirrhose/chc? Cirrhose 20 à 30 %? CHC 1 à 4% par an

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9 HCV Infection A virologic and fibrotic disease 30 % Acute 70 % Chronic F0 F1 From F0 to F4 50 % in 30 years function (sex, age) Mortality 5% per year F2 F3 F4 Hemorrhage Insufficiency Cancer

10 Molécules? Inteferon? Ribavirine

11 Interféron ron alpha? Cytokine endogène ne essentielle dans la réponse r antivirale? Activité anti virale directe Diminution de la réplication r virale? Activité immunomodulatrice Activation de LT cytotoxiques et NK Augmentation de l expression l HLA de classe I par les cellules infectées es Prévention de l apoptosel des cellules T? Inhibition de la fibrogénèse hépatique

12 Mécanismes d action d de l interfl interféron ron alpha contre HCV

13 Inf PEG? Interféron ron standard conjugué au polyethylène glycol? Diminue la clairance rénale r de l interfl interféron ron et augmente sa demi vie? Concentration plasmatique plus stable et plus prolongée une injection pas semaine

14 Caractéristiques ristiques des INF-Peg PEG-IFN a2a? Taille: 40kDa? Structure: branché? Dose fixe? Clairance hépatiqueh PEG-IFN a2b? Taille: 12kDa? Structure: linéaire? Dose adaptée e au poids? Clairance rénaler

15 Ribavirine? Analogue nucléosidique de la guanosine? Découvert en 1972? Large spectre d action d antivirale (myxovirus( myxovirus,, VRS, flavivirus )? Son mode d action d dans l hépatite l chronique C est inconnu (antiviral? immunomodulateur?)? Son association à l interféron ron augmente l efficacitl efficacité du traitement et la réponse r virologique

16 Réponse virologique prolongée 60% 56% 50% 40% 30% 41% 39% 20% 16% 10% 6% 0% INF 6 mois 1989 INF 12 mois 1994 INF + Ribavirine 1998 INF PEG 2000 INF PEG + Ribavirine 2001

17 Définition de la réponse r au traitement? Principal critère re de jugement = réponse r virologique? «non répondeursr» : ARN VHC détectable d par PCR à la fin du traitement? «répondeurs» : ARN VHC indétectable à la fin du traitement? «réponse virologique prolongée» : ARN VHC indétectable à 6 mois de la fin du traitement

18 Qui traiter?? Objectifs : 1. Éradication virale 2. Prévenir, stabiliser, régresser r les lésions l hépatiquesh? Hépatite chronique modérée à sévère (METAVIR F2 ou F3)? Cirrhose non décompensd compensée e (METAVIR F4)? Génotype 2 ou 3? Manifestations extra hépatiques h (vascularite( vascularite, cryoglobuline)? Forte demande du patient

19 Evaluation de la fibrose hépatique h : une étape indispensable

20 PBH dans l hépatite l chronique C nécessaire pas toujours? Génotypes 2 et 3 sans co morbidités? Cryoglobulinémie symptomatique? Femme avec projet de grossesse? Patients VIH sans indication de traitement HAART? Cirrhose évidente? De moins en moins réalisr alisée e depuis les techniques non invasives (Fibrotest( Fibroscan)? Ne dois surtout pas limiter l accl accès s au traitement

21 Bilan préth thérapeutique? Cs cardio si age > 50 ans ou maladie coronaire? Cs psychiatrie si maladie ou ATCD psychiatrique? Tests hépatiques h (transaminases, bilirubinémie, albuminémie) mie)? Sérologie VIH, VHB? Fonction rénale r (cr( créatininémie), protéinurie? Glycémie, bilan lipidique? Ferritine,, CST? TSH, ac anti TPO? Hépatite auto immune : ac anti tissus? Test de grossesse? Echographie hépatiqueh

22 Modalités s thérapeutiques

23 HCV génotype g 2,3 HCV génotype 2 or 3 Interferon Pégylé + ribavirine 800 mg 24 semaines ARN HCV à la fin du traitement (S24) et 24 semaines après Réponse virologique de fin de traitement Réponse virologique soutenue

24 HCV génotype g 1 GENOTYPE 1 PBH ou FibroTest =A2 / F2 Interféron Pégylé + ribavirine mg 48 semaines = A2 / F2 Suivi sans TTT PCR HCV quantitative à S0 et à S 12 Diminution = 2 log ARN HHC Ou ARN VHC (-) à S12 Poursuite du TTT Diminution < 2 log ARN HCV à S12 Arrêt du TTT ARN HCV à S24 ARN HCV (-) à S24 Poursuite du TTT ARN HCV (+) À S24 Arrêt du traitement ARN HCV RNA à la fin du TTT et 24 semaines après Réponse virologique de fin de TTT Réponse virologique soutenue

25 HCV génotypes g 4, 5 et 6 GENOTYPE 4, 5 ou 6 PBH ou Fibrotest = A2/F2 = A2/F2 Interferon Pégylé + ribavirine mg 48 semaines Suivi sans traitement ARN HCV à la fin du traitement et 24 semaines après Réponse virologiquede fin de traitement Réponse virologique soutenue

26 Effets secondaires? Syndrome pseudo grippal? Asthénie? Troubles psychiatriques (dépression, irritabilité..)? Insomnie? Prurit,sécheresse cutanée, signes inflammatoires au point d injection? Troubles de la vue? Perte de cheveux? Hématologiques : thrombopénie, neutropénie, nie, anémie hémolytique (ribavirine( ribavirine)? Dysthyroidie? Diabète

27 Effets secondaires? Interféron ron : Fréquents (>5%) mais peu sévères s et réversibles r à l arrêt :? sd pseudo grippal,? asthénie, amaigrissement,? troubles du sommeil, irritabilité? chute de cheveux, sécheresse cutanéé? cytopénies Rares mais graves (1 à 5% à anticiper!) :? Ribavirine:? syndrome dépressif 10% avec risque de TS? Dysthyroidie? Infections sévères Anémie hémolytique h (5% cas arrêt du ttt) Dépister une coronaropathie sous jacente avant ttt Tératogène et embryotoxique (grossesse CI pdt ttt et 4 mois après s chez la femme et 7 mois après s chez l homme) l

28 Effets secondaires

29 Contre indications? Absolues Grossesse et allaitement Allergie? Relatives Cirrhose décompensd compensée Maladie neuropsychiatrique sévères Maladie coronaire, AVC Insuffisance rénaler Anémie, thrombopénie, leuco neutropénie nie

30 Hépatite chronique B

31 Généralités? 350 millions de porteurs chroniques dans le monde? Principale cause de cirrhose et de CHC dans le monde? Vaccin efficace

32 Immunopathologie de l infection l à Tolérance immune HBV CD8 HBV Phase de clairance Hépatite chronique CD8 HBV Séroconversion Rémission CD8+ HBV Hépatite fulminante CD8+ HBV

33 Phase de tolérance immune HEPATOCYTE NON INFECTE MARQUEURS HBeAg + ADN HBV +++ ALT = N Foie = N HBc/e Ag HBV HEPATOCYTE INFECTE

34 Phase de clairance immune HEPATOCYTE NON INFECTE Hépatite chronique CTL MARQUEURS HBeAg + ADN HBV + ALT +++ Foie = HCA HBV perforine Fas HBc/e Ag HLAI HEPATOCYTE INFECTE

35 «Phase de rémission r» Portage inactif de l Agl HBs NON INFECTED HEPATOCYTE MARQUEURS HBeAg - anti-hbe + ADN HBV < 10 4 /ml ALT = N Foie = rémissionr HBs Ag HEPATOCYTE INFECTE ONCOGENESE REACTIVATION virus sauvage ou mutant pre-core

36 Clairance de l AgHBsl HEPATOCYTE NON INFECTE MARQUEURS HBsAg - anti-hbc + Anti-HBs +/- HBV DNA - but PCR + ONCOGENESIS HEPATOCYTE INFECTE OCCULT INFECTION

37 Histoire naturelle de l hépatite l B guérison Acute infection Chronic infection Lee, N Engl J Med 1997 Lok, Hepatology 2001 Immune tolerance Chronic hepatitis Wild type virus (HBeAg+) Pre-core mutant (HBeAg-) Inactive carrier Reactivation Cirrhosis ans Hepatocellular carcinoma

38 Histoire naturelle de l hépatite l chronique B (virus sauvage)

39 Objectifs du traitement? Améliorer les lésions l hépatiques h et réduire r le risque de cirrhose, d IHC d et de CHC? Evaluation du TTT: Histologique : PBH Virologique : diminution puis négativation n de la CV Biologique : normalisation de transaminases Sérologique : séroconversion s anti-hbe

40 Stratégies thérapeutiques Traitement de durée limitée pour une réponse prolongée Intérferon Action antivirale et immunomodulatrice Traitement de longue durée pour une réponse maintenue Analogues nucléosidiques Action antivirale

41 Indications thérapeutiques? Hépatite chronique active / fibrose sévères? PBH indispensable avant traitement? > ou = A2/F2 TA?? PCR HBV + PBH A2 ou F2 = Hépatite chronique active TA normales et PBH < A2 ou F2 PCR HBV +++ = tolérance immune TTT Pas de TTT surveilance

42 Traitement : molécules? Interféron ron standard et pégylé? Analogues nucléosidiques : Lamivudne (Zeffix ) Adéfovir (Hepsera ) Entécavir (Baraclude )

43 Traitement interferon standard? AgHbe + 20 à 40 % séroconversion Hbe Méta analyse de 15 études ? AgHbe Idem mais nécessite n un ttt plus long

44 Traitement lamivudine? Analogue nucléosidique? Inhibe directement l ADN l polymérase du VHB? Inhibe à plus forte dose la transcriptase inverse du VIH? Efficacité démontrée e par plusieurs études randomisées /AgHbe/ + 16% de séconversion Hbe à 1 an, : 27% à 2 ans 40% à 3 ans 50% à 5 ans? per os, tolérance excellente, action rapide

45 Traitement lamivudine/r /résistance? Inconvénient nient : résistancesr 24% à 1 an 38% à 2 ans 50% à 3 ans? Mutation YMDD (la plus fréquente) rtm204v/i apparition favorisée e par une forte réplication r virale

46 Traitement lamivudine/r /résistance? Diagnostic précoce ++? Surtout si fibrose sévère s ou cirrhose Risque de décompensationd? Une augmentation d un d log de la CV doit faire suspecter une résistancer Recherche YMDD Modification du traitement? Précède la cytolyse hépatiqueh

47 Traitement adéfovir? Analogue nucléotidique de l adl adénosine monophosphate? Inhibiteur compétitif de l ADN l polymérase du VHB? Posologie 10 mg/j? Tolérance excellente

48 Traitement : entécavir? Analogue nucléosidique de la guanosine? Inhibe la polymérase virale? Réduit le taux d ADN d superenroulé? Efficace sur mutants YMDD? Bonne tolérance? 0.5 mg à 1 mg/jour? Actuellement en première intention

49 Traitement adéfovir fovir/patients résistants r à la lamivudine? Efficace sur VHB résistant r à la lamivudine (YMDD)? A débuter d rapidement si fibrose sévère s ou cirrhose? Préférer rer association aux «switch» en cas de résistancer? Incidence de résistances r : 0 à 1 an / 2.5% à 2 ans / 5.9% à 3 an

50 Associations thérapeutiques : interferon + lamivudine AgHBe - AgHBe + Pas de bénéfice évident de l association

51 Associations thérapeutiques : adéfovir et lamivudine? Adéfovir + lamivudine vs lamivudine Pas de différence en terme de réponse r biochimique et virologique Plus de mutation YMDD si monothérapie (20% vs 2%)

52 Traitement : emtricitabine (FTC)? Analogue nucléosidique? Structure voisine de la lamivudine? Efficace sur VIH et VHB? Études phase III en cours? Résistance si mutation YMDD

53 Traitement : ténofovir? Analogue nucléosidique? Structure voisine de l adl adéfovir? Efficace sur VIH et VHB? Action anti virale plus puissante / adéfovir

54 Facteurs prédictifs de réponser? Transaminases élevées es (>3 N)? Score d activitd activité histologique élevé >2? CV virale faible < 10 7 cp/ml? Génotype A associé à meilleure réponse r à l interféronron

55 Durée e du traitement? InterferonPEG AgHBe + : 24 semaines AgHBe - : 48 semaines? Lamivudine/ Adéfovir fovir/ Entécavir Pas de durée établie, à vie? 3 à 6 mois après s séroconversion s HBe

56 Traitement préventif? Vaccination +++? Traitement préventif avant chimiothérapie ou immunosuppression longue et profonde des hépatites h chroniques B non actives et portage de l antigl antigène ne Hbs : lamivudine

57 Conclusion? Progrès s importants car nouveaux antiviraux? Avenir Nouveaux antiviraux en cours de développement Associations thérapeutiques