Hépatite = inflammation du foie. Pr Bronowicki CHU Nancy Conférence mensuelle - section de Forbach

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1 Hépatite = inflammation du foie Pr Bronowicki CHU Nancy Conférence mensuelle - section de Forbach 1

2 Hépatites virales chroniques 2

3 Histoire naturelle Hépatite aiguë Guérison Hépatite chronique Cirrhose Cancer 20 % 20 % Hépatite B 3

4 Epidémiologie du VHB 2 milliards/ 5,4 milliard ont été infectés 350 millions de porteurs chroniques à 1 million de décès par an zone de forte endémie (8-20%): Asie SE, Afrique zone d endémie moyenne (2-7%): Europe de l Est, Amérique du Sud... zone de faible endémie (<2%) : Occident Epidémiologie en France 0,68 % = CMU=2,06 % 4

5 VHB présent dans le sang, les sécrétions génitales, la salive et le lait maternel Verticale: mère-enfant Horizontale: de personne à personne Transmission Sexuelle Parentérale: drogue IV, personnel de santé, hémophiles, Piercing,tatouage, nosocomiale Histoire naturelle: adulte Infection VHB Asymptomatique % Symptomatique % Guérison Porteur Chronique 6-10% Guérison Hospitalisation 5% Maladie chronique du foie Décès 1% 5

6 Histoire naturelle: nouveau-né Infection VHB Asymptomatique % Symptomatique 5-10 % Guérison Porteur Chronique 70-90% Guérison Maladie chronique du foie 30-50% Marqueurs sérologiques Ag HBs, Ac anti-hbs Ac anti-hbc, Ac anti-hbc IgM Ag HBe, Ac anti-hbe 6

7 Patients antigène HBe positifs Ag HBs +, AgHBe + ALAT normales charge virale élevée > UI /ml immuno-tolérance (foie normal) échographie ALAT > normale, charge virale plus faible > 2000 UI/ml Biopsie hépatique Patients antigène HBe négatifs Ag HBs +, anti-hbe + Porteur inactif: ALAT normales, ADN < 2000 UI/ml, écho normale, histo: foie normal Suivi régulier ALAT et ADN 7

8 Patients HBe négatifs Infection chronique par un mutant pré-c ALAT>N, ADN 2000 copies/ml histologie ADN fluctuant 8

9 Différents stades de l infection chronique Immune tolerance HBeAg +ve HBeAg -ve/ anti-hbe +ve < > < > HBV-DNA cp/ml Immune clearance cp/ml Low replicative phase <10 5 cp/ml Reactivation phase >10 5 cp/ml ALT Normal/ mild CH Moderate/severe CH HBeAg +ve CHB Cirrhosis Normal/mild CH Inactive cirrhosis Inactive-carrier state Moderate/severe CH Cirrhosis HBeAg ve CHB Adapted from Fattovich. Sem Liver Dis 2003 Prevalence du VHB en France 64,4% 12,2% 23,4% Porteurs inactifs HBe(+) Ag HBe(-) Ag 971 patients (mai-juin 03) Zarski et al,

10 Biopsie du foie Score METAVIR Activité: A0 A1 A2 A3 Fibrose: F0 F1 F2 F3 F4 10

11 Indications du Traitement Tout le monde ne doit pas être traité Toujours tenir compte des résultats de la PBF : Activité A2 ou fibrose F2 ALAT > N (sauf en cas de cirrhose) Objectifs du traitement Contrôler la réplication virale : ADN indétectable Normaliser les transaminases Arrêt de la progression de la fibrose risque de cirrhose risque de cancer 11

12 Traitements PEG interféron 48 semaines: injection une fois par semaine Baraclude (entecavir): comprimés Viread (ténofovir): comprimés Zeffix (Lamivudine) Hepsera (Adefovir) Jusqu à séroconversion HBe ou HBs Vaccin anti-vhb Il n existe pas de preuve scientifique d un lien entre vaccination contre l hépatite B et atteintes démyélinisantes centrales Dans le doute, le rapport bénéfice /risque est en faveur de la vaccination La vaccination des nouveaux-nés est la plus appropriée (cf avis des sociétés savantes) 12

13 Vaccin anti-vhb Recommandations Consensus 2003 Vaccination universelle des nourrissons Programme temporaire de rattrapage des enfants et adolescents Sérovaccination obligatoire à la naissance des NN de mères porteuses de l Ag HBs Renforcement de la vaccination des personnes à risque Vaccination des porteurs du VIH et VHC VACCINATION +++ -NN, enfants -Populations à risque DEPISTAGE AgHBs chez les sujets à risque -Usagers de drogues -Partenaires sexuels multiples -Migrants -CMU AgHBs + avis spécialisé +++ AgHBs + non traité suivi régulier +++ -Transaminases -ADN du VHB -Avis spécialisé 13

14 Hépatite C Prévalence 2004 : 0.86 % anti-hcv+ (56 %) CMU=2,65 % N =

15 Contamination par le sang IVDU: 40 % des cas diagnostiqués Prévalence IVDU: 70 % Incidence annuelle: /an VIH des contaminations HCV risque lié au partage: des seringues, des aiguilles du coton, des filtres eau de dilution cuillère Contamination par le sang Transfusion sanguine < 1991: 25 à 30 % des cas diagnostiqués Transmission sexuelle exceptionnelle Transmission mère-enfant: rare Origine inconnue: 20 à 30 % des cas diagnostiqués 15

16 Dépistage Toxicomanie IV actuelle ou passée (répéter le dépistage) transfusés avant 1991 (ATCD chirurgie..) ATCD d endoscopie hémophiles, hémodialysés enfants nés de mère atteinte d hépatite C Sérologie anti-vhc ATCD Fatigue Symptomes: prurit, cryoglobulines, arthralgies anti-vhc + + ALAT ARN VHC (PCR) - Suivi du patient + Avis spécialisé 16

17 PBF Score METAVIR: Activité: A0 A1 A2 A3 Fibrose: F0 F1 F2 F3 F4 Alternative? Fibrotest: α2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, GGT, bilirubine T Actitest: + ALAT FIBROTEST 17

18 Le FibroScan Pas de jeûne Durée de l'examen < 5 min 10 acquisitions Médiane = valeur correcte Résultats en kpa 18

19 Histoire naturelle Hépatite aiguë % % Guérison Hépatite chronique Cirrhose Cancer 20 % (20 ans) 20 % Facteurs prédictifs d évolution de la fibrose Sexe masculin âge de contamination alcool homme contaminé > 40 ans, buvant 4 verres d alcool/j cirrhose en 13 ans femme contaminée < 40 ans, alcool = 0 cirrhose en 42 ans Surpoids, cannabis 19

20 Traitement Eradication VHC Prévenir, stabiliser, faire régresser les lésions Hépatites modérées ou sévères (F2-F3) Cirrhose compensée (F4) Hépatite minime (F0-F1) Si ARN négatif 6 mois après l arrêt du traitement = guérison Génotypes /

21 Traitement Peginterféron 1 injection SC par semaine + ribavirine Génotype 1 48 semaines % guérison Génotypes semaines % guérison Génotypes semaines 60 % guérison Effets secondaires Interruptions de traitement Doses réduites pour : effets secondaires Anémie neutropénie Syndrome pseudo-grippal fatigue fièvre maux de tête frissons amaigrissement tremblements arthralgies douleurs musculaires myalgies Symptômes gastrointestinaux Anorexie diarrhées nausées vomissements Proportion de patients 14 % 42 % 9 % 18 % 64 % 46 % 62 % 48 % 29 % 21 % 34 % 21 % 56 % 32 % 22 % 43 % 14 % Effets secondaires Symptômes psychiatriques perte de concentration dépression insomnie irritabilité Symptômes respiratoires toux dyspnée Symptômes dermatologiques alopécie prurit rash cutané peau sèche inflammation aux sites d injection réaction aux sites d injection Proportion de patients 17 % 31 % 40 % 35 % 17 % 26 % 36 % 29 % 24 % 24 % 25 %. 58 % 21

22 Anti-protéases de 1 ère génération Anti-protéases de 1 ère génération Efficaces uniquement pour les génotypes 1 Toujours associés à peginterféron + ribavirine Télaprévir: 2 cp toutes les 8 heures Bocéprévir: 4 cp toutes les 8 heures 22

23 Efficacité virologique phase III Boceprevir ( Victrelis ) et Télaprévir ( Incivo ) Patients Naïfs Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV Boceprevir RVS passe de 38% à 63/66% Δ = 25 à 28 % Telaprevir RVS passe de 44% à 69/75% Δ = 25 à 31 % Efficacité virologique phase III Boceprevir (Victrelis) et Telaprevir (Incivo) Patients en échec de bithérapie Boceprevir Rechuteurs RVS passe de 29% à 69-75% Répondeurs partiels RVS passe de 7% à 40-52% Telaprevir Rechuteurs RVS passe de 24% à 83-88% Répondeurs partiels RVS passe de 15% à 54-59% Répondeurs nuls RVS passe de 5% à 29-33% 23

24 La trithérapie permet de réduire la durée de traitement Patients naïfs Boceprevir Telaprevir 60 % des patients sont éligibles pour un TTT court 28 sem avec BOC 24 sem avec TVR Patients en échec Boceprevir 50 % des patients sont éligibles pour un TTT court 36 sem avec BOC Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: Sherman KE et al. N Engl J Med Jacobson IM et al. N Engl J Med Anti-protéases chez les patients en échec thérapeutique significativement les chances de guérison chez les patients : Rechuteurs Répondeurs partiel Répondeurs nuls 24

25 Effets secondaires Boceprevir Anémie Dysgueusie Télaprévir Anémie Rash cutanés Diarrhées Brulures anales Effets secondaires Interruptions de traitement Doses réduites pour : effets secondaires Anémie neutropénie Syndrome pseudo-grippal fatigue fièvre maux de tête frissons amaigrissement tremblements arthralgies douleurs musculaires myalgies Symptômes gastrointestinaux Anorexie diarrhées nausées vomissements Proportion de patients 14 % 42 % 9 % 18 % 64 % 46 % 62 % 48 % 29 % 21 % 34 % 21 % 56 % 32 % 22 % 43 % 14 % Effets secondaires Symptômes psychiatriques perte de concentration dépression insomnie irritabilité Symptômes respiratoires toux dyspnée Symptômes dermatologiques alopécie prurit rash cutané peau sèche inflammation aux sites d injection réaction aux sites d injection Proportion de patients 17 % 31 % 40 % 35 % 17 % 26 % 36 % 29 % 24 % 24 % 25 %. 58 % 25

26 Nouvelles stratégies Associations d antiprotéases et inhibiteurs de polymérase sans interféron Nouvelles molécules pangénomiques 26