Solutions pratiques dans le traitement de l hépatite chronique virale C

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1 INFECTIONS VIRALES Solutions pratiques dans le traitement de l hépatite chronique virale C DENIS OUZAN

2 Solutions pratiques dans le traitement de l hépatite chronique virale C DENIS OUZAN Médecin hépatologue Institut Arnaud Tzanck Saint-Laurent-du-Var, France

3 Sommaire Introduction Comment traiter un malade atteint d hépatite chronique C? Les malades de génotype 2, Les malades de génotype Les malades coinfectés (VHC + VIH) Quels malades vont guérir? Comment optimiser le traitement? La motivation du patient L effet de l observance Les difficultés de la communication médicale La prise en charge des effets secondaires L élimination du matériel usagé Conclusion Bibliographie

4 Introduction Le traitement de l hépatite chronique virale C repose aujourd hui sur l association interféron pégylé et ribavirine. Ce traitement permet de guérir plus de la moitié des patients. Néanmoins, il apparaît comme relativement long (6 à 12 mois) et parfois pénible. Son efficacité dépend de la possibilité de pouvoir apporter la bonne dose de chacune des deux molécules pendant la bonne durée. Un malade sur cinq abandonne son traitement avant son terme. Informer un patient ne suffit pas, il faut déterminer ses besoins spécifiques, établir une relation de confiance et le soutenir tout au long de son traitement. L efficacité du traitement dépend en partie de la qualité de ce soutien. Le but de cet ouvrage est de tenter d apporter des solutions pratiques aux problèmes posés par le traitement des malades atteints d hépatite chronique virale C. 7

5 Chapitre 1 Comment traiter un malade atteint d hépatite chronique C? 1 Il Le traitement de référence de l hépatite chronique virale C est aujourd hui une association d interféron alpha pégylé et de ribavirine (1,2,3,4). Les deux produits sont disponibles à la fois en pharmacie de ville et d hôpital. L interféron pégylé est administré par voie sous cutanée une seule fois par semaine, la ribavirine sous forme orale matin et soir au milieu des repas. Ce traitement est théoriquement indiqué chez tous les malades ayant un ARN du VHC détectable et des lésions de fibrose modérées ou sévères sur la biopsie hépatique (3,4). Il ne peut être envisagé sans une détermination préalable du génotype. En France, le génotype 1 est responsable de 60 à 65 % des infections, tandis qu environ 30 % des malades sont infectés par les génotypes 2, 3 et 5 et 10 % par les génotypes 4, 5 et 6 (5). 1. Les malades de génotype 2, 3 Les chances de guérison des malades de génotype 2 ou 3 sont très élevées (1,2,6). L indication thérapeutique sera très large chez ces patients et ce quels que soient l activité sérique des transaminases et l aspect de la biopsie hépatique (qui n est plus apparue comme indispensable en dehors de comorbidités) (3,4). Il est en effet possible de guérir 76 à 84% des malades de génotype 2, 3 (1,2,6). La durée du traitement considérée aujourd hui comme optimale est de 24 semaines, avec une dose de est possible de guérir 76 à 84 % des malades de génotype 2, 3. Durée optimale : par un traitement de 24 semaines à une dose de 800 mg de ribavirine. ribavirine de 800 mg par jour (6). L efficacité d un traitement encore plus court est évaluée dans un essai international comparant 16 à 24 semaines de l association interféron pégylé alpha-2a et ribavirine. 9

6 Comment traiter un malade atteint d hépatite chronique C? 1 2. Les malades de génotype 1 Le score de guérison des malades de génotype 1 est de 42 à 52 % pour un traitement plus long (48 semaines), avec une dose de ribavirine plus élevée (1000 à 1200 mg) que celle qui est utilisée chez les malades de génotype 2, 3 (1,2,6). La ribavirine doit être administrée pendant toute la durée du traitement par interféron pégylé (7). Ce score de guérison est obtenu quelle que soit l activité sérique des transaminases (8). Ainsi, chez les malades de génotype 1, l indication du traitement repose sur l évaluation de la gravité de la maladie (3,4). L évaluation du pronostic de l infection virale C repose sur la biopsie hépatique et/ou sur l étude des marqueurs biologiques de fibrose (9). La décision de traiter dépend de la gravité des lésions histologiques, des risques encourus et du souhait du patient de s engager. La même attitude est recommandée pour les génotypes 4 et 5 (3,4). 3. Les malades co-infectés (VHC + VIH) L hépatite C progresse plus rapidement chez les malades infectés par le VIH et devient aujourd hui la cause principale du décès de ces patients. Les indications sont très larges lorsque le traitement antirétroviral n est pas indiqué ou peut être différé (3). Lorsque le traitement antirétroviral est déjà prescrit, l indication repose, comme chez les malades de génotype 1, sur l évaluation de la gravité de la maladie (biopsie hépatique et/ou marqueurs de fibrose) (3). Deux études randomisées récentes ont Le score de guérison des malades de génotype 1 est de 42 à 52 % pour un traitement de 48 semaines, avec une dose de ribavirine de 1000 à 1200 mg. Une réponse virologique prolongée a été observée chez 40 % des patients co-infectés qui ont reçu l interféron pégylé alpha-2a en association avec la ribavirine. montré la supériorité de la bithérapie pégylée administrée pendant 48 semaines (10,11). En association à la ribavirine, une réponse virologique prolongée a été observée chez 40% des patients qui ont reçu l interféron pégylé alpha-2a (10) et chez 27% de ceux qui ont reçu l interféron pégylé alpha-2b (11). 4. Quels malades vont guérir? Le facteur prédictif le plus puissant de l efficacité du traitement est le génotype viral (1,2,6). Le taux de guérison est significativement plus faible pour les génotypes 1 et 4 que pour les génotypes 2 et 3. Les génotypes 1 et 4 apparaissent comme plus résistants à l action de l interféron. Ils confèrent une demi-vie plus longue aux cellules qu ils infectent. Le taux de guérison est également plus faible chez les malades dont le taux initial de l ARN viral par test quantitatif est considéré comme élevé (> copies/ml) (1,2). Les malades infectés par le génotype 1 avec un taux d ARN viral élevé sont donc les plus difficiles à guérir. La réponse virologique sous traitement est un facteur prédictif important de l efficacité du traitement (1,2). En cas de génotype 1, il faut que l ARN puisse devenir indétectable sous traitement le plus vite possible et rester indétectable pendant une durée suffisante pour permettre l élimination de toutes les cellules infectées (12). Chez les malades de génotype 2 et 3, la disparition de l ARN viral est précoce et pratiquement constante. La réponse virologique prolongée est évaluée par la recherche qualitative de l ARN du VHC à l aide d un test sensible (détectant 50 UI/ml d ARN viral, ou moins). L absence d ARN viral six mois après la fin du traitement est synonyme de guérison. La réponse virologique précoce est évaluée par un test quantitatif moins sensible (dont le seuil est de 615 UI/ml) pendant les 3 premiers mois de traitement. La diminution de la charge virale d au moins 2 log (divisée par un facteur 100), ou l obtention d un ARN indétectable, est observée à la 12 e semaine chez 86% des patients traités par l association interféron pégylé alpha-2a + ribavirine (1). Ce bon résultat virologique précoce permet d espérer une guérison dans 65 % des cas. En l absence de réponse virologique précoce, les chances de guérison d un malade sont quasi nulles (1). L étude des cinétiques de la réplication virale chez 491 patients de génotype 1 traités par interféron pégylé alpha-2a et ribavirine pendant 48 semaines, montre que le pourcentage de guérison est fonction de la rapidité de disparition de l ARN viral (12). Ainsi, lorsque l ARN devient indétectable au premier mois de traitement, le pourcentage de réponse durable est de 90 %, il est de 70 % lorsque cette disparition est observée entre 1 et 3 mois et de seulement 45 % lorsqu elle intervient entre 3 et 6 mois (12)

7 Ainsi, tout se passe comme si pour guérir d une infection par le génotype 1, il faut que l ARN puisse devenir indétectable sous traitement le plus vite possible et rester indétectable pendant une durée suffisante pour permettre l élimination de toutes les cellules infectées (12). Chez les malades de génotype 2 et 3, la disparition de l ARN viral est précoce et pratiquement constante. L étude de la réponse virologique précoce va être simplifiée par la commercialisation récente de tests qui permettent, en une seule technique, de détecter et de quantifier l ARN du VHC. Les premiers résultats d une étude randomisée récente qui, chez les malades de génotype 1, fait intervenir la réponse virologique précoce, permettent de penser qu il sera possible de moduler la durée du traitement en fonction de cette réponse, afin de pouvoir offrir à chaque patient les meilleures chances d obtenir une éradication virale (13)

8 Chapitre 2 Comment optimiser le traitement? 2 1. La motivation du patient Il existe trois étapes dans la vie d un patient atteint d hépatite C : avant, pendant et après le traitement. Tous les patients ne sont pas traités. La discussion sur le traitement intervient habituellement après le constat des lésions, qui permet de répondre à la question sur la gravité. Un projet thérapeutique doit déclencher une demande d affection longue durée. Pour aider la personne Pour s engager, le patient et son entourage se doivent de connaître le bénéfice potentiel du traitement, sa durée approximative et ses risques. malade à prendre le traitement proposé de façon optimale et à supporter les effets indésirables de ce traitement, la motivation représente un élément essentiel. La motivation du malade repose sur une bonne connaissance de sa maladie et de ses conséquences éventuelles. La personne malade a souvent entendu parler du traitement de façon péjorative. L une de ses premières préoccupations est de savoir si elle doit recevoir un traitement. Si les indications du traitement sont relativement simples chez les patients qui présentent une fibrose modérée ou sévère, elles sont un peu plus complexes chez ceux qui présentent une hépatite minime, car elles dépendent en partie de la demande du patient (3). Dans tous les cas, il est bien évidemment illusoire de traiter un patient qui n a pas le souhait de s engager. Pour s engager, le patient et son entourage se doivent de connaître le bénéfice potentiel du traitement, sa durée approximative et ses risques. Il est utile de préciser avant traitement qu il sera possible d évaluer précocement les résultats de ce traitement. L indication d un traitement est très rarement une urgence. Il est toujours possible de débuter le traitement à la période considérée comme la meilleure par le patient. 15

9 Comment optimiser le traitement? 2 2. L effet de l observance Comme cela était prévisible, plus la dose et la durée du traitement sont optimales par rapport au schéma thérapeutique initial, plus les résultats sont favorables en terme de pourcentage de guérison. La qualité de l observance a été schématisée par la règle des 80%. Plus précisément, l association interféron pégylé alpha-2b et ribavirine n exprime tout son potentiel que si les patients reçoivent la dose optimale de chaque produit (au moins 80 % des doses prescrites) pendant une durée optimale (au moins 80 % du temps) (14). Grâce à un concept défini par l étude sur la combinaison interféron pégylé alpha-2a et ribavirine, il est maintenant possible de renforcer la motivation des patients par la détection de l ARN viral réalisé à la 12 e semaine. Quatre-vingt-six pour cent des patients traités par l association interféron pégylé alpha-2a et ribavirine ont présenté une réponse virologique précoce, définie par une diminution de l ARN viral de plus de 2 log ou un ARN indétectable. La règle des 80 % s applique alors. Parmi ces patients, ceux qui ont pu recevoir plus de 80 % de la dose ont guéri dans 75 % des cas, ceux qui ont reçu moins de 80 % de la dose dans 48 % et ceux qui ont dû arrêter avant la fin du traitement dans seulement 12 % des cas (15). L analyse de la réponse virologique précoce pourrait être d une aide importante non seulement chez les malades de génotype 1, mais aussi chez les malades de génotype 2 ou 3. En effet, le bon résultat attendu (pratiquement constant pour les malades de génotype 2, 3) permet souvent de motiver un patient dont la tolérance est moyenne à poursuivre son traitement. 3. L importance de la communication médicale Motivation et observance dépendent en grande partie du climat de confiance qui doit s établir entre un patient et son médecin. La confiance découle d une information correcte. L information reçue par les malades atteints La réponse virologique précoce à la 12 e semaine renforce la motivation des patients à suivre leur traitement avec une bonne observance, ce qui majore les chances de guérison. Un climat de confiance entre un patient et son médecin ne peut s établir qu après une information correcte. d hépatite C a fait l objet de deux enquêtes récentes. Dans la première vivre avec une hépatite virale C, seulement 54 % des malades estiment être suffisamment informés sur leur maladie et leur traitement. Principalement ressenti au moment du diagnostic (71 %) et du traitement (68 %), ce besoin pourrait être comblé par le médecin, considéré comme la meilleure source d information. Parmi les médecins, c est le spécialiste qui apporte l information la plus complète (16). Dans la seconde enquête, réalisée dans un centre universitaire de Pittsburgh, 41% des 322 patients atteints d hépatite C non compliquée ont déclaré avoir eu des difficultés de communication avec leur médecin (deux fois plus souvent avec les spécialistes qu avec les généralistes), 28% d entre eux avaient des doutes sur les compétences diagnostiques et thérapeutiques de leur médecin, 16 % le sentiment d être rejetésou abandonnés et 9 % celui d être jugés (17). Comment peut-on espérer obtenir une adhésion au traitement, s il existe des problèmes de communication entre un patient et ses médecins? 4. La prise en charge des effets secondaires Dans les deux études montrant l amélioration des résultats thérapeutiques par les interférons pégylés alpha-2a et 2b, les arrêts thérapeutiques ont été observés dans 9,5 et 13 % des cas et les diminutions de posologie dans 32 et 42 % des cas (1,2). Les arrêts thérapeutiques étaient dus plus souvent aux effets indésirables cliniques qu aux anomalies biologiques, en particulier hématologiques. En association à la ribavirine, la qualité de vie des malades qui ont reçu l interféron pégylé alpha-2a était moins perturbée sur les critères de fatigue, douleurs corporelles et limitations de la vie sociale, que celle des En association à la ribavirine, la qualité de vie des malades qui ont reçu l interféron pégylé alpha-2a était moins perturbée sur les critères de fatigue, douleurs corporelles et limitations de la vie sociale, que celle des malades qui ont reçu l interféron standard alpha-2b. malades qui ont reçu l interféron standard alpha-2b (18). S il est impossible de prédire pour un malade donné la tolérance exacte du traitement, il faut le prévenir que ce traitement est susceptible de perturber sa qualité de vie et que pour guérir, il risque d être plus malade qu avant traitement. Il faut insister sur les risques tératogènes liés à l utilisation de la ribavirine. Ces risques font que toute 16 17

10 Comment optimiser le traitement? 2 procréation est interdite. Chez les personnes en âge de procréer, une contraception efficace doit être instaurée toute la durée du traitement et pendant les 6 mois qui suivent l arrêt du traitement. La même attitude est recommandée pour les sujets traités par interféron seul. Le patient sera rassuré de savoir que le vécu de son traitement sera analysé en consultation mois après mois et qu il sera susceptible de recevoir en dehors des consultations la réponse à une question urgente dans les meilleurs délais. Il est donc important de bien connaître et de prendre en charge le plus tôt possible les effets secondaires induits par le traitement. Traiter rapidement un effet secondaire permet souvent d éviter de réduire ou d interrompre le traitement antiviral. Tous les effets secondaires sont en général réversibles et disparaissent lorsque le traitement est terminé. Fréquence des effets secondaires imputables à l'association interféron pégylé alpha-2a + Ribavirine par rapport à celle qui utilise l'interféron standard alpha-2b (d'après Fried et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: (1)) Interféron pégylé alpha-2a Interféron alpha-2b + Ribavirine + Ribavirine % % Asthénie Céphalées Fièvre Myalgies Arthralgies Anorexie Nausées Vertiges Alopécie Dermatose Insomnie Irritabilité Dépression L asthénie L asthénie survient en L asthénie est probablement l effet secondaire le plus général le lendemain fréquent de l association interféron pégylé et ribavirine (1,2). de l injection et dure un à deux jours. Il s agit d un signe subjectif dont l intensité est difficile à quantifier. Il est retrouvé dans 50 à 60% des cas. Il survient en général le lendemain de l injection et dure un à deux jours. Lorsqu il existe, il se répète après chaque injection. Les malades sont souvent rassurés d apprendre qu il s agit d un effet fréquent du traitement. Ils décrivent une fatigue générale et Fréquence des effets secondaires imputables à l'association interféron pégylé alpha-2b + Ribavirine par rapport à celle qui utilise l'interféron standard alpha-2b (d'après Manns et al (2)) Interféron pégylé alpha-2b Interféron alpha-2b + Ribavirine + Ribavirine % % Asthénie Céphalées Fièvre Myalgies Arthralgies Anorexie Amaigrissement Diarrhées Nausées Vertiges Toux Dyspnée Alopécie Prurit Rash cutané Sécheresse peau Difficultés de concentration Insomnie Irritabilité Dépression

11 Comment optimiser le traitement? une fatigabilité au moindre effort qui rendent parfois impossible le travail. De ce fait, certains d entre eux très actifs préfèrent réaliser leur injection le jeudi ou le vendredi, afin d être sur pied le lundi matin. Parfois, une période d interruption ou de réorganisation du temps de travail est nécessaire. Si un malade ne peut poursuivre son activité, il faut l informer de l opportunité d un mi-temps thérapeutique dont la durée maximale est de 12 mois. Il importe de rechercher devant toute asthénie, une anémie, un trouble de l humeur ou une insomnie susceptible de l expliquer ou de la majorer. Une vitaminothérapie est souvent utile. Elle n est poursuivie que si elle se révèle efficace. L asthénie disparaît en général dès la fin du traitement. Si le malade guérit, il se sentira progressivement moins fatigué qu avant le traitement. Le syndrome pseudogrippal Ce syndrome associe à des degrés divers fièvre, myalgies, arthralgies et céphalées. Il est retrouvé dans environ un cas sur deux (1,2). Ces symptômes d intensité variable apparaissent en général le soir, ou dans les jours qui suivent la première injection. Ils sont significativement moins fréquents avec l interféron pégylé alpha-2a qu avec l interféron standard alpha-2b (1). Ils déclenchent souvent une grande inquiétude, surtout chez les patients qui avant traitement ne présentaient aucun symptôme. Il est donc utile de prévenir cet effet par la prescription systématique, dès la première ordonnance, de paracétamol à raison de 2 à 3 g par jour. Le paracétamol doit être pris au moment de l injection, puis repris si besoin, sans dépasser la dose de 3 g par jour. Il faudra convaincre le patient que la dose de paracétamol utilisée ne peut léser le foie, malgré une notice alarmante. Les AINS peuvent être également utilisés. Il est utile de prévenir le syndrome pseudogrippal par la prescription systématique, dès la première ordonnance, de paracétamol à raison de 2 à 3 g par jour. Il faudra convaincre le patient que la dose de paracétamol utilisée ne peut léser le foie, malgré une notice alarmante. Les AINS peuvent être également utilisés. Pour certains usagers de drogues, le syndrome pseudogrippal évoque un syndrome de manque qui ne doit pas conduire à augmenter les doses du traitement de substitution. Ce syndrome s estompe en général avec le temps. Parfois, les céphalées persistent sans fièvre ni myalgie. Il peut s agir de l aggravation d un état migraineux antérieur. La prévention de cet état migraineux par les dérivés de l ergot de seigle est en général efficace. Dans le cas de céphalées très intenses, les médicaments de type Triptan sont habituellement très efficaces. Les troubles digestifs Il ne faut pas hésiter Les effets gastro-intestinaux sont retrouvés dans 20 à à prescrire des compléments 30 % des cas (1,2). Ils sont faits de diarrhées, de nausées alimentaires chez les ou d une inappétence liée à la prise de comprimés. Ils sujets qui n ont pas sont traités avec succès par les traitements réussi à prendre leurs symptomatiques (antiémétiques ou désinfectants trois repas par jour. intestinaux ou antidiarrhéiques). Lorsqu il existe une symptomatologie de reflux ou de douleurs épigastriques, les traitements par inhibiteur de la pompe à protons sont en général efficaces. La sécheresse des muqueuses est susceptible d entraîner des lésions buccales qui nécessitent un traitement local (bains de bouche au sucralfate). La ribavirine entraîne parfois une perte du goût ou une sensation désagréable de goût métallique. L inappétence conduit dans un cas sur trois à une perte de poids parfois importante, qui préoccupe beaucoup les sujets maigres. Il ne faut pas hésiter à prescrire des compléments alimentaires chez les sujets qui n ont pas réussi à prendre leur trois repas par jour. Les signes pulmonaires Les quintes de toux Les signes pulmonaires sont retrouvés dans 20 à 30 % peuvent être atténuées par la des cas (1,2). Ils sont faits d une toux sèche évoluant par prescripion de sirop quintes et liée plus particulièrement à la ribavirine. La toux antitussif et est atténuée par la prescription de sirop antitussif. Une imposent parfois dyspnée est souvent rapportée, même en l absence de réduire les doses d anémie. Il s agit en général d une dyspnée intermittente, de ribavirine. d intensité légère. L intensité de la toux impose parfois de réduire les doses de ribavirine. La majoration de la dyspnée doit conduire à faire pratiquer une radiographie pulmonaire et des épreuves fonctionnelles respiratoires. Des cas très exceptionnels de bronchiolite oblitérante ou de fibrose pulmonaire ont été rapportés (19). Ils sont en général réversibles à l arrêt du traitement

12 Comment optimiser le traitement? Des cas tout aussi exceptionnels de sarcoïdose ont été rapportés. L interféron doit être utilisé avec une grande prudence chez les malades ayant des antécédents de sarcoïdose (20). Les signes cutanés Les dermocorticoïdes La sécheresse de la peau, qui s associe à une sont en général efficaces sur sécheresse oculaire et des muqueuses, est retrouvée les lésions dans 30% des cas. Elle est en général bien compensée eczématiformes par l utilisation de pommades hydratantes ou d huile d amande douce. Un prurit est susceptible d apparaître dans un tiers des cas. Il est plus particulièrement lié à la ribavirine et parfois à l interféron. Il est souvent gênant. Il peut s accompagner d un rash cutané, de lésions eczématiformes voire d un véritable eczéma. Il est en général bien soulagé par la prescription d antihistaminiques, dont il faut parfois utiliser de fortes doses. Les dermocorticoïdes sont en général très efficaces sur les lésions cutanées d allure eczématiforme. L intensité d un prurit et/ou d un eczéma peut conduire, s ils ne sont pas contrôlés, à réduire voire arrêter la ribavirine. Les réactions au point d injection sont fréquentes, à type de rougeur ou plus rarement d inflammation (1,2). Le patient doit être prévenu de cet effet qui survient dans un cas sur deux. Il est utile de s assurer de la bonne pratique des injections, dont il convient de faire varier les points d injection. Une nécrose cutanée peut survenir de façon exceptionnelle (21). Le traitement par interféron aggrave très fréquemment un psoriasis (22) ou un lichen plan préexistant (23). La plus grande prudence s impose chez les patients qui ont un psoriasis étendu. Le psoriasis doit être contrôlé avant traitement. Son extension doit conduire à arrêter le traitement antiviral. Le traitement par interféron est susceptible de révéler une porphyrie cutanée tardive (24). L alopécie L alopécie apparaît dans environ 30 % des cas, de façon souvent retardée à partir du 3 e mois de traitement (1,2). C est un signe redouté, surtout par les femmes plus vulnérables. L alopécie est en général légère et disparaît complètement à l arrêt du traitement. Elle n est jamais L administration de Cystine B permet souvent de limiter la chute de cheveux, que l on conseille de couper courts. complète et n atteint pas la gravité des chimiothérapies anticancéreuses. L administration de Cystine B permet souvent de limiter la chute de cheveux, que l on conseille de couper courts. Les signes neuropsychiatriques Les signes psychiatriques induits par l interféron sont surtout des troubles de l humeur : irritabilité ou dépression (1,2,25,26,27). L irritabilité est majorée par la ribavirine. Les troubles de l humeur apparaissent de façon insidieuse au cours du premier trimestre de traitement dans environ 20 à 30 % des cas (1,2). La prise en charge la plus précoce possible des troubles de l humeur permet, dans la majorité des cas, la poursuite du traitement. Des troubles de la mémoire et des difficultés de concentration sont notés dans 20 % des cas (et sont probablement sous-estimés). L insomnie est relativement fréquente (40 % des cas). La proposition de médicaments inducteurs du sommeil est en général bien acceptée. La diminution ou la perte de la libido est relativement fréquente. Tous ces signes sont en général intriqués. Ils peuvent tous témoigner d une humeur dépressive et sont parfois difficiles à distinguer des signes propres au traitement comme l asthénie, l insomnie, l inappétence, l amaigrissement (25,26,27). Le syndrome dépressif a pu aboutir dans de rares cas à des tentatives de suicides parfois réussies, même après traitement (28,29). Il constitue l une des premières causes d arrêt prématuré du traitement. Il est significativement moins fréquent avec l interféron pégylé alpha-2a qu avec l interféron standard (18). Le médecin traitant est souvent en première ligne pour dépister et prévenir cet effet secondaire. Les malades atteints d hépatite C chronique pourraient avoir une prévalence plus élevée de manifestations psychiatriques, en particulier de dépression (25,26,27). En utilisant l échelle d autoévaluation SL90 de santé mentale développée par Derogatis et al (30), nous avons montré que les sujets anti VHC positifs non traités avaient un score de dépression plus élevé que celui des témoins appariés anti VHC négatifs. Chez les patients traités, ce score est significativement majoré par l interféron, avec un retour progressif aux valeurs initiales après traitement. Les deux autres composantes accrues par le traitement étaient les plaintes somatiques et, à un degré moindre, l anxiété (31). Des résultats identiques ont été retrouvés avec le même questionnaire par Fontana et al (32). La survenue d un événement 22 23

13 Comment optimiser le traitement? psychiatrique était observée dans près d un cas sur deux. Il était corrélé au score initial de l échelle de santé mentale. La qualité de vie des malades qui avaient présenté un signe psychiatrique était significativement moins bonne que celle de ceux qui en ont été indemnes. Plus récemment, Castera et al (33) ont étudié de façon prospective les manifestations psychiatriques induites par le traitement par interféron pégylé et ribavirine dans une cohorte de 98 patients naïfs. Ces manifestations ont été évaluées par un psychiatre, selon l échelle des troubles mentaux de la société américaine de Effets secondaires : solutions pratiques Effets secondaires Syndrome pseudogrippal Céphalées Asthénie Nausées Reflux / Douleurs abdominales Diarrhées Amaigrissement Sécheresse de peau Prurit Lésions cutanées eczématiformes Toux Anxiété Traitement Paracétamol AINS Dérivés de l'ergot de Seigle Triptan Vitaminothérapie Anti-émétique Anti-pompe à protons Anti-diarrhéique / désinfectant intestinal Compléments alimentaires Crème hydratante Huile d'amande douce Anti-histaminique Dermo-corticoïde Sirop anti-tussif Anxiolytique Dépression Inhibiteur de recaptage de la sérotonine : Paroxétine Insomnie Inducteur du sommeil psychiatrie, complétée par l utilisation d échelles de dépression, d anxiété et de fatigue (M.A.D.R.S.). Trente-huit patients (39 %) ont présenté un épisode psychiatrique survenant dans la plupart des cas (87 %) au cours des 12 premières semaines de traitement. Les antécédents de dépression et de toxicomanie constituaient des facteurs de risques. Malgré l augmentation des scores de dépression, il s agissait pour la plupart d épisodes d hypomanie irritable (58 %) ou d épisodes mixtes (42 %), c est-à-dire de dépression accompagnée d une forte composante irritable. Un traitement spécifique (antidépresseurs ou neuroleptiques) a été nécessaire chez 25 patients (76 %). Il s est révélé efficace et a permis de poursuivre le traitement chez tous les malades sauf un (53). Le traitement antidépresseur fait appel le plus souvent aux inhibiteurs sélectifs de recaptage de la sérotonine. Ce type de traitement est souvent mal accepté des patients. Une seule étude contrôlée de traitement préventif (paroxétine versus placebo) a été réalisée pendant les trois premiers mois d un traitement par interféron standard à forte dose en cancérologie. La paroxétine s est révélée efficace pour prévenir la survenue d une dépression sévère et pour diminuer les symptômes liés à la dépression et à l anxiété (34). Une étude analogue doit débuter prochainement en France chez des malades atteints d hépatite chronique C et traités par bithérapie pégylée. Plusieurs études ouvertes ont montré qu il était tout à fait possible de traiter de façon efficace les troubles de l humeur induits par la combinaison antivirale (35,36,37). Lorsqu il existe une composante maniaque prédominante, un traitement par neuroleptique (amilsupride) est susceptible d être efficace (33). Traiter un symptôme lorsque le patient en accepte le principe, c est souvent en améliorer plusieurs. Cependant, la définition du trouble de l humeur n est pas toujours simple. Une consultation psychiatrique est parfois nécessaire (si possible en dehors de l urgence) à condition que le patient en accepte le principe et que ce rendez-vous ne soit pas trop lointain. Le traitement pourrait être idéalement prophylactique chez les malades qui sont reconnus avant traitement comme à risque majeur de dépression. Il faut savoir que le traitement antidépresseur met 15 jours avant d agir, sa posologie étant ensuite adaptée à la gravité du symptôme. Son arrêt doit toujours se faire de façon très progressive. La prise en charge la plus précoce possible des troubles de l humeur permet, dans la majorité des cas, la poursuite du traitement (33)

14 Comment optimiser le traitement? Les troubles hématologiques Il faut trouver par Les effets hématologiques peuvent survenir rapidement tâtonnement la dose minimale de après le début du traitement. Ils restent relativement ribavirine qui puisse stables ensuite. Ils conduisent à réduire le traitement permettre de dans 25 % des cas et à l arrêter dans 10 % des cas (1,2). maintenir un taux Il faut distinguer l anémie liée à la ribavirine (38,39), de d hémoglobine la pancytopénie de mécanisme central attribuée à l interféron (40). Le traitement n entraîne pas de trouble de être forcément convenable (sans coagulation. L anémie a une double origine. Elle est normal) et sans retentissement surtout hémolytique liée à la ribavirine, dose dépendante, clinique. plus fréquente à la dose quotidienne de mg nécessaire au génotype 1 qu à la dose de 800 mg suffisante pour les génotypes 2 et 3. Elle est discrètement majorée par une inhibition de la myélopoïèse liée à l interféron (40). Elle est reconnue par les premières numérations formules sanguines qui sont réalisées à 15 jours puis tous les mois. La baisse de l hémoglobine au-dessous de 10 g/dl doit conduire à la réduction des doses de ribavirine (en général de 1 à 2 comprimés) afin d éviter un retentissement clinique (38). Il faut trouver par tâtonnement la dose minimale de ribavirine qui puisse permettre de maintenir un taux d hémoglobine convenable (sans être forcément normal) et sans retentissement clinique. Le médecin généraliste a souvent le réflexe de prescrire un traitement martial pour cette anémie qui s accompagne d un excès de fer. L utilisation de l érythropoïétine a fourni, dans une étude contrôlée récente, un résultat significatif sur le maintien d une dose de ribavirine de plus de 800 mg/j (41). Néanmoins, cette étude ne s est pas intéressée à l impact sur l efficacité du traitement antiviral (42). Une neutropénie et/ou une thrombopénie surviennent dans environ 30 % des cas. Elles sont liées à une inhibition de la myélopoïèse liée à l interféron (40). Elles conduisent à réduire les doses d interféron dans environ 20% des cas. Néanmoins, après quinze années d utilisation de l interféron, aucun effet clinique lié à la neutropénie ou à la thrombopénie n a été rapporté au cours du traitement d hépatite chronique. Soza et al (43) ont analysé le nombre d infections survenues chez 115 malades traités par l association interféron standard et ribavirine. Dans un tiers des cas, une neutropénie de moins de neutrophiles/mm 3 est apparue. Dix-huit cas d infections, toutes légères sauf une, ont été recensés. Néanmoins, toutes les infections sont apparues dans le groupe de patients sans neutropénie. Renou et al (44) ont rapporté 4 cas de neutropénie sévère, survenus au cours du traitement de 11 patients atteints de cirrhose compensée. Malgré l obtention d un taux de neutrophiles de moins de 750 chez 4 malades, le traitement n a pas été modifié et 2 des 4 malades ont pu obtenir une réponse virologique prolongée. On est donc en droit de rassurer le patient sur l absence de retentissement clinique lié à la baisse des neutrophiles ou des plaquettes. Il faut se faire violence avant de diminuer ou d arrêter l interféron, surtout lorsque le traitement est efficace et éviter les contrôles trop nombreux, source d angoisse inutile. Il n est pas démontré que la neutropénie induite par l interféron expose à un risque infectieux. Il n est pas non plus démontré que la thrombopénie expose à un risque hémorragique. Les complications rares Parmi les Les complications thyroïdiennes sont relativement rares complications rares : (1 à 5 %) (45,46). Leur mécanisme est discuté. Elles les troubles touchent surtout la femme sous la forme d hyper ou plus thyroïdiens souvent d hypothyroïdie. Leur expression clinique n est la révélation d un pas toujours évidente. Elles sont habituellement diabète reconnues par le dosage trimestriel de la TSH. Avant la insulinodépendant mise en œuvre du traitement, la recherche d anticorps les atteintes antithyroïdiens chez la femme permet de suspecter une ophtalmiques très thyroïdite de Hashimoto, susceptible d être activée par rares mais pouvant être graves l interféron (47). L effondrement de la TSH signe l hyperthyroïdie, son élévation l hypothyroïdie. L hypothyroïdie est en général bien contrôlée par la prescription de Levothyrox. L hyperthyroïdie n est traitée qui si elle se révèle symptomatique. Elle est souvent suivie par une phase d hypothyroïdie. En présence d un dysfonctionnement, le traitement par interféron pégylé peut être poursuivi si les taux de TSH sont maintenus médicalement à la norme. L atteinte thyroïdienne n est pas toujours réversible à l arrêt du traitement (48). Le traitement par interféron est susceptible de révéler ou de déclencher un diabète insulinodépendant (49,50). Il faut penser à cette complication rare devant un symptôme à type de polyurie polydipsie. Lorsqu un diabète insulinodépendant est 26 27

15 présent avant la mise en œuvre du traitement, l interféron est susceptible de modifier les besoins en insuline. Dans cette situation, le contrôle du diabète doit être très soigneux. Les atteintes ophtalmiques (en dehors de la sécheresse oculaire) sont très rares mais sont susceptibles d être très graves (51,52). Il faut donc demander un avis ophtalmologique lorsqu il existe des troubles de l acuité visuelle et/ou de champ visuel. L existence de troubles vasculaires, de nodules cotonneux témoins d une atteinte de la rétine, doit conduire à l arrêt du traitement antiviral (51,52). productrice de déchets. Cette personne physique pourrait être le malade, mais le médecin ou l infirmière ont le devoir de l informer dès la première injection sur l élimination incorrecte. Ils partagent donc cette responsabilité. Deux textes sont venus compléter le décret initial et imposent aux producteurs d avoir une traçabilité des opérations d élimination des déchets. En l absence de filière structurée, il appartient à tout médecin prescripteur, à toute infirmière et à tout pharmacien, de s assurer dès la première prescription d un stockage et d une élimination correcte du matériel. Il faut faire en sorte que le matériel usagé issu du traitement par interféron ne finisse plus jamais à la poubelle (53). 5. L élimination du matériel usagé Deux présentations d interféron pégylé sont disponibles: ampoules préremplies (alpha-2a) ou stylos (alpha-2b). Elles autorisent un traitement à domicile par le malade lui-même ou son entourage, après une phase d apprentissage qui en est général réalisée par une infirmière. Administré par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 6 à 12 mois, l interféron génère un le médecin ou l infirmière ont le devoir, dès la première injection d informer le patient sur l élimination incorrecte du matériel usagé. matériel usagé dont le volume peut devenir conséquent. Si l organisation et l élimination des déchets infectieux sont bien établies dans les établissements de soins, aucune filière d élimination n a été mise en place au domicile, notamment en ce qui concerne le matériel usagé lié au traitement ambulatoire de l hépatite C. Pendant les 3 derniers mois de l année 1999, nous avons réalisé une étude prospective sur le devenir du matériel usagé chez 108 patients consécutifs traités par interféron standard (53). L élimination du matériel n est pas apparue comme optimale puisqu un malade sur deux se déclarait informé, qu un malade sur trois avait reçu un container. Il a été noté 7 cas de piqûres accidentelles. Une fois sur deux le matériel finissait dans les ordures ménagères (53). Or, jetés aux ordures ces déchets sont susceptibles de causer un dommage à un tiers et d engager une responsabilité civile. Sur le plan réglementaire, le décret n du 6 Novembre 1997 stipule qu une filière spécifique doit être mise en œuvre pour les déchets qui présentent un risque infectieux. Dans le cas particulier de l injection d interféron, cette responsabilité incombe à la personne physique qui exerce l activité 28 29

16 Conclusion Guérir un malade atteint d hépatite C, c est pouvoir aider cette personne malade à prendre le traitement de façon optimale et à supporter ses effets secondaires qui sont parfois nombreux, mais rarement sévères. Traiter un malade atteint d hépatite C nécessite de s investir et d être disponible. Une meilleure gestion et une prévention des principaux effets indésirables permettent d ailleurs d améliorer la tolérance et l observance au traitement. L adaptation de la dose et de la durée du traitement en fonction du génotype et de la réponse virologique précoce, pourrait permettre d optimiser le traitement. Rien n est cependant possible en dehors d un climat de confiance et d un soutien qui fait intervenir tous les acteurs de santé et l entourage du malade

17 Bibliographie 1. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358: Consensus conference. Treatment of hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol 2002;26(Suppl. 2):B Consensus Panel. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C: 2002-June 10-12, Hepatology 2002;36:S Martinot-Peignoux M, Roudot-Thoraval F, Mendel I et al and the GEMHEP. Hepatitis C virus genotypes in France: relationship with epidemiology, pathogenicity and response to interferon therapy. J Viral Hepat 1999;6: Hadziyannis SJ, Peginterferon alfa-2a (40 kilodaltons) and Ribavirin Combination Therapy in Chronic Hepatitis C. 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19 Ouvrages déjà parus chez l éditeur Urgences et pathologie infectieuse Quelles alternatives à l hospitalisation? Les candidoses systémiques Infections fongiques pulmonaires Gestion de la neutropénie fébrile Infections fongiques Résistances Nouvelles modalités thérapeutiques ICAAC : rapports d Experts 41 st annual ICAAC (Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy) Chicago (USA), décembre 2001 ICAAC : rapports d Experts 42 nd annual ICAAC (Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy) San Diego (USA), septembre 2002 ICAAC : rapports d Experts 43 rd annual ICAAC (Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy) Chicago (USA), septembre 2003 Collection Infections virales Les génotypes du virus de l hépatite C de Darwin à l interféron pégylé Prise en charge des différentes formes d hépatite chronique C 80, bd St-Marcel, Paris Le contenu de cet ouvrage est sous la responsabilité de l éditeur qui est garant de son objectivité.

20 INFECTIONS VIRALES Solutions pratiques dans le traitement de l hépatite chronique virale C DENIS OUZAN En ce début de 21 e siècle, les infections virales, de par leur importance épidémiologique et leur diversité, représentent un enjeu croissant de Santé publique tant en médecine de ville qu à l hôpital. Les traitements antiviraux récents et futurs, issus ou non des biotechnologies, font entrer ces infections dans une nouvelle ère, celle de la pratique médicale quotidienne au bénéfice d un plus grand nombre de patients. L hépatite C touche en France près de personnes dont près de la moitié l ignore et fait partie des infections virales préoccupantes. Depuis l identification du virus de l hépatite C en 1989, les modalités et l efficacité du traitement ont beaucoup changé. Cet ouvrage de la collection Infections virales d OPTIMED Éditions consacré à l hépatite C aborde plusieurs aspects pratiques du traitement comme l observance, la gestion des effets secondaires ou le problème crucial de l élimination du matériel usagé. Il s adresse à tous ceux de plus en plus nombreux qui sont impliqués en ville, à l hôpital, dans la prise en charge de ces patients pour qui l espoir n est plus un vain mot. Le Docteur Denis Ouzan est médecin hépatologue libéral, expert français reconnu dans le domaine de l hépatite C. OPT.0218/07/04 ISBN : Prix 10

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