Concepts cliniques et intervention efficaces

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1 Concepts cliniques et intervention efficaces Traitement de l hépatite B chronique: Pourquoi, quand et comment? Pr Jean-Michel Pawlotsky Université Paris XII Créteil, France Cas clinique: Les choix en matière de prise en charge des patients AgHBe-positifs Pr Michael Manns et Dr Katja Deterding Medizinische Hochschule Hannover Hannover, Allemagne Cas clinique: Traitement antiviral à long terme des patients AgHBe-négatifs Pr Cihan Yurdaydin Ankara Üniversitesi Tip Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dali Ankara, Turquie Produit grâce au soutien d une bourse indépendante de formation médicale continue des laboratoires Bristol-Myers Squibb (BMS). Les opinions exprimées sont celles des auteurs et pas nécessairement celles de BMS puisque BMS n a participé ni à l élaboration ni au contrôle du contenu.

2 Sommaire Traitement de hépatite B chronique: Pourquoi, quand et comment? 2 Pr Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD (Directeur de la Programme) Professeur en Medecine Hôpital Henri Mondor, Université Paris XII INSERM U841 Créteil, France Cas clinique: Les choix en matière de prise en charge des patients AgHBe-positifs 9 Michael Manns, MD Professeur en Medecine Medizinische Hochschule Hannover Hannover, Allemagne Katja Deterding, MD Medizinische Hochschule Hannover Hannover, Allemagne Cas clinique: Traitement antiviral à long terme des patients AgHBe-négatifs 13 Cihan Yurdaydin, MD Professeur en Gastroentérologie Ankara Üniversitesi Tip Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dali Ankara, Turquie Objectifs de la formation À la fin de cette session, les participants seront en mesure : de décrire l épidémiologie et l histoire naturelle de hépatite B chronique en Europe. d évaluer l efficacité des agents disponibles pour le traitement des patients AgHBe-positifs et AgHBe-négatifs. de déterminer l impact de la résistance aux molécules antivirales sur l évolution clinique et de discuter les stratégies de prise en charge des malades résistants. Produit grâce au soutien d une bourse indépendante de formation médicale continue des laboratoires Bristol-Myers Squibb. Les opinions exprimées sont celles des auteurs et pas nécessairement celles de BMS puisque BMS n a participé ni à l élaboration ni au contrôle du contenu. 1

3 Traitement de l hépatite B chronique: Pourquoi, quand et comment? Pr Jean-Michel Pawlotsky Epidémiologie de l hépatite B On estime aujourd hui que plus de 350 millions d individus sont porteurs d une infection chronique par le virus de l hépatite B (VHB) dans le monde. 1 L hépatite chronique B se classe parmi les dix premières causes infectieuses de décès à l échelon mondial. 2 En Europe, le nombre de porteurs chroniques du VHB est de l ordre d environ 3,5 millions. 3 La prévalence varie d un pays à l autre et, dans chaque pays, en fonction des sous-groupes de populations. La prévalence du portage chronique du VHB est intermédiaire en Europe de l Est, en Russie et dans le bassin méditerranéen (1% à 8%) et faible en Europe du Nord-Ouest (<1%). 4 En Europe du Nord-Ouest, l infection touche le plus souvent les adultes jeunes, qui s infectent essentiellement par voie sexuelle ou par l utilisation d aiguilles contaminées pour l injection de drogues. Dans les régions d endémicité intermédiaire, la transmission périnatale ou par contacts avec des personnes infectées de l entourage immédiat joue également un rôle important. D après l Organisation Mondiale de la Santé (OMS), l incidence de l infection par le VHB varie de 0 à 10 pour Hommes, femmes et adolescents sexuellement actifs et adultes ayant des partenaires sexuels multiples Entourage immédiat et contacts sexuels des individus AgHBs-positifs Usagers occasionnels et réguliers de drogues par voie veineuse Individus originaires de régions où l infection par le VHB est endémique, y compris les enfants adoptés dans ces régions et les descendant d immigrés de première génération Femmes enceintes Personnels de santé Patients hémodialysés Sujets ayant reçu des facteurs de coagulation Détenus Sujets présentant des anomalies des tests hépatiques Sujets infectés par le virus de l hépatite C ou par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) Tableau 1. Groupes de sujets chez qui un dépistage de l infection par le VHB est recommandé 7 Histoire naturelle de l infection par le VHB habitants dans la plupart des pays d Europe occidentale à 10 à 50 pour habitants dans les pays d Europe de l Est. 5 L immigration de populations en provenance de régions de forte endémicité modifi e aujourd hui le profi l de l infection par le VHB dans l ensemble de l Europe, créant des poches de prévalence élevée dans des pays où l endémicité globale est faible. En France par exemple, une enquête récente a montré que la prévalence de la séropositivité pour l antigène de surface du virus de l hépatite B (AgHBs) est passée de 0,2% à 0,4% au début des années 90 à 0,65% en Les taux de portage chronique les plus élevés sont trouvés chez les individus nés en Afrique sub-saharienne ou au Moyen-Orient (respectivement 5,25% et 2,45%). Le Tableau 1 donne la liste des groupes d individus chez qui un dépistage de l AgHBs et des anticorps dirigés contre la capside du VHB (anticorps anti- HBc) est recommandé. 7 Chez les individus AgHBspositifs, il convient de déterminer si le virus se réplique et de rechercher des signes évocateurs de pathologies hépatiques. Le portage chronique du VHB est diagnostiqué par la mise en évidence de l AgHBs dans le sérum à au moins deux occasions à six mois d intervalle. 4 Le risque d évolution de l infection aiguë par le VHB vers la chronicité est lié à l âge à la primo-infection. Une infection chronique survient chez 90% des enfants infectés au cours de la période périnatale, mais chez 30% seulement de ceux infectés au cours de la petite enfance (entre 1 et 5 ans) et chez 1% à 5% des sujets infectés à l âge adulte. 8,9 L hépatite B chronique peut évoluer vers des complications sévères, comme la cirrhose, l insuffisance hépatocellulaire terminale ou le carcinome hépatocellulaire. Chez les patients AgHBe-positifs, le taux cumulatif d évolution vers une cirrhose est compris entre 8% et 20% après 5 ans. 10 Le risque de carcinome hépatocellulaire est élevé chez les patients cirrhotiques, avec une incidence de l ordre de 4% à 6% par an Le coût de la prise en charge varie selon la gravité de l atteinte hépatique et d un pays à un autre. En France, le coût annuel moyen de la prise en charge d une hépatite B chronique était en 2001 de 1093,00, celui de la prise en charge d une cirrhose décompensée de 8842, L évolution de l infection chronique par le VHB passe par plusieurs stades successifs (Figure 1). 15 L atteinte hépatique ne progresse cependant pas de manière linéaire d un stade à un autre. La phase d immunotolérance, qui suit immédiatement l épisode aigu, est caractérisée par une forte réplication virale et une faible réponse immunitaire du sujet infecté. En conséquence, les taux sériques de l ADN du VHB sont élevés, l antigène e du VHB (AgHBe) est généralement présent, l activité histologique est minime et le sujet est asymptomatique. La phase d immunotolérance peut persister de nombreuses années, notamment si le sujet a été infecté au cours de la période périnatale ou dans la petite enfance. 15,16 2

4 Durant la phase d immuno-élimination, la forte réponse immunitaire de l hôte à la présence du VHB conduit au développement de lésions inflammatoires évolutives au niveau du foie. Les concentrations d ADN du VHB sont plus faibles qu au cours de la phase d immunotolérance et parfois fluctuantes, et l augmentation de l activité de l alanine-aminotransférase (ALAT) reflète la destruction des hépatocytes par le système immunitaire qui caractérise l hépatite B chronique. 16 L AgHBe est présent chez certains patients. Sa disparition suivie d une séroconversion anti-hbe peut survenir spontanément chez ces patients, avec une incidence de l ordre de 1% à 10% par an. 10,17 La séroconversion anti-hbe spontanée accompagne généralement le passage à un état de portage du VHB. En Europe cependant, la grande majorité des patients atteints d hépatite B chronique sont AgHBe-négatifs, anticorps anti-hbe positifs et leur proportion continue d augmenter. 4,18 L absence de l AgHBe chez ces patients résulte de l existence de mutations génomiques dans la région pré-core du gène pré-c/c du VHB (dont la plus fréquente est située en position 1896 et crée un codon stop) qui empêchent la production d AgHBe et dans la région de l élément promoteur du core (dont les plus fréquentes sont trouvées aux positions 1762 et 1764) qui exercent une régulation négative de la production d AgHBe. 19 Le portage inactif du VHB suit habituellement une séroconversion anti-hbe spontanée chez un patient AgHBe-positif. Les porteurs inactifs du VHB ont un AgHBs détectable dans le sérum, un ADN du VHB indétectable ou présent à un niveau faible, une activité normale de l ALAT et pas d AgHBe. 4 Un risque de réactivation existe cependant chez ces patients, en particulier s ils sont traités par des agents immunosuppresseurs. Ils doivent donc être soumis à une surveillance régulière. Les porteurs inactifs du VHB ayant une cirrhose doivent également être suivis étroitement, car le risque de dévelopement d un carcinome hépatocellulaire est indépendant de la réplication du VHB. Une séroconversion anti-hbs spontanée peut survenir chez une minorité de porteurs inactifs du VHB. Son incidence est inférieure à 1% par an. 20 Quels patients doivent être traités? Comme le suggèrent les Clinical Practice Guidelines récemment publiées par l American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), l âge du patient, la gravité de l atteinte hépatique, la probabilité de réponse et le risque de survenue d événements indésirables doivent être pris en considération avant de mettre en route un traitement antiviral. 21 La surveillance continuelle des patients atteints de VHB est necessaire pour l evaluation du risque. Le traitement est indiqué si un risque de morbidité et/ou de mortalité liées à l atteinte hépatique existe à court ou moyen terme (5 à 20 ans) et si la probabilité de maintenir un faible niveau de réplication virale après un traitement court (interféron) ou prolongé (inhibiteurs du VHB) est élevée. À l inverse, le traitement n est pas indiqué si le risque de morbidité ou de mortalité à 20 ans est faible et si la probabilité de maintenir un faible niveau de réplication virale à long terme est faible. 21 Chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-positif, le traitement doit être institué lorsque l activité de l ALAT est supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale et/ou quand des lésions d hépatite modérée à sévère sont mises en évidence à la biopsie du foie et lorsque la concentration sérique de l ADN du VHB est supérieure à unités internationales (UI) par millilitre. En l absence de signes de gravité ou de décompensation, le traitement peut être reporté de trois à six mois afin de laiser une chance à la séroconversion anti-hbe spontanée. En revanche, l instauration rapide du traitement s impose chez les patients ayant une forte augmentation de l activité sérique de l ALAT et/ou des signes de décompensation de la maladie hépatique. 4,21 Chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-négatif, le traitement doit être envisagé si la concentration d ADN du VHB est supérieure à UI/ml et si l activité de l ALAT est supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale. Une biopsie du foie peut être réalisée chez les patients ayant un ADN du VHB compris entre UI/ml et UI/ml et/ou une activité de l ALAT normale ou très légèrement augmentée. Chez ces patients, le traitement doit être instauré si la biopsie du foie montre une inflammation modérée à sévère et/ou une fibrose en quantité importante. 4,21 Les patients qui n ont pas répondu à un traitement antérieur par l interféron (IFN) alpha ou un analogue nucléosidique/nucléotidique doivent recevoir un autre médicament et/ou un autre schéma posologique s ils présentent une indication thérapeutique. 21 Les patients ayant une cirrhose compensée et une activité de l ALAT supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale et ceux ayant une activité de l ALAT normale ou très légèrement augmentée avec des concentrations sériques de l ADN du VHB élevées (>2 000 UI/ml) doivent également être traités. Le traitement doit être instauré rapidement chez les patients ayant une cirrhose décompensée. 21 Options thérapeutiques Phase d immunotolérance AgHBe présent, anticorps anti-hbe absents Concentration sérique de l ADN du VHB >10 5 copies/ml Activité ALAT normale Phase d immuno-élimination AgHBe présent ou absent, anticorps anti-hbe absents ou présents Concentration sérique de l ADN du VHB >10 5 copies/ml Activité ALAT élevée ou fluctuante Portage inactif du VHB AgHBe absent, anticorps anti-hbe présents Le passage d un stade au stade suivant peut survenir à tout moment chez les porteurs chroniques du VHB Figure 1. Stades évolutifs du portage chronique du VHB Concentration sérique de l ADN du VHB <10 5 copies/ml Activité ALAT normale Cinq médicaments ont aujourd hui reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe pour le traitement des hépatite B chroniques. Ils se classent en deux groupes: l IFN alpha (IFN alpha standard et IFN alpha pégylé) et les analogues nucléosidiques/nucléotidiques (lamivudine, adéfovir, entécavir). La telbivudine est en cours d évaluation par l Agence Européenne pour l Evaluation des Médicaments (EMEA) et devrait recevoir une AMM dans un avenir 3

5 proche. Le ténofovir et la combinaison de ténofovir et d emtricitabine sous la forme d un comprimé unique ont une AMM dans le traitement de l infection par le VIH et font actuellement l objet d études de Phase III dans l infection par le VHB. Interféron alfa L IFN alpha (alpha-2a ou alpha-2b) a été le premier agent disponible pour le traitement de l infection chronique par le VHB. L IFN alpha standard doit être administré en injections sous-cutanées trois fois par semaine. La durée du traitement est de 16 à 24 semaines chez les patients AgHBepositifs et de 48 semaines chez ceux qui sont AgHBe-négatifs. Une méta-analyse des études menées avec l IFN alpha chez 837 patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-positif a montré une réduction de l ADN du VHB au-dessous de 10 5 copies/ml chez 37% d entre eux, la disparition de l AgHBe chez 33% et celle de l AgHBs chez 8%. Dans tous les cas, la différence était significative avec les sujets recevant un placebo. 22 Dans une étude de suivi à long terme (médiane 4,7 ans), une réduction prolongée de la charge virale au-dessous de 10 5 copies/ml a été observée chez 88% des patients qui avaient initialement répondu au traitement. 23 La réponse de hépatite B chronique AgHBe-négatif à un traitement de durée limitée par l IFN alpha est moins facile à évaluer, en l absence de séroconversion anti-hbe. Bien qu une réduction du niveau de réplication virale au-dessous de 10 5 copies/ml et une normalisation de l activité de l ALAT aient été rapportées chez 28% à 69% des patients à la fin du traitement, les conséquences à long terme du traitement sur l histoire naturelle de la maladie restent mal connues Une étude a montré la persistance d un faible niveau de réplication virale et d une activité normale de l ALAT chez 27 % des patients 72 mois après l arrêt du traitement. 28 Une séroconversion anti-hbs peut rarement être observée chez certains de ces patients. L IFN alpha-2a pégylé est administré à la dose de 180 µg une fois par semaine par voie sous-cutanée pendant 48 semaines chez les patients AgHBe-positifs et -négatifs. Les techniques de quantification de l ADN du VHB utilisées dans les essais réalisés avec l IFN alpha-2a pégylé étaient plus sensibles que celles employés dans les essais réalisés avec l IFN alpha standard. Chez les patients AgHBe-positifs, un traitement de 48 semaines par l IFN alpha-2a pégylé a entraîné une réduction de la réplication virale au-dessous de 400 copies/ml chez 25% des patients, une normalisation de l activité de l ALAT chez 46% d entre eux et une séroconversion anti-hbe chez 24%. 29 Cependant, seulement 14% gardaient un ADN du VHB inférieur à 400 copies/ml 24 semaines après l arrêt du traitement. A plus long terme, le taux de séroconversion anti-hbe était de 42% 48 semaines après l arrêt du traitement. 30 Chez les patients AgHBe-négatifs, un traitement de 48 semaines par l IFN alfa-2a pégylé entraîne une réduction de la charge virale au-dessous de 400 copies/ml dans 73% des cas, et une séroconversion anti-hbs a été observée chez cinq patients. 31 Toutefois, seuls 17% des patients avaient un ADN du VHB indétectable 12 mois après l arrêt du traitement. 32 Le Tableau 2 résume les résultats obtenus au cours des essais menés avec l IFN alpha pour le traitement de l infection chronique par le VHB. Analogues nucléosidiques/nucléotidiques Les analogues nucléosidiques/nucléotidiques sont administrés par voie orale une fois par jour à une dose qui varie en fonction de chacun: 100 mg pour la lamivudine; 10 mg pour l adéfovir; 0,5 mg pour l entécavir chez les patients naïfs de tout traitement par analogues nucléosidiques et 1,0 mg chez ceux qui sont résistants à la lamivudine; 600 mg pour la telbivudine. L administration d analogues nucléosidiques/nucléotidiques entraîne une réduction de la multiplication virale, une normalisation de l activité de l ALAT, et une amélioration de l histologie hépatique et du pronostic de l infection chez une proportion élevée de patients. L utilisation d analogues nucléosidiques/nucléotidiques en clinique dépend de leur activité antivirale intrinsèque et de leur profil de résistance respectifs (y compris les résistances croisées). Dans les essais thérapeutiques chez les patients AgHBe-positifs, la réduction moyenne (en log 10 ) de la charge virale était plus marquée avec l entécavir (-6,9 log 10 copies/ml) qu avec la telbivudine (-6,5 log 10 copies/ml), la lamivudine (-4,0 à -5,5 log 10 copies/ml) ou l adéfovir (-3,5 log 10 copies/ml) Chez les patients AgHBe-négatifs, le traitement de 48 semaines a entraîné une réduction de la concentration d ADN du VHB au-dessous de 400 copies/ml chez respectivement 51%, 61% et 91% des patients recevant l adéfovir, la lamivudine et l entécavir (ces chiffres sont tirés d études non comparatives) Le suivi à long terme a montré une augmentation des taux de réponse avec la durée du traitement. Le ténofovir a une * Seuil de détection: UI/ml au cours des essais menés avec l IFN alpha standard et de l ordre de 50 UI/ml a u cours de ceux menés avec l IFN alpha pégylé; R éponse aux semaines 48 et 72; Biopsie du foie à la semaine 72. Tableau 2. Résultats obtenus au cours des essais menés avec l IFN alpha standard et l IFN alpha pégylé chez des patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-positif ou AgHBe-négatif (adapté de la réf. 21). ND : données non disponibles. 4

6 AMM dans le traitement de l infection par le VIH, mais des essais cliniques de Phase III étudient son efficacité dans l infection par le VHB. Le ténefovir est plus efficace que l adefovir chez les patients HBV-infectés. Le Tableau 3 résume les résultats obtenus avec les analogues nucléosidiques/nucléotidiques dans le traitement des infections chroniques par le VHB. Hépatite B chronique AgHBe-positif ADN du VHB indétectable dans le sérum* Disparition de l AgHBe Séroconversion anti-hbe Disparition de l AgHBs Lamivudine, 100 mg/jour 48 à 52 semaines 40 44% 17 32% 16 21% <1% Adéfovir, 10 mg/jour 48 semaines 21% 24% 12% 0% Entécavir, 0,5 mg/jour 48 semaines 67% 22% 21% 2% Telbivudine, 600 mg/jour 52 semaines 60% 26% 22% 0% Le survenue d une résistance à la lamivudine est un problème clinique important dont l incidence atteint 14% à 32% après un an de traitement, 38% après deux ans et 53% à 76% après trois ans. 37 Normalisation de l activité de l ALAT Amélioration histologique Durabilité de la réponse Hépatite B chronique AgHBe-négatif 41 75% 49 56% 50 80% 48% 53% ~90% Les principales substitutions amino acidiques ADN du VHB indétectable dans le sérum* 60 73% 51% associées à la résistance à la lamivudine sont Normalisation de l activité de l ALAT 60 79% 72% situées au sein du motif catalytique YMDD de la transcriptase inverse du VHB. Ces substitutions comprennent: M204V (séquence YVDD), M204I (YIDD) et, dans de rares cas, M204S (YSDD). 38 Des substitutions additionnelles, qui améliorent les capacités réplicatives des variants résistants, sont souvent mises en évidence, par exemple L180M et V173L. Les mutations de résistance à la lamivudine Amélioration histologique Durabilité de la réponse 60 66% <10% 64% ~5% diminuent la sensibilité du VHB à l entécavir et la substitution M204I (YIDD) confère une résistance complète à la telbivudine. *Seuil de détection: UI/ml au cours des essais menés avec l IFN alpha standard et de l ordre de 50 UI/ml au cours de ceux menés avec l IFN alpha pégylé; Pas de traitement de consolidation ou traitement de consolidation de courte durée. Tableau 3. Résultats des essais menés avec des analogues nucléosidiques/nucléotidiques chez des patients ayant une hépatite chronique B AgHBe-positif ou AgHBe-négatif (adapté de la réf. 21 ). ND : données non disponibles. La résistance à la telbivudine survient respectivement chez 22% et 9% des patients AgHBe-positifs et AgHBe-négatifs naïfs de tout traitement après un an d administration. Tous les variants résistants à la telbivudine sont porteurs de la substitution M204I (YIDD). 34 La résistance à l entécavir résulte d un processus d accumulation-sélection de mutations en trois étapes. Les trois niveaux de substitutions qui confèrent une résistance complète à l entécavir comprennent les substitutions de résistance à la lamivudine en position 204 (M204V et M204I), qui confèrent une sensibilité réduite à l entécavir, la substitution L180M qui augmente les capacités de réplication des variants résistants à la lamivudine, et une ou plusieurs des substitutions spécifiques de la résistance à l entécavir (T184S/A/I/L, S202G/C et M250I/V), qui restaurent les capacités de réplication des variants en présence de ce dernier. 39 La probabilité cumulative d émergence d une résistance à l entécavir en monothérapie est de 1,2 % à 4 ans chez les patients naïfs, mais elle est de l ordre de 40% chez les patients ayant préalablement développé une résistance à la lamivudine. 40 La résistance du VHB à l adéfovir dipivoxil est complexe. L adéfovir sélectionne des variants porteurs des substitutions N236T et/ou A181V. Leur émergence est lente sous adéfovir en monothérapie et des variants résistants sont présents chez 29% des patients après cinq ans d administration. 41 Les mutations conférant la résistance à l adéfovir n entraînent pas de résistance croisée à la lamivudine, à la telbivudine ou à l entécavir, à l exception peutêtre de la substitution A181T qui pourrait réduire la sensibilité du VHB à la lamivudine et aux autres analogues nucléosidiques. À ce jour, aucune substitution associée à une résistance au ténofovir n a été identifiée. Aucune résistance croisée du ténofovir avec la lamivudine, la telbivudine ou l entécavir n a par ailleurs été observée in vitro. 68% 72% 69% 90% 78% 70% ND 77% 65% ~80% 88% 74% 67% ND Objectifs du traitement La définition des objectifs du traitement est indispensable à la prise en charge de l infection chronique par le VHB, car les agents disponibles à l heure actuelle ne permettent pas l éradication de l infection. On utilise habituellement des critères virologiques, biochimiques, sérologiques et cliniques (Figure 2). La séroconversion anti HBs est l objectif idéal, mais il est rarement atteint. 4 Chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-positif, l objectif est la séroconversion à anti-hbe, qui est habituellement associée à des niveaux d ADN du VHB faibles ou indétectables et à une normalisation de l activité de l ALAT. Cet objectif peut être atteint avec un traitement de durée limitée chez certains patients AgHBe-positifs. Chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-négatif et chez ceux qui ont une hépatite B chronique AgHBe-positif chez qui un traitement de courte durée n a pas permis la séroconversion anti-hbe, l objectif est de réduire la réplication le plus efficacement possible et le plus longtemps possible afin de limiter les lésions nécro-inflammatoires hépatiques et de prévenir les complications de la maladie. Disparition de l AgHBe ou séroconversion Disparition de l AgHBs Normalisation de l activité ALAT Points d aboutissement AND du VHB non détectable dans l. sérum Disparition de l ADNccc Diminution de l Iah et de la fibrose Figure 2. Les objectifs du traitement de l hépatite B chronique 5

7 Comment traiter? À l heure actuelle, il n existe pas de consensus sur les indications du traitement de l hépatite B chronique. Schématiquement, un traitement de courte durée (24 à 48 semaines) par l IFN alfa pégylé est indiqué chez les patients AgHBe-positifs chez qui la probabilité de séroconversion anti-hbe est élevée (c est-à-dire les patients ayant une charge virale faible et un taux sérique de l ALAT élevé). Des études ont cependant récemment suggéré que des taux de séroconversion anti-hbe du même ordre pourraient être obtenus par un traitement oral par un analogue nucléosidique/nucléotidique administré deux à trois ans (probablement dans le même sous-groupe de patients), et que ce traitement serait associé à une meilleure tolérance. 32,42 Le traitement repose sur l administration d inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques chez les patients AgHBe-négatifs, chez les patients AgHBe-positifs chez qui la probabilité de séroconversion anti-hbe est faible, et chez ceux chez qui le traitement par l IFN alfa n a pas permis d obtenir une séroconversion. Dans la plupart des cas, le traitement devra être poursuivi à vie, car ces médicaments ont une activité seulement virostatique et la réplication virale et l évolution de la maladie reprennent dès l arrêt de l administration. Chez les patients naïfs de tout traitement: Compte tenu du fait que les analogues devront être administrés pendant de nombreuses années et du risque d émergence d une résistance à la lamivudine, à l adéfovir ou à la telbivudine, il est préférable d utiliser ces agents en combinaison (lamivudine plus adéfovir ou telbivudine plus adéfovir). En raison de son profil de résistance favorable et dans l attente de données nouvelles de suivi à plus long terme, l entécavir peut être administré en monothérapie chez les patients chez qui une fibrose est absente ou modérée. Devant les formes les plus sévères, il convient de faire preuve de prudence et d utiliser l adéfovir en combinaison avec la lamivudine, la telbivudine ou l entécavir. Si la réponse à l adéfovir est suboptimale, il est possible d utiliser le ténofovir. S il est approuvé, ce composé remplacera l adéfovir dans ses indications en combinaison. Chez les patients résistants à la lamivudine: Le traitement doit reposer sur une combinaison thérapeutique, car l incidence de la résistance à l entécavir en monothérapie dans cette population est élevée, de l ordre de 40% à quatre ans. Les combinaisons thérapeutiques associent la lamivudine ou l entécavir à l adéfovir ou au ténofovir. 43,44 Comment surveiller le traitement? Pour les traitements par l IFN alpha, l échec thérapeutique est défini par l absence de séroconversion anti-hbe au cours du traitement ou après celui-ci. Une réduction modeste ou nulle de l ADN du VHB après six mois de traitement est prédictive de l échec. Pour les analogues nucléosidiques/nucléotidiques, l absence de réponse ou échec thérapeutique primaire est définie par une réduction de la charge virale de moins de 1 log 10 au cours des trois premiers mois de traitement. La réponse peut être suboptimale chez certains patients, avec une diminution à trois mois de plus de 1 log 10 mais de moins de 2 à 3 log L échec thérapeutique secondaire est défini par un rebond des taux sériques d ADN du VHB de plus de 1 log 10 au-dessus du nadir chez des patients qui avaient initialement répondu au traitement antiviral. L émergence de la résistance est la principale cause d échec thérapeutique secondaire. 45 En pratique clinique, la mesure de la concentration d ADN du VHB circulant, celle de l activité de l ALAT et la détermination du profil sérologique AgHBe/ anticorps anti HBe doit être réalisée au début du traitement puis tous les trois mois. En cas d échec thérapeutique secondaire (élévation de la charge virale) sans élévation de l activité de l ALAT sérique, une seconde mesure de la concentration d ADN du VHB doit être effectuée pour confirmation. Face à un échec thérapeutique primaire ou secondaire, il convient d évaluer l adhésion du patient au traitement, si nécessaire par la réalisation de dosages des concentrations sériques du médicament. Chez les patients adhérents, la recherche de substitutions associées à la résistance par des tests génotypiques peut être réalisée pour guider le traitement. Néanmoins, des recommandations consensuelles doivent être élaborées pour guider la stratégie thérapeutique en fonction du profil de résistance chez un patient donné. Impact du traitement Les traitements actuels ne permettent pas l éradication de l infection du fait de la persistance de l ADN viral circulaire superenroulé (ADNccc) dans le noyau des hépatocytes. Plusieurs études ont cependant montré qu un traitement efficace avait un impact favorable sur l histoire naturelle de la maladie Niederau et coll. ont montré que la disparition de l AgHBe au cours du traitement par l IFN alfa standard était associée à une prolongation significative de la survie globale et de la survie sans complications. 46 Dans une étude de l impact du traitement par la lamivudine chez des patients ayant une cirrhose ou une fibrose sévère, Liaw et coll. ont rapporté une incidence plus faible d aggravation de la maladie que chez les malades recevant un placebo. La sélection de variants résistants à la lamivudine annule les effets positifs du traitement et la maladie reprend son évolution naturelle dès leur apparition. 47 Plus récemment, une étude menée pendant cinq ans chez des patients AgHBe-négatifs traités par l adéfovir a montré une amélioration significative de la fibrose hépatique : 48 Dans cette étude, une réduction de plus d un point du score de fibrose d Ishak a été observée chez 71 % des patients. Chez les patients naïfs de tout traitement par analogues nucléosidiques, l administration d entécavir pendant 48 semaines a entraîné une amélioration histologique (définie par la diminution de plus de deux points du score de fibrose de Knodell) chez respectivement 72% et 70% des patients AgHBe-positifs et AgHBe-négatifs. 35 En attendant, 48 semaines de traitement avec l IFN alpha-2a pégylé résultats dans l amélioration histologique chez respectivement 38% et 15% de patients HBeAg-positifs et HBeAg-négatifs. 29,31 Conclusions L infection chronique par le VHB est un grave problème de santé publique, avec 3,5 millions d individus infectés en Europe. Le profil des hépatites B chroniques est en train de changer, avec une élévation de la proportion de patients AgHBe-négatifs et un impact significatif des migrations de populations. L identification des individus infectés et une prise en charge thérapeutique optimale sont indispensables pour réduire le risque de progression de la maladie et la survenue de ses complications. La connaissance de l histoire naturelle de l hépatite B chronique et des effets des différents schémas thérapeutiques, ainsi que le développement d agents toujours plus performants, devraient permettre une redéfinition des paradigmes du traitement. 6

8 Références 1. Maynard JE. Hepatitis B: Global importance and need for control. Vaccine 1990; 8(Suppl.): S Hoofnagle JH. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 1990; 323: Custer B, Sullivan SD, Hazlet TK, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus. J Clin Gastroenterol 2004; 38(10 Suppl.): S de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL Jury. EASL International Consensus Conference on hepatitis B. Consensus statement (long version). J Hepatol 2003; 39(Suppl. 1): S World Health Organisation. Hepatitis B incidence Euroregion Available at: pps (Accessed July 2, 2007). 6. Meffre C, Le Strat Y, Delarocque-Astagneau E, et al. Prevalence of hepatitis B in France, J Hepatol 2006; 44(Suppl. 2): S McMahon BJ. Selecting appropriate management strategies for chronic hepatitis B: Who to treat. Am J Gastroenterol 2006; 101(Suppl. 1): S McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, et al. Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state. J Infect Dis 1985; 151: Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjorgren MH, et al. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults. Gastroenterology 1987; 92: Fattovich G, Brollo L, Giustina G, et al. Natural history and progression factors for chronic hepatitis type B. Gut 1991; 32: de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993; 118: Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, et al. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers. Am J Epidemiol 1997; 145: Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Disease progression and hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation of 2215 patients. J Hepatol 1998; 28: Brown RE, De Cock E, Colin X, et al. Hepatitis B management costs in France, Italy, Spain, and the United Kingdom. J Clin Gastroenterol 2004; 38(10 Suppl.): S Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337: Kao JH & Chen DS. The natural history of hepatitis B virus infection. In: Lai CL, Locarnini S (eds). Hepatitis B virus. London: International Medical Press, 2002: Lok AS. Natural history and control of perinatally acquired hepatitis B virus infection. Dig Dis 1992; 10: Zarski JP, Marcellin P, Leroy V, et al. Federation nationale des Poles de reference et des Reseaux Hepatites. Characteristics of patients with chronic hepatitis B in France: Predominant frequency of HBe antigen-negative cases. J Hepatol 2006; 45: Ganem D and Prince AM. Hepatitis B virus infection natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: Tang JR, Hsu HY, Lin HH, et al. Hepatitis B surface antigenemia at birth: A long-term follow-up study. J Pediatr 1998; 133: Lok AS and McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: Wong DK, Cheung AM, O Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Ann Intern Med 1993; 119: Krogsgaard K. The long-term effect of treatment with interferon-alpha 2a in chronic hepatitis B. The European Study Group on Viral Hepatitis (EUROHEP). Executive Team on Anti-Viral Treatment. J Viral Hepat 1998; 5: Manesis EK and Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001; 121: Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A, et al. A randomized, controlled trial of a 24 month course of interferon alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA without hepatitis B e antigen in serum. Hepatology 1997; 26: Oliveri F, Santantonio T, Bellati G, et al. Long-term response to therapy of chronic anti HBe-positive hepatitis B is poor independent of type and schedule of interferon. Am J Gastroenterol 1999; 94: Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome of anti-hbe-positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: A long term cohort study. J Hepatol 2002; 36: Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352:

9 30. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Durability of response and occurrence of late response to peginterferon alfa-2a (40 kd) (Pegasys) one year post-treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(Suppl. 2): S Lau GK, Bonino F, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginteferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: Marcellin P, Chang T, Lim S. Increasing serologic, virologic, and biochemical response over time to adefovir dipivoxil 10 mg in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2005; 42(Suppl. 2): Chang TT, Gish R, de Man R, et al; BEHoLD AI Study Group. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: Lai CL, Gane E, Hsu CW, et al. Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: Greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LDT) vs lamivudine. Hepatology 2006; 44(4 Suppl. 1): 222A. 35. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir Dipivoxil 438 Study Group. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl Med 2003; 348: Lai CL, Dienstag J, Schiff E, et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. Clin Infect Dis 2003; 36: Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW, et al. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Hepatology 1998; 27: Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, et al. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to lamivudine. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naïve and lamivudine refractory patients. J Hepatol 2007; 46 (Suppl. 1): S Borroto-Esoda K, Arterburn S, Snow A, et al. Final analysis of virological outcomes and resistance during 5 years of adefovir dipivoxil monotherapy in HBeAgnegative patients. J Hepatol 2006; 44(Suppl. 2): S Gish RG, Chang TT, de Man et al. Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 weeks of treatment in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients (Study ETV 022). Hepatology 2005; 42(Suppl. 1): 267A. 43. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44: Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006; 130: Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J. et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther 2004; 9: Niederau C, Heinteges T, Lange S, et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996; 334: Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: Hadziyannis S, Tassopoulos N, Chang TT, et al. Long-term adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: Results after 5 years of therapy. Hepatology 2005; 42(4 Suppl. 1): 754A (abstract # LB14). 8

10 Cas clinique: Les choix en matière de prise en charge des patients AgHBe-positifs Pr Michael Manns, Dr Katja Deterding Introduction Cette analyse de cas concerne une patiente AgHBe-positif à l admission qui a développé des complications, dont une pharmacorésistance. Ce cas met l accent sur le pour et le contre de différentes stratégies de traitement de l hépatite B chronique. Observation et discussion Une femme âgée de 27 ans, ayant une hépatite B chronique, a été admise vue en consultation externe pour la première fois en juin Il était établi qu elle était porteuse du VHB depuis 1995, mais le mode de transmission était inconnu. Les taux d aminotransférases étaient élevés: ALAT, 244 U/l (valeur normale <17 U/l) et ASAT, 200 U/l (valeur normale <15 U/l). La patiente était AgHBs-positif et AgHBe-positif et avait une virémie élevée. Il s agissait d une étudiante en médecine, et un traitement antiviral par interféron alfa 2a pégylé, 180 µg une fois par semaine, a été démarré en août À cette époque, une biopsie du foie n était pas disponible. La biopsie du foie est-elle nécessaire pour démarrer le traitement antiviral chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-positif? La biopsie du foie est indispensable chez les patients qui ne satisfont pas clairement aux critères de traitement en vigueur. Conformément aux recommandations internationales, une biopsie du foie doit être envisagée chez les patients qui sont AgHBs-positifs chez qui les concentrations d ADN du VHB dépassent UI/ml (10 5 copies/ml) et les taux sériques de l ALAT atteignent 1 à 2 fois la limite supérieure de la normale (pendant une période de trois à six mois), ou chez ceux âgés de plus de 40 ans qui restent AgHBe-positifs et chez qui les taux d ADN du VHB sont supérieurs à UI/ml (10 5 copies/ml). Un traitement doit être envisagé si la biopsie met en évidence une inflammation modérée à sévère et/ou une fibrose importante. 1 Dans notre cas toutefois, le traitement était indiqué en l absence de biopsie, car la patiente était une étudiante en médecine: en effet, des concentrations élevées d ADN du VHB sérique sont évocatrices d un potentiel infectieux susceptible de conduire les professionnels de santé à perdre leur emploi. Au total, la biopsie du foie est très utile et elle est recommandée car elle permet d écarter d autres étiologies de la pathologie hépatique. Une cirrhose peut par ailleurs se développer même chez les patients ayant des taux sériques d aminotransférases normaux. À notre avis, la biopsie hépatique est encore plus pertinente chez les patients ayant un taux d aminotransférases normal ou peu élevé. Un traitement par l interféron alpha était-il indiqué chez cette patiente? Il est établi que les facteurs suivants sont associés à une réponse à l interféron alpha: Taux de transaminases supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale Charge virale basse, inférieure à UI/ml (<10 6 copies/ml) VHB de génotype A Absence de thérapie antivirale antérieure Cette patiente a accompli deux de ces critères: elle n avait reçu aucun thérapie antivirale antérieure et ses taux de transaminases étaient supérieurs à deux fois la limite supérieure de la normale. Il a été montré que l interféron alpha réduisait la réplication du VHB et induisait une rémission de la pathologie hépatique. La disparition de l AgHBs est possible dans jusqu à 20% des cas après cinq années de suivi. 2 5 Des études récentes ont montré que les patients infectés par un VHB de génotype A ou B répondaient mieux à l interféron alpha que ceux infectés par des virus de génotype C ou D. 6,7 L interféron alpha pégylé a l avantage d être plus facile à administrer et d induire une suppression virale plus soutenue. Une étude a par ailleurs indiqué que le taux de séroconversion anti-hbe était plus élevé avec l interféron alpha pégylé qu avec l interféron alpha conventionnel. 8 Selon les recommandations en vigueur à l heure actuelle dans l Union Européenne, la durée du traitement par l interféron alpha pégylé doit être de 48 semaines chez les patients atteints d une hépatite B chronique AgHBe-positif. Des études sont en cours pour évaluer les effets d un traitement de 24 semaines. L interféron peut entraîner des effets indésirables importants, tels que des symptômes pseudo-grippaux, une perte de poids, une thrombopénie, une hypo- ou une hyperthyroïdie, une anxiété, une dépression et des idées suicidaires. 1 Suite du cas Le traitement par l interféron a été arrêté en janvier 2003 du fait d un pic de réplication virale. La réplication du VHB était toujours détectable en avril 2003, ce qui a conduit à mettre en route un traitement antiviral par la lamivudine à la dose de 100 mg par jour. 9

11 La patiente a débuté une grossesse six mois après l introduction du traitement par la lamivudine. Elle a décidé de ne pas interrompre cette grossesse et de continuer à prendre la lamivudine. La grossesse s est déroulée sans aucune complication et elle a donné naissance à un enfant sain au printemps Le traitement par la lamivudine a été poursuivi jusqu en En juin 2004, la concentration de l ADN du VHB avait augmenté à plus de 18 x 10 6 UI/ml, alors que les taux d aminotransférases restaient normaux. Ceci correspondait à une élévation de la concentration sérique de l ADN du VHB de plus de 1 log 10 UI/ml par rapport au nadir chez une patiente sous traitement. La recherche de mutations sur le génome du VHB a mis en évidence les substitutions M204 V et L180M, qui sont connues pour être associées à la résistance à la lamivudine. En conséquence, la lamivudine a été remplacée par l adéfovir à la dose de 10 mg par jour, et les concentrations d ADN du VHB ont diminué au cours mois suivants. La patiente a reçu l adéfovir à 10 mg par jour jusqu en novembre 2006, période à laquelle ses taux d ADN du VHB avaient augmenté à nouveau à plus de 3,88 x 10 6 UI/ml. L analyse effectuée à ce stade a permis de détecter la mutation N236T, qui est associée à la résistance du VHB à l adéfovir. Le traitement a été arrêté, car la patiente souhaitait avoir un autre enfant. Elle ne présentait aucun signe clinique ou biochimique évocateur d une insuffisance hépatique, et il a été décidé de réaliser une biopsie du foie après l accouchement et de réintroduire un traitement si des signes histologiques de fibrose étaient trouvés. Comment sélectionner l analogue nucléosidique ou nucléotidique optimal pour le traitement de l hépatite B AgHBe-positif Les agents antiviraux ayant une AMM à l heure actuelle pour le traitement de l hépatite B chronique sont la lamivudine, l adéfovir, l entécavir et la telbivudine (aux États-Unis et en Suisse). Le choix d un agent antiviral doit reposer sur les critères suivants : Efficacité antivirale Durabilité de la réponse Profil de résistance Sévérité de la pathologie hépatique Le Tableau 1 montre l efficacité des analogues nucléos(t)idiques dans le traitement de l hépatite B chronique et leurs incidences respectives de la résistance. Pour sélectionner l agent antiviral devant être utilisé, il convient de tenir compte de son innocuité, de son efficacité et du risque d émergence d une pharmacorésistance. En ce qui concerne l hépatite B AgHBe-positif, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu à ce qu une séroconversion AgHBe soit obtenue et de soumettre le patient à une thérapie de consolidation pendant au moins six mois après l apparition d anticorps anti-hbe. Médicament Lamivudine ( Zeffix ) Adéfovir dipivoxil ( Hepsera ) Entécavir ( Baraclude ) Telbivudine ( Sebivo ) Les taux d ADN du VHB doivent être mesurés tous les trois à six mois chez les patients qui reçoivent un traitement antiviral. Classe Nucléoside Nucléotide Nucléoside Nucléoside Dose (par jour) Comment prendre en charge la résistance à la lamivudine chez les patients ayant une hépatite B AgHBe-positif 18% après 2 ans de traitement (patients AgHBe-positifs) Il ne faut pas continuer à utiliser la lamivudine en monothérapie si une résistance se développe car le traitement perd alors toute efficacité clinique. 12 De plus, les mutations compensatrices qui sont susceptibles de s accumuler risquent de limiter l utilisation d autres antiviraux par la suite. 13 L adéfovir et l entécavir sont au moins en partie efficaces contre l hépatite B résistante à la lamivudine. 14 Des études récentes ont montré que l adéfovir devait être utilisé en combinaison à la lamivudine qui doit être poursuivie. Dans une étude, la résistance à l adéfovir survenait moins souvent chez les patients qui recevaient l adéfovir en combinaison à la lamivudine que chez ceux chez qui la lamivudine avait été remplacée par l adéfovir en monothérapie. 15 Jusqu à 20% à 30% des patients recevant l adéfovir en monothérapie peuvent avoir une réponse sub-optimale. Chez ces patients, le ténofovir en monothérapie, utilisé en relais de l adéfovir, pourrait représenter une approche efficace. La majorité des patients inclus dans une étude pilote récente ont présenté une réponse rapide dans les six mois ayant suivi le remplacement de l adéfovir par le ténofovir. 16 L entécavir est également partiellement efficace chez les patients résistants à la lamivudine ayant une virémie élevée (> UI/ml; >10 6 copies/ml). Il a été démontré qu un traitement par I entécavir était associé à une réponse biochimique, mais il existe un risque accru de résistance à l entécavir chez ces patients: des rebonds virologiques secondaires à une résistance à l entécavir ont été rapportés chez 15% à 19% de ces patients après 144 semaines de traitement. 17 L entécavir ne doit donc pas être utilisé en monothérapie chez les patients résistants à la lamivudine. 100 mg 10 mg 0,5 mg 600 mg Efficacité: semaine 48/52 Patients AgHBe-positifs ADN du VHB <300 copies/ml 36% 25% 67% 60% Séroconversion AgHBe 18% 12% 21% 28% Normalisation de l ALAT* 60% 48% 68% 77% Incidence de la résistance génotypique 71% après 4 ans de traitement 29% après 5 ans de traitement 0,7% après 3 ans de traitement chez les patients naïfs Tableau 1. Efficacité des agents antiviraux ayant reçu une AMM et incidence de la résistance génotypique 9,10,11 10

12 Comment prendre en charge la résistance à l adéfovir chez des patients ayant une hépatite B AgHBe-positif Quand une résistance à l adéfovir se développe chez des patients qui n ont pas été exposés préalablement à la lamivudine, l entécavir, la telbivudine ou la lamivudine peuvent être utilisé en relais. Si un échec thérapeutique secondaire est observé sous adéfovir chez des patients ayant été préalablement exposés à la lamivudine, celle-ci peut être remplacée par l entécavir. Le ténofovir n est pas recommandé en raison de résistances croisées possibles avec l adéfovir. 13 Comment empêcher le développement de la résistance Le traitement antiviral doit être indiqué uniquement s il est nécessaire. Le rapport bénéfice-risque doit donc être évalué soigneusement. Des schémas thérapeutiques bien tolérés et faciles à appliquer doivent être mis en place pour optimiser l adhésion des patients au traitement. Il est important d utiliser des médicaments qui ont une activité antivirale optimale. Dans le cas présenté ici, l adéfovir et l entécavir n étaient pas disponibles lors de la mise en route du traitement. À l heure actuelle, la lamivudine en monothérapie n est pas recommandée en raison de l incidence très élevée de résistance. Si le taux d ADN du VHB demeure supérieur à 6 log 10 après les 12 premiers mois de monothérapie, un autre agent antiviral doit être prescrit, et il faut éviter les médicaments avec lesquels une résistance croisée a été documentée. Pour maximiser la barrière génétique au développement d une résistance, il faut utiliser des médicaments pour lesquels l incidence de résistance est faible à long terme et éviter les monothérapies séquentielles et les interruptions du traitement. Les implications de l émergence d une pharmacorésistance sur les options efficaces utilisables par la suite doivent être prises en considération. Bien que les données à ce sujet soient limitées, il est possible d envisager un traitement par une combinaison thérapeutique en première intention. Comment prendre en charge une grossesse chez des patientes atteintes d une hépatite B AgHBe-positif sous traitement antiviral En règle générale, il est recommandé de ne pas utiliser de traitement antiviral chez les femmes enceintes, car les données disponibles sont limitées. L interféron alpha pégylé est contre-indiqué. Les analogues nucléos(t)idiques doivent être prescrits uniquement au cours du dernier trimestre de grossesse, après avoir pesé les risques pour la mère et pour l enfant. D après l expérience acquise chez des patientes co-infectées par le VHB et le VIH, il semble toutefois que la lamivudine soit relativement sûre; en revanche, peu de données sont disponibles pour l adéfovir et l entécavir. Conclusion En conclusion, notre cas met l accent sur les problèmes associés à la prise en charge à long terme de l hépatite B chronique AgHBe-positif. L émergence d une résistance peut limiter l efficacité de la thérapie antivirale et risque d aggraver la pathologie hépatique. Il est important que le médecin qui planifie et prescrit le traitement antiviral prenne en considération les profils d efficacité et de résistance des médicaments. Par ailleurs, une surveillance de la pharmacorésistance tous les trois à six mois est cruciale chez les patients atteints d hépatite B qui reçoivent un traitement antiviral. References 1. Lok AS & McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome of anti-hbe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: a long term cohort study. J Hepatol 2002; 36: Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: Lampertico P, Del Ninno E, Vigano M, et al. Long-term suppression of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B by 24 month interferon therapy. Hepatology 2003; 37: Manesis EK & Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001; 121: Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365: Lok AS, Wu PC, Lai CL, et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitis B. Gastroenterology 1992; 102: Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon alpha-2a (40 kda): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2003; 10:

13 9. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine (LDT) vs lamivudine for chronic hepatitis B: First-year results from the international Phase III GLOBE trial. Hepatology 2005; 42(4 Suppl. 1): 748A. 12. Liaw YF, Chien RN, Yeh CT. No benefi t to continue lamivudine therapy after emergence of YMDD mutations. Antivir Ther 2004; 9: Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther 2004; 9: Peters MG, Hann HH, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2004; 126: Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology 2005; 42: van Bommel F, Zollner B, Sarrazin C, et al. Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV) infection and high HBV DNA level during adefovir therapy. Hepatology 2006; 44: Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Assessment at three years shows high barrier to resistance is maintained in entecavir-treated nucleoside-naïve patients, while resistance emergence increases over time in lamivudine-refractory patients. Hepatology 2006; 44: 229A (Abstract 110). 12

14 Cas clinique: Traitement antiviral à long terme des patients AgHBe-négatifs Pr Cihan Yurdaydin Cas clinique En juillet 2001, une femme âgée de 55 ans a consulté à la faculté de médecine de l université d Ankara pour un bilan d hépatite B documentée depuis trois ans. La patiente avait été diagnostiquée après avoir appris qu un diagnostic d hépatite B chronique avait été posé chez sa sœur. A l époque, l ADN du VHB était indétectable par hybridation à deux occasions. Le taux de l ALAT était cependant légèrement élevé (1,5 à 2 fois la limite supérieure de la normale). La patiente était AgHBe-négatif et anti-hbe-positif. L échographie avait mis en évidence une architecture hépatique hyperéchogène. Son médecin avait suggéré que la légère élévation des enzymes hépatiques était probablement due à une stéatohépatite non alcoolique et avait recommandé des exercices physiques et une perte de poids. La patiente avait initialement perdu un peu de poids mais l avait par la suite repris. À sa première consultation, la patiente était asymptomatique et l examen physique n avait rien révélé d anormal. Elle mesurait 1,64 m et pesait 71 kg (indice de masse corporelle (IMC) 26,4). Le taux d ALAT était de 61 U/l (valeur normale 37 U/l) et le taux d ASAT de 46 U/l. Les taux de bilirubine totale, phosphatase-alcaline et gamma-glutamyltranspeptidase, le temps de prothrombine et la numération globulaire étaient tous compris dans les fourchettes normales. L ADN du VHB était indétectable en hybridation mais était présent à 3 x 10 5 copies/ml en PCR. Les examens sérologiques ont montré que la patiente était AgHBe-négatif et anti-hbe-positif. Une biopsie du foie a montré une hépatite chronique évolutive avec fibrose en pont (fibrose de stade 3 et index d activité histologique de 12 selon le score de Knodell). Nous avons prescrit un traitement par la lamivudine à la dose de 100 mg par jour, le seul analogue nucléos(t)idique alors autorisé. Analyse du cas Une pathologie AgHBe-négatif correspond à un stade avancé de l histoire naturelle de l hépatite B chronique. Ce stade est observé lorsque des variants du virus porteurs de mutations dans la région préc-c (precore-core) du génome du VHB sont présents et prédominants. Cette phase de la pathologie pose un défi majeur pour les patients comme pour les médecins, non seulement parce qu elle peut être plus difficile à traiter qu une hépatite B chronique AgHBe-positif, 1 mais aussi parce qu un portage inactif de l AgHBs risque d être diagnostiqué par erreur. Le portage inactif de l AgHBs est caractérisé par une séropositivité de l AgHBs depuis au moins six mois, des taux sériques d aminotransférases constamment normaux, un ADN du VHB non détectables par les tests n utilisant pas l amplification ou présent à un taux inférieur à 10 5 ou 10 4 copies/ml en PCR, une activité nécro-inflammatoire minimale ou absente à la biopsie du foie. La biopsie du foie n est toutefois pas absolument nécessaire pour le diagnostic de portage inactif de l AgHBs. 2,3 Dans ce cas clinique, et pendant les trois années qui ont suivi le diagnostic, il semble que le gastroentérologue de cette patiente ait jugé qu elle était une porteuse inactif de l AgHBs en s appuyant sur deux déterminations de l ADN du VHB. Comment expliquer cette erreur de diagnostic? En premier lieu, les taux sériques de l ADN du VHB sont généralement plus bas chez les patients atteints d une hépatite B chronique AgHBe-négatif que chez ceux qui sont atteints d une hépatite chronique B AgHBe-positif. La valeur seuil de l ordre de 10 5 à 10 6 copies/ml, qui est celle des tests d hybridation, se révèle inappropriée, en particulier chez les patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-négatif. De plus, le diagnostic de portage inactif de l AgHBs ne devrait jamais reposer sur une détermination unique, et ce principe devrait être étendu à l ensemble des phases des infections chroniques par le VHB. Dans ce contexte, il est important de prendre en considération le spectre clinique des hépatites B chroniques AgHBe-négatifs. Trois profils ont été identifiés: (i) poussées récurrentes Poussées de l activité ALAT avec périodes de normalisation de l hépatite B espacées par des périodes de rémission biochimique et virologique; (ii) hépatite B chronique sans rémission; et (iii) hépatite B chronique sans rémission avec poussées aiguës (Figure 1). 4,5 ALAT (U/l) Activité ALAT élevée sans poussées Rys Activité ALAT élevée avec poussées Temps (mois) Figure 1. Le spectre clinique de l hépatite B chronique AgHBe-négatif 5 Plusieurs études ont montré que, si une valeur seuil de 10 5 copies/ml est utilisée pour la concentration sérique de l ADN du VHB, le portage inactif de l AgHBs peut être écarté avec certitude chez les patients dont la charge virale dépasse ce seuil. 6,7 Bien qu une concentration d ADN du VHB supérieure à 10 5 copies/ml puisse permettre d exclure de manière fiable les porteurs inactifs de l AgHBs, une valeur inférieure à ce seuil est moins utile en termes de distinction entre les hépatite B chroniques AgHBe-négatif et portage inactif. Ceci est particulièrement vrai si le diagnostic repose sur une détermination isolée. Presque la moitié des cas d hépatite B chronique AgHBe-négatif seraient exclus sur la base d une seule mesure si cette valeur seuil était appliquée. 7 Un tiers seulement des patients atteints d hépatite B chronique AgHBe-négatif ont une charge virale qui dépasse en permanence 10 5 copies/ml. En conséquence, une décision fondée sur une mesure de l ADN du VHB et de l ALAT à un temps unique risque d être erronée. Il a été suggéré que même si charge virale 13

15 est mesurée à trois temps différents, une valeur seuil de 10 5 copies/ml pourrait omettre 30% des patients ayant une hépatite B chronique AgHBe-négatif. Une valeur seuil de l ADN du VHB de 10 4 copies/ml est donc probablement plus appropriée. Une étude a indiqué qu une valeur seuil de 3 x 10 4 copies/ml permettait de différencier le portage inactif de l AgHBs d une hépatite B chronique AgHBe-négatif. 6 Ces données n ont toutefois pas été confirmées par Chu et ses collaborateurs. Selon cette équipe en effet, cette valeur seuil conduirait à une classification erronée non seulement de 7 % des porteurs inactifs de l AgHBs, mais aussi et surtout de 30% des patients atteints d une hépatite B chronique AgHBe-négatif. 7 La pertinence clinique d une charge virale faible est moins claire; 8,9 toutefois, des études ont confirmé que ces patients pouvaient avoir une maladie hépatique évolutive, encore que l évolution de la pathologie doive théoriquement être plus lente chez ces patients que chez ceux chez qui ont une charge virale élevée. La distinction entre une hépatite B chronique AgHBe-négatif et un portage inactif est importante, notamment parce que l infection est probablement plus ancienne chez les patients atteints d une hépatite B chronique AgHBe-négatif. Ces patients risquent donc davantage de développer une cirrhose. 10 Quand une hépatite B chronique AgHBe-négatif est diagnostiquée, il convient de discuter avec le patient de l indication du traitement, de durée limitée pour l interféron alpha pégylé ou prolongée pour les analogues nucléos(t)idiques. Le type de traitement reçu par le patient doit être l objet d une décision commune entre le médecin traitant et le patient. Il convient de noter aussi que la majorité de patients rehutera si le traitement est retiré et le traitement indéfini est probable. Quand convient-il de démarrer le traitement des hépatites B chroniques AgHBe-négatifs? Existe-il à l heure actuelle des données qui permettent d identifier les patients qui répondront le mieux à un traitement par des analogues nucléos(t)idiques? Des patients porteurs d un VHB d un génotype particulier ou chez qui le taux d ALAT ou la charge virale sont à un certain niveau sont-ils plus susceptibles de répondre à un traitement ou à un autre? À l inverse des protocoles de traitement par l interféron, les analogues nucléos(t)idiques sont généralement efficaces indépendamment du génotype du VHB, 11 même si une étude suggère que les patients porteurs d un VHB de génotype A sont peut-être plus sujets à développer une résistance à la lamivudine que ceux qui sont infectés par un VHB de génotype D. 12 Peu d études ont examiné les facteurs prédictifs de la réponse au traitement par analogues nucléos(t)idiques chez les patients atteints d hépatite B chronique AgHBe-négatif. D après une étude récente, les facteurs pré-thérapeutiques qui sont prédictifs de la réponse au traitement dans cette population sont un taux d ALAT élevé, une charge virale faible, le sexe féminin et un âge moins avancé. 13 Ceci suggère qu il est peut-être préférable de mettre en place le traitement antiviral au moment où les aminotransférases s élèvent, stade auquel la charge virale est généralement faible. 14 Dans le cas que nous rapportons, un traitement par la lamivudine a été introduit chez la patiente à une époque où ce composé était le seul analogue nucléos(t)idique disponible. Un problème important avec les analogues nucléos(t)idiques utilisés en monothérapie, et en particulier avec la lamivudine, est le développement d une résistance au composé administré. Il est donc recommandé de vérifier les concentrations sériques d ADN du VHB tous les trois à six mois. Il faut par ailleurs insister sur l importance de l adhésion au traitement. En ce qui concerne le traitement par analogues nucléos(t)idiques, la surveillance des indices prédictifs de la réponse au cours du traitement est un élément d orientation qui gagne en importance à l heure actuelle. La vérification des concentrations d ADN du VHB après six mois de traitement (ou à la semaine 48 pour l adéfovir) semble prédire la réponse. Il est ainsi possible d identifier les patients chez qui une rechute virologique ou un risque d émergence de mutants résistants est probable Les patients sous traitement chez qui la charge virale reste supérieure à 10 4 copies/ml ont un risque de développer une résistance virale. 15,16 Cette dernière observation pourrait avoir des implications majeures pour l optimisation du traitement, notamment chez les patients atteints d une hépatite B chronique avec une pathologie hépatique avancée. 18 Finalement, il est important d établir la durée idéale du traitement par analogues nucléos(t)idiques. La situation est plus ou moins claire chez les patients atteints d une hépatite B chronique AgHBe-positif; la séroconversion AgHBe est un objectif bien établi et le traitement peut être arrêté après une phase de consolidation de six mois au moins après la séroconversion. La situation est moins claire devant une hépatite B chronique AgHBe-négatif. L arrêt du traitement par analogues nucléos(t)idiques ou de l interféron est généralement associé à un rebond viral. Une approche raisonnable pourrait consister à poursuivre le traitement jusqu à la disparition de l AgHBs (et éventuellement la séroconversion anti-hbs). Le problème est que cet objectif ne sera rempli que chez très peu de patients. Un traitement prolongé, peut-être à vie, est donc sans doute nécessaire. Une équipe a récemment rapporté les effets d un arrêt de la thérapie chez des patients chez qui les taux d ADN du VHB étaient constamment indétectables par PCR après cinq années de traitement par l adéfovir dipivoxil. 19 Bien que les résultats de cette étude semblent prometteurs, la cohorte de patients était relativement petite et un suivi et une confirmation à plus longue échéance sont requis avant toute recommandation d arrêt. Jusqu à ce que des données additionnelles soient disponibles, la majorité des patients AgHBe-négatifs devront recevoir un traitement à long terme. La patiente décrite ci-dessus a très bien répondu au traitement par la lamivudine. Après cinq ans de traitement, ses taux d ADN du VHB demeuraient indétectables en PCR et ses taux d aminotransférases normaux. Durant cette période de cinq ans, elle a été suivie à des intervalles de trois mois environ, notamment après la première année. À chaque consultation, l hématologie, la biochimie sanguine et les concentrations d ADN du VHB ont été vérifiés. Toutefois, la plupart des patients n ont pas autant de chance que la nôtre. En théorie, un rebond virologique évocateur d une résistance à la lamivudine est observé chez environ 70% des patients traités au bout de quatre ans. 9,10,18 La lamivudine compromet en outre les options de traitement futures. Un faisceau d arguments de plus en plus important suggère que l addition d adéfovir à un traitement en cours par la lamivudine, plutôt que le remplacement de la lamivudine par l adéfovir, réduit le risque de développement d une résistance à l adéfovir, 20 et que l adéfovir devrait être introduit à un stade aussi précoce que possible, c est-à-dire dès qu une résistance génotypique a été détectée et avant qu un rebond biochimique ait eu lieu. 21 D après les données obtenues avec l entécavir, des doses plus fortes (1 mg/jour) sont requises chez les patients qui sont résistants à la lamivudine, mais ces patients risquent de développer une résistance à l entécavir (avec un rebond virologique chez 15% à 19% d entre eux après trois ans, contre moins de 1% chez des patients naïfs après deux ans). 22 La résistance à la telbivudine est associée à la mutation M204I, qui fait partie du motif YMDD; ceci indique que, si ces mutations apparaissent au cours du traitement par la lamivudine, une résistance croisée à la telbivudine sera sélectionnée

16 References 1. Rizzetto M. Efficacy of lamivudine in HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Med Virol 2002; 66: Lok ASF & McMahon BJ; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Disease. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993; 118: Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome of anti-hbe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: A long term cohort study. J Hepatol 2002; 36: Bonino F & Brunetto MR. Chronic hepatitis B e antigen (HBeAg) negative, anti-hbe-positive hepatitis B: An overview. J Hepatol 2003; 39: S Manesis EK, Papatheodoridis GV, Sevastianos V, et al. Significance of hepatitis B viremia levels determined by a quantitative polymerase chain reaction assay in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterol 2003; 98: Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection. Hepatology 2002; 36: Bozkaya H, Yurdaydin C, Idilman R, et al. Lamivudine treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with low level viremia. Antiviral Ther 2005; 10: Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: Fung SK, Lok AS. Treatment of chronic hepatitis B: Who to treat, what to use, and for how long? Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: Westland C, Delaney W 4th, Yang H, et al. Hepatitis B virus genotypes and virologic response in 694 patients in phase III studies of adefovir dipivoxil. Gastroenterology 2003; 125: Zöllner B, Petersen J, Puchhammer-Stockl E, et al. Viral features of lamivudine resistant hepatitis B genotypes A and D. Hepatology 2004; 39: Bonino F, Marcellin P, Lau GK, et al. Predicting response to peginterferon alfa 2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut 2007; 56(5): Hadziyannis SJ & Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: Yuen M-F, Sablon E, Hui CK, et al. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy. Hepatology 2001; 34: Lai C-L, Leung N, Teo EK, et al. A 1 year trial of telbivudine, lamivudine and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129: Locarnini S, Qi X, Arterburn S, et al. Incidence and predictors of emergence of adefovir resistant HBV during four years of adefovir dipivoxil therapy for patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2005; 42(Suppl. 2): 17 (abstract). 18. Craxi A & Yurdaydin C. From viral pathobiology to the treatment of hepatitis B virus infection. EASL Monothematic Conference (Istanbul, Turkey, October 6 8, 2005). J Hepatol 2006; 44: Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti IN, et al. Sustained biochemical and virological remission after discontinuation of 4 to 5 years of adefovir dipivoxil treatment in HBeAgnegative chronic hepatitis B. Hepatology 2006; 44: 231A (abstract). 20. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44: Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology 2005; 42: Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006; 130: Lai CL, Leung N, Teo EK, et al; Telbivudine Phase II Investigator Group. A 1 year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129:

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