Place du médecin généraliste dans la gestion du traitement de l hépatite C C. Buffet*

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1 Entretiens de Bichat 26 sept Salle 352 A 17 h h 30 Place du médecin généraliste dans la gestion du traitement de l hépatite C C. Buffet* * Hépatologue, Université Paris XI, Centre de compétence (Ile de France) hémochromatoses non HFE1, Consultante (télémédecine), Hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général Leclerc, Le Kremlin Bicêtre RÉSUMÉ Les traitements de l hépatite chronique C ont fait des progrès spectaculaires ces dernières années puisqu il est maintenant possible de guérir environ 70 % des malades. Cependant, le traitement prolongé d une durée de 24 à 48 semaines comporte de nombreux effets secondaires. Le rôle du médecin généraliste est essentiel dans la période qui précède le début du traitement afin d évaluer les comorbidités éventuelles, la motivation du patient, la compréhension qu il a de sa maladie et de l informer des principaux effets secondaires du traitement. Pendant le traitement, il faudra veiller à une excellente observance et soutenir les patients pendant toute la durée du traitement. La guérison attestée la négativation de la charge virale C, 3 à 6 mois après la fin du traitement est définitive. Seuls les patients ayant une fibrose F4 au stade de cirrhose devront continuer à avoir un dépistage du carcinome hépatocellulaire par une échographie hépatique bisannuelle. MOTS-CLÉS Hépatite chronique C, virus de l hépatite C, interféron pégylé, ribavirine, télaprévir, bocéprévir, cirrhose comportait que la monothérapie par interféron qui guérissait environ 10 % des malades. En 1998 est apparue la ribavirine associée à l interféron standard, remplacé en 2000 par l interféron retard ou pégylé. Cette bithérapie était jusqu à récemment le traitement de référence de l hépatite chronique virale C. Avec cette bithérapie les chances de guérison en cas de génotype 1 étaient de 42 à 46 %, de 72 à 80 % en cas de génotype 2 ou 3 et intermédiaire en cas de génotype 4. Figure 1 -Efficacité des traitements anti-vhc : historique. Sur l ordonnée figure le pourcentage de guérison. En France 0,84 % des personnes sont chroniquement infectés par le virus de l hépatite C (VHC) (1). Lorsque les patients reçoivent un traitement antiviral, ils sont traités soit par bithérapie (interféron pégylé et ribavirine), soit par trithérapie (interféron pégylé, ribavirine et bocéprévir ou télaprévir) le plus souvent actuellement pour les patients porteurs du génotype 1. On estime que le nombre de patients à traiter à partir de 2012 va être multiplié par un facteur 3 ou 4, en raison de l AMM obtenue en 2011 pour les deux inhibiteurs de protéases que sont le bocéprévir et le télaprévir efficaces vis-à-vis du génotype 1, le plus fréquent des génotypes (2). Des progrès thérapeutiques notables ont été réalisés en 20 ans (Figure 1). Au début des années 1990 le traitement ne Les traitements en 2013 : La bithérapie reste encore actuellement le seul traitement possible en cas de génotype non 1. Pour les malades porteurs du génotype 1, il existe maintenant une trithérapie comprenant l interféron pégylé, la ribavirine et une troisième molécule, une antiprotéase : soit le télaprévir soit le bocéprévir. Avec ces trithérapies le taux de succès varie selon qu il s agit de malades «naifs» n ayant pas été traités antérieurement, de malades répondeurs rechuteurs i à la bithérapie antérieure ou de malades non répondeurs. Pour les malades naifs, les chances de réponse virologique à long terme sont de 60 à 70 %. Elles sont plus élevées en cas de fibrose absente ou modérée (F0 F2 : 78 %) qu en cas de fibrose marquée (F3 F4 : 62 %). Pour les malades répondeurs rechuteurs le succès est supé- Les Entretiens de Bichat

2 rieur à 80 %. Pour les répondeurs partiels à la bithérapie ii, le succès est de 54 à 59 % et pour les répondeurs nuls iii, le succès est globalement de 30 % à 40 % et de 15 % en cas de cirrhose (3-6). Comment apprécier l atteinte du foie? L atteinte hépatique s apprécie par des scores de fibrose (F) et d activité (A), sous le nom de score METAVIR, initialement établis par l examen anatomo-pathologique d une biopsie de foie. Le stade de fibrose est gradé de F0 (pas de fibrose), F1 (fibrose minime), F2 (fibrose modérée), F3 (fibrose pré-cirrhogène) à F4 (cirrhose).l activité est gradée de A0 (absente), A1 (minime), A2 (modérée) à A3 (sévère). L activité n est pas très informative. En effet, 70 % des hépatites chroniques ont une activité minime (A1) et malgré cela, sont à risque d évoluer vers la cirrhose. Au stade de cirrhose, même si celle-ci n est pas décompensée, il convient de rechercher des signes d insuffisance hépatocellulaire ou d hypertension portale. En effet, en l absence de signes d hypertension portale, si un traitement est planifié, en cas de succès il est possible que la cirrhose régresse dans environ 50 % des cas. On apprécie la fibrose par des méthodes invasives la biopsie du foie actuellement très peu utilisée et surtout par des méthodes non invasives. Ce sont soit des méthodes physiques, le fibroscan, qui apprécie l élasticité du foie, soit des algorithmes de données biologiques. Trois d entre eux sont reconnus par la HAS (haute autorité de santé) : le fibrotest, le fibromètre et l hépascore. Les résultats sont exprimés comme la biopsie de foie en grades de fibrose de F0 à F4. Il n est pas recommandé de multiplier les tests. Si on associe un test physique et un test biologique, et si les résultats des 2 tests sont concordants, il est possible d estimer le degré de fibrose avec une bonne certitude de ne pas se tromper. Si les résultats des tests sont discordants, l hépatologue doit en comprendre les raisons et dans ce cas, éventuellement recourir à la biopsie du foie. Les facteurs de bonne réponse au traitement peuvent être individualisés en deux temps : les facteurs qui permettent de prévoir l efficacité du traitement avant que celui-ci soit débuté et les facteurs prédictifs de son efficacité lorsque celui-ci est commencé. Peut-on prévoir l efficacité du traitement avant de le débuter? Avant le début du traitement, certains facteurs prédictifs de son efficacité dépendent du virus. Les facteurs dépendant du virus sont le génotype et la charge virale. Comme on l a vu précédemment, avec la bithérapie, les chances d éradication durable du virus sont fonction du génotype et par probabilité décroissante les génotypes 2, 3, 4 et 1. En cas de génotype 1, l efficacité est meilleure lorsque le génotype est 1b par rapport au génotype 1a. La trithérapie permet d augmenter de 20 % environ la réponse virologique durable par rapport à la bithérapie chez les patients porteurs du génotype 1, donc l efficacité du traitement en cas de génotype 1 rejoint celle des malades porteurs des génotypes 2 ou 3. Une charge virale basse (< UI) est un facteur de meilleure réponse au traitement qu une charge virale plus élevée. Les autres facteurs dépendent de l hôte. Il s agit du degré de fibrose, de l âge, du sexe, de la stéatose, du polymorphisme de l interleukine 28. La probabilité de réponse est plus faible au stade de cirrhose qu à celui d hépatite chronique, chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes, chez les hommes que chez les femmes, chez les patients ayant une stéatose liée à une insulino-résistance et à un surpoids et chez ceux qui n ont pas le génotype CC de l interleukine 28. Pendant le traitement, on apprécie son efficacité sur la négativation de la charge virale C, qui devient indétectable, c est-à-dire en dessous du seuil de détection par PCR. Les techniques actuelles sont très sensibles avec un seuil très bas de 10 à 15 UI/ml. La réponse virologique 4 semaines après le début du traitement est le facteur prédictif le plus puissant de l efficacité du traitement. Pour les patients porteurs du génotype 1 qui ont antérieurement reçu une bithérapie auxquels on propose une trithérapie, le profil de réponse antérieur est le facteur prédictif le plus puissant. Comme on l a vu antérieurement, les chances d éradication virale définitive sont très élevées chez les répondeurs rechuteurs, moindres chez les répondeurs partiels et très faibles chez les répondeurs nuls (Tableau I). La compliance au traitement est un facteur essentiel de bonne réponse. Lorsque la réponse virologique est en faveur de l efficacité du traitement, il est particulièrement important, surtout lorsque la fibrose est avancée et que le pronostic hépatologique à court ou moyen terme est en jeu, de soutenir le patient afin qu il adhère totalement au traitement. Tableau I Facteurs prédictifs de réponse aux traitements Avant traitement : Facteurs dépendants du virus : Génotype Charge virale Facteurs dépendant de l hôte : Cirrhose Age Sexe Stéatose (insulino-résistance, obésité) Polymorphisme de l interleukine 28 Pendant le traitement : Réponse virologique 4 semaines après le début du traitement Le MG va avoir un rôle dans l éducation et la préparation du patient à ce traitement lourd et prolongé (7). La bonne adhésion du malade au traitement est un élément capital de sa réussite. Le MG est souvent en première ligne pour le soutien du patient et la gestion des effets secondaires. 2 - Les Entretiens de Bichat 2013

3 Évaluation du patient orientation vers l hépatologue suivi conjoint Comorbidités Adhésion au projet Compréhension du projet Bilan minimum : NFS, plaquettes, TP Transaminases AgHBs, HIV Génotype du VHC, charge virale C Echographie du foie Figure 2 Rôle du MG : évaluation du patient tout au long de son parcours de soins Avant de débuter le traitement l évaluation d éventuelles contrindications, les co-morbidités et l information du patient sont essentiels. L évolution de l hépatite C est lente, une maladie sévère interférant avec le pronostic à court terme est à prendre en compte. Sont des contrindications au traitement : une cirrhose à un stade décompensée, une greffe d organe rénale, cardiaque ou pulmonaire. En présence d une affection auto-immune la balance bénéfice risque du traitement antiviral C doit être soigneusement pesée car l interféron peut aggraver la maladie auto-immune. Une maladie psychiatrique non équilibrée est une contrindication temporaire au traitement. Un antécédent de dépression est à prendre en compte mais le plus souvent un avis du psychiatre puis un suivi conjoint du patient pendant le traitement avec le psychiatre, le MG et l hépatologue permettent le traitement antiviral. Les traitements en cours doivent être colligés car, avec les antiprotéases, il existe de nombreuses interactions médicamenteuses responsables d une diminution ou d une augmentation des concentrations plasmatiques des différentes molécules entraînant donc diminution de l activité des antiviraux ou à l inverse un risque de toxicité. Il existe des sites internet consacrés à ces interférences médicamenteuses (www. hep-druginteractions.org). Un entretien prolongé avec le patient est indispensable avant de débuter le traitement avec explication orale et remise d un document éducatif. La durée du traitement varie de 24 à 48 semaines habituellement et doit être connue du patient. En effet, le traitement antiviral C n étant jamais une urgence, le patient peut choisir la date de début du traitement. Le patient doit être informé du calendrier de la surveillance clinique et biologique qui est mensuelle. Il doit également être informé des principaux effets secondaires du traitement afin de pouvoir les gérer au mieux. Les effets secondaires les plus fréquents : syndrome grippal surtout lors des premières injections d interféron bien prévenu par le paracétamol ; la possibilité de troubles de l humeur, irritabilité ou dépression doit être annoncée aux patients et on peut aider l entourage à reconnaître les signes d un état dépressif sévère. Il faut le prévenir que pendant le traitement on contrôle la TSH en raison du risque de dysthyroidie observée dans 8 à 10 % des cas sous interféron et inconstamment réversible à l arrêt du traitement. Le patient doit être informé de la possibilité de neutropénie ou d anémie nécessitant la prescription de facteurs de croissance hématopoiétique en plus du traitement antiviral. Les effets secondaires cutanés sont fréquents, sécheresse cutanée, prévenue par un traitement émollient. Avec le Télaprévir ils sont particulièrement fréquents et peuvent être sévères pouvant entraîner un DRESS syndrome avec éruption bulleuse. Le patient doit dans ces cas consulter en urgence (Tableau II). Il faut éduquer le patient à la prise des traitements : apprentissage de l auto-injection d interféron en sous cutané ou recours hebdomadaire à une infirmière au début du traitement pour l éduquer ou pendant toute la durée du traitement s il le souhaite. Les antiviraux par voie orale doivent être pris au cours d un repas ou d une collation riche en lipides, car la biodisponibilité des molécules est meilleure et améliore leur efficacité. La ribavirine est prise matin et soir à 12 heures d intervalle. Les antiprotéases sont prises toutes les 8 heures avec une collation, malgré les effets secondaires que sont l anorexie, parfois les nausées et la dysgueusie. Pendant le traitement, il faut apprécier son efficacité et ses effets secondaires. L efficacité s apprécie par l évolution de la charge virale sous traitement. La charge virale est mesurée 4 semaines après le début du traitement en cas de bithérapie. En trithérapie, elle est mesurée à la 4 ème semaine du traitement si l antiprotéase est commencée en même temps que la bithérapie (cas du Télaprévir) et à la 8 ème semaine si l antiprotéase est ajoutée à la bithérapie après 4 semaines de bithérapie (cas du Bocéprévir). Certains, en cas de trithérapie, y adjoignent une charge virale à 2 semaines du début du traitement lorsque c est le télaprévir qui a été choisi et à 6 semaines lorsque c est le Bocéprévir qui a été choisi. Les nouvelles charges virales sont faites au cours du traitement selon les recommandations (8,9). La réponse virale rapide et étendue signifie que, sous trithérapie, les patients ayant une charge virale non détectable à 4 semaines, gardent une charge virale indétectable jusqu à la semaine 12 pour le Télaprévir et jusqu à la semaine 24 pour le Bocéprévir. Lorsqu une réponse virologique rapide étendue est obtenue les chances de succès sont de l ordre de 90 %. Lorsque ce n est pas le cas il faut suivre les règles d arrêt du traitement qui ont été définies afin d éviter l apparition de mutations responsables de résistances au traitement (8). Les effets secondaires sont appréciés et gérés tout au long du traitement. Ils sont résumés dans les tableaux II, III et IV. Les Entretiens de Bichat

4 Tableau II Principaux effets secondaires des traitements antiviraux Interféron pégylé Ribavirine Telaprévir Bocéprévir Syndrome grippal Tératogène chez l animal Rashs (37 %) Rashs sévères (7 %) Anémie (50 %) Troubles de l humeur Anémie hémolytique anémie dysgueusie irritabilité dépression rashs Symptômes ano-rectaux dysthyroidie prurit Anémie/neutropénie Tableau IV Effets secondaires des anti-protéases et propositions thérapeutiques Télaprévir traitement Bocéprévir traitement Lésions cutanées Emolients dermocorticoides dysgueusie Eau de Boto Rashs sévères Avis dermato et éventuellement arrêt du traitement anémie Diminution de la ribavirine ou facteurs de croissance Anémie sévère transfusions Symptômes ano-rectaux Stéroide topique ou analgésique topique Tableau III Effets secondaires de la bithérapie et propositions thérapeutiques Interféron pégylé traitement Ribavirine traitement Syndrome grippal paracétamol Tératogène chez l animal contraception Troubles de l humeur irritabilité anxiolytiques Anémie hémolytique Diminution de la posologie ou érythropoiétine dépression paroxétine Rash cutané arrêt dysthyroidie Investiguer et traiter si besoin prurit émolient Anémie hémoglobine < 10 g/ldl ou delta > 0,4 g /dl /semaine Erythropoiétine ou diminution de la Ribavirine Polynucléaires neutrophiles > 750 /mm 3 Facteur de croissance granulocytaire C est 6 mois après l arrêt du traitement qu on pourra affirmer la guérison lorsque la charge virale est à nouveau indétectable. Il ne sert à rien de rechercher les anticorps dirigés contre le VHC qui restent présents après guérison. C est la recherche de l ARN du VHC par PCR qui permet d affirmer la guérison lorsqu elle est en dessous du seuil de détection de la méthode. Lorsque 6 mois après l arrêt du traitement la PCR est négative il ne sert à rien de la contrôler plus à distance. Lorsque la fibrose est minime ou modérée, plusieurs années après l éradication du virus elle régresse. Lorsque le patient a été traité au stade F4, la régression de la cirrhose est possible mais inconstante. Le virus éradiqué le risque de décompensation de la cirrhose est infime, mais persiste le risque de carcinome hépato-cellulaire, il faut donc continuer à faire des échographies bisannuelles. 4 - Les Entretiens de Bichat 2013

5 RÉFÉRENCES 1 Meffre C, le Strat Y, Delarocque-Astagneau E et al. Prevalence of hepatitis B and hepatitis C infections in France in 2004: social factors are important predictors after adjusting for known risk factors. J Med Virol 2010: 82: Deuffic-Burban S, Mathurin P, Pol S et al. Impact of hepatitis C triple therapy availability upon the number of patients to be treated and associated costs in France: a model-based analysis. Gut 2012; 61: Poordad F, McCone J, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: Jacobson IM, McHutchinson JG, Dusheiko GM et al. Telaprevir for previous untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2011; 364: Zeusem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: Bonny C, Rayssiguier R, Ughetto S et al. Pratique et attente des médecins généralistes en matière d hépatite C dans la région Auvergne. Gastronentérol Clin Biol 2003 ; 11 : Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff L. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009; 49: AFEF. Prise de position de l Association Française pour l Etude du foie (AFEF) sur les trithérapies (Peg-IFN + ribavirine +inhibiteur de protéase) dans la prise en charge des malades atteints d hépatite chronique C April. Afef.assoc.org i Répondeur-rechuteur : négativation de la charge virale pendant le traitement et réapparition de la charge virale à l arrêt du traitement. ii Répondeur partiel : 3 mois après le début de la bithérapie, diminution de la charge virale de plus de 2 logarithmes par rapport à la charge virale avant le traitement mais sans qu elle soit au-dessous du seuil de détection de la méthode (< 10 ou 15 ui) iii Répondeur nul : 3 mois après le début de la bithérapie, la charge virale n a pas diminué de plus de 2 logarithmes par rapport à la charge virale avant le traitement. L auteur déclare n avoir aucun conflit d intérêts Les Entretiens de Bichat