TEST GENOTYPIQUE DE RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE L INTEGRASE

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1 TEST GENOTYPIQUE DE RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE L INTEGRASE RAPPORT D EVALUATION Avril 2010 Service évaluation des actes professionnels 2 avenue du Stade de France Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : Fax : N SIR : Code APE : 751 C

2 Ce rapport est téléchargeable sur Haute Autorité de Santé Service communication 2 avenue du Stade de France Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : +33 (0) Fax +33 (0) Ce rapport a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en avril Haute Autorité de Santé

3 L EQUIPE Ce rapport d évaluation a été réalisé par M. le Dr Gonzalo MARTINEZ ZAVALA, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels. La recherche documentaire a été effectuée par M. Aurélien DANCOISNE documentaliste avec l aide de Mme Laurence FRIGERE assistante-documentaliste. L organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par Mmes Frédérique DEVAUX et Stéphanie BANKOUSSOU. Pour tout contact au sujet de ce rapport : Tél. : Fax : Courriel : Service évaluation des actes professionnels Chef de service, Mme le Dr Sun Hae LEE-ROBIN Adjoint au chef de service, M. le Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences Service Documentation et information des publics Chef de service, Mme le Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences Adjoint au chef de service, Mme Christine DEVAUD - 3 -

4 TABLE DES MATIERES L EQUIPE... 3 LEXIQUE... 6 INTRODUCTION... 7 CONTEXTE... 8 I. SOURCES D INFORMATION... 8 II. INTRODUCTION... 8 II.1 Resistances aux antirétroviraux... 8 II.2 Inhibiteurs de l intégrase... 8 III. INTEGRATION DU GENOME DU VIH ROLES DE L INTEGRASE... 8 IV. LE RALTEGRAVIR ANTAGONISTE DE L INTEGRASE DU VIH IV.1 Mécanisme d action... 9 IV.2 Aspects réglementaires... 9 IV.3 Efficacité clinique... 9 IV.4 Resistance au raltégravir V. TESTS DE RESISTANCE AUX ANTIRROVIRAUX V.1 Indications V.2 Types de tests MHODE D EVALUATION I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE I.1 Bases automatisées de données bibliographiques I.1.1 Liste des bases interrogées...12 I.1.2 Stratégie d interrogation des bases et résultats...12 II. MHODE D ANALYSE CRITIQUE DE LA LITTERATURE II.1 Champs et critères d évaluation II.1.1 Champs d évaluation...15 II.1.2 Critères d évaluation...15 II.2 Résultats II.2.1 Efficacité de la réalisation des tests de résistance aux inhibiteurs de l intégrase...16 II.2.2 Kits de détection...16 II.2.3 Prévalence des mutations du gène de l intégrase en cas d échec thérapeutique...16 II.2.4 Implications sur la capacité réplicative et la résistance aux inhibiteurs de l intégrase des mutations associées à l échec thérapeutique II.2.5 Résistances croisées...16 III. GROUPE DE TRAVAIL III.1 Composition III.2 Déclaration d intérêts III.3 Recueil de la position argumentée du groupe de travail RESULTATS DE L EVALUATION I. RESISTANCE AU RALTEGRAVIR I.1 Mutations du gène de l intégrase associées in vivo à l échec thérapeutique.. 18 I.2 Conséquences phénotypiques des mutations du gène de l intégrase II. RESISTANCE CROISEE III. TESTS DEVELOPPES III.1 Tests Phénotypiques III.2 Tests génotypiques :

5 IV. INDICATIONS DES TESTS GENOTYPIQUES DE RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE L INTEGRASE...23 V. ESTIMATION DE LA POPULATION CIBLE...24 CONCLUSION...25 ANNEXES...26 I. MHODE GENERALE D ELABORATION D UN RAPPORT D EVALUATION D UNE TECHNOLOGIE DE SANTE...26 II. SYNTHESE DES REPONSES DU GROUPE DE TRAVAIL INTERROGE A DISTANCE...27 II.1 INDICATIONS - applications...27 II.2 Conditions de réalisation...28 III. NOMENCLATURE DES MUTATIONS...29 IV. PREVALENCES DES MUTATIONS DE RESISTANCE AU RALTEGRAVIR...30 REFERENCES

6 LEXIQUE GSS PSS : : Genotypic sensitivity score Phenotypic Sensitivity Score Ces résultats chiffrés reflètent la somme des drogues actives au sein la trithérapie évaluée par les tests de résistance. Mutation associée à une pharmacorésistance : Remplacement d'un acide aminé qui est associé à une résistance accrue du VIH à un antirétroviral Mutation primaire : Mutation dans la séquence de nucléotides viraux qui est en soi fortement associée à une résistance accrue du VIH à un antirétroviral Mutation secondaire : Mutation dans la séquence de nucléotides viraux qui, combinée à d'autres mutations, confère au VIH une résistance accrue à un médicament PCR : Amplification par la polymérase, technique moléculaire servant à amplifier des séquences de nucléotides Pharmacorésistance : Diminution de la sensibilité à un médicament Résistance croisée : Résistance à un médicament par pression sélective, qui confère une résistance à d'autres médicaments qui ne font pas partie du traitement actuel Résistance génotypique : Présence de mutations dans les nucléotides qui augmente la résistance du VIH à au moins un antirétroviral Résistance phénotypique : Cas où la quantité de médicament requise pour inhiber la croissance virale de 50 % (concentration inhibitrice moyenne) est supérieure à la normale Résistance primaire : Résistance accrue du VIH à des antirétroviraux, observée chez des personnes n'ayant jamais été traitées auparavant et qui ont sans doute été infectées par un virus pharmacorésistant Résistance secondaire : Résistance accrue du VIH à des médicaments, observée chez des personnes déjà traitées (que l'on impute à un échec du traitement) Sous-type : (clade) groupe de variants apparentés du VIH, classé selon le degré de similarité génétique Tests génotypiques : Analyse visant à déterminer la présence de mutations dans la séquence de nucléotides du génome viral Tests phénotypiques : Tests servant à déterminer la sensibilité d'un virus à un médicament dans un milieu de culture Virus de type sauvage : Forme de VIH-1 la plus répandue - 6 -

7 INTRODUCTION La Direction générale de la santé a demandé à la HAS d évaluer dans le cadre de son programme de travail 2008 le test génotypique de résistance du VIH par séquençage du gène de l intégrase en vue d une éventuelle inscription à la Nomenclature des Actes de Biologie Médicale (NABM). L autorisation de mise sur le marché du raltégravir (ISENTRESS), premier antirétroviral inhibiteur de l intégrase (décembre 2007 et juillet 2009), rend nécessaire l évaluation des outils de diagnostic des résistances qui sont associées à ce traitement. A l heure actuelle les deux actes inscrits à la NABM pour la détermination de la résistance aux antirétroviraux du VIH-1 permettent le génotypage uniquement du gène de l enveloppe, et de deux parties du gène pol du VIH-1 codant pour la transcriptase inverse et la protéase. L intégrase est codée par une troisième zone de ce gène pol

8 CONTEXTE I. SOURCES D INFORMATION Ce chapitre de contexte a été élaboré a partir d une revue non systématique de la littérature publiée, des recommandations, du site de l agence européenne d évaluation des médicaments (EMEA) et de la consultation de sites des sociétés savantes. II. INTRODUCTION En France, la mise à disposition des antirétroviraux, notamment associés en trithérapie depuis 1996, a permis une amélioration très substantielle de la prise en charge des patients infectés par le VIH, avec une diminution de la morbi-mortalité de cette infection (1). Néanmoins ces résultats peuvent être compromis par la perte d efficacité des antirétroviraux, qui peut être liée à l apparition de mutations dans le génome du virus, conférant une résistance à ces médicaments. II.1 Resistances aux antirétroviraux La dynamique de population des quasi-espèces virales est responsable de l'importante plasticité génétique de ces agents pathogènes et de leur potentiel d'adaptation : une réplication virale persistante en présence d antirétroviraux induit l émergence de quasi-espèces résistantes. Cette résistance correspond à la sélection de mutations dans les gènes codant pour les protéines ciblées par les antirétroviraux. La résistance aux antirétroviraux est un problème croissant en particulier chez les patients prétraités : dans une étude transversale en France, chez des patients en échec virologique, plus de 80 % présentaient au moins une mutation de résistance aux antirétroviraux (2). Une étude réalisée aux Etats Unis a mis en évidence la présence de quasi espèces résistantes à au moins un antirétroviral chez 8 % des patients n ayant jamais été traités (3). Dans ce contexte le développement de nouvelles classes thérapeutiques de lutte contre le VIH est donc essentiel. II.2 Inhibiteurs de l intégrase Les inhibiteurs de l intégrase constituent une nouvelle classe pharmacologique d antirétroviraux. Si deux inhibiteurs de l intégrase de type di-ketoacides (raltégravir et elvitégravir) ont atteint une phase avancée de développement clinique (phase III), seul le raltégravir (ISENTRESS) a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM). III. INTEGRATION DU GENOME DU VIH ROLES DE L INTEGRASE La transcriptase inverse réalise la copie de l ARN viral monobrin en ADN proviral double brin ou ADN complémentaire (ADNc) avant son incorporation dans le génome de la cellule hôte. L intégration de l ADNc viral, produit par l action de la transcriptase inverse sur l ARN du VIH, au sein d un chromosome hôte est une étape essentielle du cycle vital du virus. (voir figure 1) L intégration du génome viral se déroule en plusieurs étapes : - formation du complexe de pré-intégration (CPI) dans le cytoplasme cellulaire. Ce CPI est constitué de l ADNc proviral à double brin, de l intégrase et d autres protéines cellulaires et virales (ces dernières semblent participer principalement à l importation du CPI dans le noyau de la cellule infectée) (4). - excision des parties 3 terminales de l ADNc proviral par l intégrase

9 - importation du CPI dans le noyau de la cellule - transfert des brins d ADN proviral dans le génome de la cellule hôte par l intégrase. - réparation des séquences manquantes à l intégration de l ADN proviral par des enzymes nucléaires de la cellule hôte (5). Figure 1 Etapes de l intégration de l ADNc proviral du VIH-1 IV. LE RALTEGRAVIR ANTAGONISTE DE L INTEGRASE DU VIH-1 IV.1 Mécanisme d action Le raltégravir inhibe le transfert de brin d ADNc en se fixant au niveau du site catalytique de l intégrase (6,7). L'inhibition de l'intégrase empêche l intégration du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte ; ce qui interdit la production de nouvelles particules virales infectieuses. IV.2 Aspects réglementaires Le raltégravir (ISENTRESS) est la première molécule de la classe des inhibiteurs de l intégrase à recevoir une autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette AMM a été attribuée par procédure centralisée de l EMEA le 20 décembre 2007 (8). Initialement indiqué uniquement chez les patients prétraités et en échec thérapeutique, l EMEA en date du 23 juillet 2009, a étendu les indications du raltégravir aux adultes infectés par le VIH-1 prétraités ou non ; toujours en combinaison avec d autres antirétroviraux (9). IV.3 Efficacité clinique Les indications actuelles du raltégravir se fondent sur trois essais randomisés, en double aveugle dont l efficacité a été évaluée à 48 semaines. Les deux premiers ont inclus au total 699 patients en échec thérapeutique et avec une résistance documentée à au moins une des 3 principales classes d antirétroviraux. A 48 semaines, le raltégravir au sein d'un traitement antirétroviral optimisé a conduit à rendre indétectable le VIH dans le sang chez environ les deux - 9 -

10 tiers des malades (62,1%), alors que seulement un tiers (32,9%) des patients du bras placebo ont atteint cet objectif (10). Au sein d un troisième essai multicentrique incluant 566 patients infectés par le VIH- 1 n ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, le raltégravir et l efavirenz (tous deux administrés au sein d une trithérapie) ont abouti à des taux similaires de patients atteignant une charge virale (CV) indécelable (86,1% et 81,9% respectivement) (11). IV.4 Resistance au raltégravir Au cours de la phase de développement clinique, le profil de sécurité d emploi d ISENTRESS a été évalué chez près de 900 patients. Les principaux risques liés à l emploi d ISENTRESS sont le syndrome de restauration immunitaire et le risque de développement de résistances au raltégravir qui, à terme, peut conduire à un échec virologique, une résistance croisée aux autres inhibiteurs de l'intégrase et à une transmission des variants (12). Dans les essais d AMM chez les patients prétraités, 23 % des patients du bras raltegravir étaient en échec thérapeutique à la semaine 48. Au moins une mutation du gène de l intégrase a été mise en évidence chez 68 % des patients en échec (13). L introduction des tests de résistance au raltégravir semble donc un outil nécessaire à la prise en charge des patients infectés par le VIH. V. TESTS DE RESISTANCE AUX ANTIRROVIRAUX Il existe deux types de tests de résistance utilisés en pratique clinique : les tests génotypiques fondés sur le séquençage des gènes du VIH-1 afin de détecter les mutations de résistance ; les tests phénotypiques pour lesquels la réplication des virus plasmatiques du patient sur culture cellulaire se fait en présence de différentes concentrations d antirétroviraux. V.1 Indications D après les recommandations françaises de prise en charge des patients infectés par le VIH (1), il est recommandé de réaliser les tests de résistance aux antirétroviraux dans les situations suivantes : - primo-infection ; - avant de débuter le traitement ; - en cas d échec thérapeutique. Les recommandations semblent s appliquer à tous les antirétroviraux puisque aucune classe n est mentionnée précisément. Les deux premières indications se fondent sur les résultats d études rétrospectives (14). L utilisation des tests de résistance pour guider la prise en charge des patients en échec thérapeutique a démontré son efficacité dans plusieurs essais comparatifs prospectifs par une diminution du taux de persistance d échec thérapeutique (15-17) et par une plus grande proportion de patients atteignant une charge virale indétectable (18-21). Ces essais prospectifs démontrant l intérêt immuno-virologique du guidage du traitement antirétroviral (inhibiteurs de la transcriptase inverse et de la protéase) par les tests de résistance sont analysés de façon exhaustive dans le dossier d évaluation concernant les tests génotypiques de résistance de l ANAES de 2004 (22)

11 V.2 Types de tests Tests génotypiques de résistance Une amplification par PCR puis un séquençage des gènes des virus plasmatiques du patient codant pour les protéines virales ciblées par les antirétroviraux constituent la première étape. Cette étape peut être réalisée en utilisant des kits commerciaux ou par des méthodes propres à chaque laboratoire comme celle de l action coordonnée 11 de l ANRS (23) L interprétation se fait par l application d algorithmes aux séquences amplifiées ; ces algorithmes prennent en compte la détection de mutation de résistance déjà décrites pour caractériser le degré de résistance aux antirétroviraux des souches de VIH-1 du patient. Tests phénotypiques Les tests de résistance phénotypiques représentent le degré de résistance des virus cultivés par le rapport entre la IC 50 des virus du patient et celle de virus de référence (sensible à l antirétroviral étudié) Recommandations Aucun guide de prise en charge des patients infectés par le VIH ne recommande la réalisation d un type de test par rapport à un autre. Une seule étude comparative directe sur 5 comparant génotypage à phénotypage a montré un bénéfice significatif mais modéré de l utilisation de tests génotypiques sur 276 patients (réduction de la CV de 1 log vs 1,3 log à 48 semaines) (24). Dans les autres essais, les deux techniques ont abouti à des réponses virologiques équivalentes (20,25-27). Ces tests semblent donc en principe équivalents pour le suivi des patients infectés par le VIH. Les tests les plus communément réalisés en France sont les tests génotypiques de résistance : en effet un grand nombre des laboratoires universitaires de virologie (une quarantaine), ainsi que plusieurs laboratoires privés sont équipés pour la réalisation complète du test. L AFSSAPS en coordination avec l AC11 de l ANRS ont mis en place un contrôle de qualité national pour les laboratoires réalisant les tests de résistance génotypique. Les recommandations européennes, des Etats Unis d Amérique et françaises insistent néanmoins sur l intérêt potentiel de l utilisation des tests phénotypiques pour l évaluation des résistances aux nouvelles molécules puisque le recul des algorithmes d interprétation génotypique, dans ce contexte, est faible (1,14,28)

12 MHODE D EVALUATION La méthode d évaluation utilisée dans ce rapport par la HAS (cf. Annexe I) est fondée sur : l analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique ; la position argumentée de professionnels interrogés à distance par questionnaire au sein d un groupe de travail. I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE I.1 Bases automatisées de données bibliographiques I.1.1 Liste des bases interrogées Bases de données bibliographiques consultées : Medline (National Library of Medicine, États-Unis) ; Embase (Elsevier, Pays-Bas) ; The Cochrane Library (Grande-Bretagne) ; National Guideline Clearinghouse (États-Unis) ; HTA Database (International Network of Agencies for Health Technology Assessment - INAHTA) ; Bibliothèque Médicale A.F.Lemanissier (France) ; CISMeF Bonnes Pratiques (France) ; CMA Infobase - Clinical Practice Guidelines (Canada) ; National Library for Health - Guidelines Finder (UK). Autres sources : Sites Internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié ; Sites Internet des organismes publiant des recommandations et/ou des rapports d évaluation technologique ; Bibliographie des articles et documents sélectionnés. I.1.2 Stratégie d interrogation des bases et résultats La stratégie de recherche est construite en utilisant, pour chaque sujet, soit des termes issus d un thésaurus (descripteurs du MESH par exemple pour Medline), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres). Ils sont combinés en autant d étapes que nécessaire à l aide des opérateurs booléens. Ils sont également combinés avec les termes descripteurs de type d étude. Le tableau ci-dessous présente la stratégie et les résultats de la recherche, en termes de nombre de références obtenues par type d étude et par sujet, sur une période donnée. Dans ce tableau, lorsque le champ de recherche n est pas précisé, il s agit du champ descripteur. Le tableau 1 ci-dessous présente la stratégie et les résultats de la recherche en termes de nombre de références obtenues par type d étude et par sujet sur une période donnée. Dans ce tableau 1, la dénomination indiquée du type de document correspond à celle fournie par les bases. Elle ne constitue pas le résultat de l appréciation méthodologique, réalisée par la HAS lors de l analyse critique - postérieure à la recherche documentaire - des documents concernés, ce qui explique la différence entre les résultats de ce tableau 1et les résultats de l analyse (cf. infra)

13 Tableau 1. Stratégie d interrogation documentaire dans les bases (medline, embase et Pascal) et résultats. Termes utilisés Type d'étude / sujet Tests génotypique et phénotypique de résistance à l intégrase Période de recherche Nombre de références Recommandations et conférence de consensus janvier 1998 mai 2008 Etape 1 Drug resistance OU HIV integrase OU drug resistance[titre et résumé] OU drug resisting[titre et résumé] OU multidrug resistance Etape 2 HIV OU hiv infections OU HIV[titre et résumé] OU human immunodeficiency virus[titre et résumé] OU immunodeficiency syndrome[titre et résumé] OU human immunodeficiency virus OU human immunodeficiency virus infection Etape 3 (Genetic screening OU polymerase chain reaction OU chromosome mapping OU reagent kits, diagnostic OU sensitivity or specificity OU predictive value of tests OU biological assay OU clinical laboratory techniques OU genetic techniques OU immunologic techniques OU molecular probe techniques OU reproducibility of results OU diagnosis, differential OU testing[titre et résumé] OU assay?[titre et résumé] OU test? [titre et résumé] OU determination[titre et résumé] OU analytical equipment OU prediction and forecasting OU bioassay OU diagnosis, measurement and analysis OU genetic procedures OU immunological procedures OU laboratories OU cluster analysis Etape 4 Etape 5 HIV integrase inhibitors OU integrases OU raltegravir[titre et résumé] OU isentress[titre et résumé] (Guidelines as topic OU Practice Guideline/Type de publication OU Guideline/Type de publication OU Health Planning Guidelines OU Consensus Development Conferences as topic OU Consensus Development Conferences, NIH as topic OU Consensus Development Conference, NIH/Type de publication OU Consensus Development Conference/Type de publication Méta analyses, revues systématiques janvier 1998 mai 2008 Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 Etape 6 (Meta-Analysis as topic OU Meta-Analysis/Type de publication OU meta analysis/titre) OU (Review Literature as topic OU Review/Type de publication OU systematic review/titre) Etudes contrôlées randomisées janvier 1998 Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 mai 2008 M ; E : 45 M ; E : 158 M ; E :

14 Etape 7 (Randomized Controlled Trial/Type de publication OU Randomized Controlled Trials as topic) Etudes contrôlées janvier 1998 mai 2008 Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 Etape 8 (Controlled Clinical Trial/Type de publication OU Controlled Clinical Trials as topic OU Randomized Controlled Trial/Type de publication OU Single-Blind Method OU Double-Blind Method OU Random Allocation OU Comparative Study/Type de publication) Etudes de cohortes janvier 1998 mai 2008 Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 Etape 9 (Comparative Study OU Cohort Studies OU Longitudinal Studies OU Follow-Up Studies OU Prospective Studies OU retrospective Studies) Etudes de cas janvier 1998 mai 2008 Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 Etape 10 (Case study/titre, résumé OU case report/titre, résumé OU comparative study OU case report OU comparative study/type de publication) Autres publications janvier 1998 mai 2008 Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 NOT Etapes 1 à 10 Publications dédoublonnées des résultats précédents. M ; E : 62 M ; E : 39 M ; E : 39 M ; E : 256 Nombre total de références obtenues 615 Nombre de références retenues 120 Nombre de références citées 56 M : Medline; E : Embase. Le signe! signifie que le descripteur a été interrogé avec son arborescence, c est à dire que tous ses termes spécifiques sont compris dans l interrogation. Le signe? notifie une troncature

15 Cette recherche s est poursuivie par : une veille systématique, jusqu'en octobre 2009, des revues suivantes : British Medical Journal (BMJ), Journal of the American Medical Association (JAMA), The Lancet, The New England Journal of Medicine, la presse quotidienne médicale et paramédicale et l Agence Presse Médicale (APM) ; des mises à jour ponctuelle, de la recherche sur la base de données Medline en utilisant la même stratégie. Elles se sont déroulées jusqu en octobre 2009 et on permis d identifier 160 références supplémentaires à la recherche initiale. II. MHODE D ANALYSE CRITIQUE DE LA LITTERATURE Les études analysées dans ce rapport ont été évaluées selon leur niveau de preuve et leur qualité méthodologique à l aide des grilles de lecture du «Guide d analyse de la littérature et gradation des recommandations». II.1 Champs et critères d évaluation II.1.1 Champs d évaluation La finalité principale de ce rapport est de définir l efficacité de la réalisation des tests de résistance aux inhibiteurs de l intégrase pour guider la prise en charge des patients traités par raltégravir. Les champs d évaluation secondaires ont une valeur principalement descriptive : - Une revue des kits de détection et des algorithmes d interprétation disponibles permet entre autre d en connaître les seuils de détection. - Les autres objectifs secondaires sont de décrire les principales mutations de résistance au raltégravir apparaissant in vivo ainsi que leurs conséquences sur la résistance du VIH au raltégravir et la capacité réplicative des virus mutés (variables étudiées in vitro). Les éventuelles résistances croisées entre raltégravir et elvitégravir (le seul autre inhibiteur de l intégrase à un stade avancé de développement) sont un dernier point de cette évaluation. II.1.2 Critères d évaluation Efficacité de l utilisation des tests de résistance aux inhibiteurs de l intégrase : Pour l efficacité des tests de résistance aux inhibiteurs de l intégrase, il est nécessaire de réaliser une analyse sur l évaluation de variables pronostiques objectives comme les charges virales atteintes par les patients dont le traitement est guidée par ces tests et ceux dont la prise en charge n en dépend pas. Evaluation des kits de détection disponibles : L évaluation des kits de détection disponibles ainsi que de leur efficacité de détection des mutations du gène de l intégrase se fera sur le degré de concordance ainsi que sur le seuil de détection (charges virales) La description des mutations de résistance doit prendre en compte les variables suivantes : - Prévalence des mutations de résistance chez les patients en échec thérapeutique sous raltegravir: cette analyse doit permettre de décrire les mutations sélectionnées in vivo par la pression de sélection d un traitement antirétroviral incluant le raltégravir - Résistance au raltégravir conférée par les différentes mutations : cette résistance est exprimée en général par le rapport des variations de l IC 50 (concentration inhibitrice nécessaire pour bloquer la réplication de la moitié des virus mis en culture) des virus mutés par rapport aux souches virales «sauvages» (sensibles au raltégravir)

16 - Capacité réplicative des virus mutés Les mutations de résistance confèrent un avantage face aux antirétroviraux mais elles peuvent également limiter la capacité de souches mutées à se reproduire. - Resistance croisée : la variations de l IC50 sous elvitégravir et raltégravir des virus mutés sera comparée au sein des mêmes essais : en effet ces variations de résistance ne sont pas équivalentes d un essai à un autre, les techniques de détection et les cultures cellulaires étant propres à chaque équipe de recherche. II.2 Résultats II.2.1 Efficacité de la réalisation des tests de résistance aux inhibiteurs de l intégrase Aucun essai comparatif concernant le bénéfice pronostique de l utilisation des tests de résistance aux inhibiteurs de l intégrase pour la prise en charge des patients sous traitement par raltégravir n a été identifié. II.2.2 II.2.3 Kits de détection Un seul essai de validation d un kit de détection commercial a été identifié. Au moins 4 publications décrivant des méthodes développées spécifiques à chaque laboratoire sont recensées. Une seule technique phénotypique a fait l objet de publications quant à ses résultats de validation de détection sur échantillons avec des charges virales. Prévalence des mutations du gène de l intégrase en cas d échec thérapeutique Un total de 5 essais prospectif ont été identifiés pour lesquels une analyse des mutations du gène de l intégrase a été réalisée. Une relecture systématique des bases bibliographiques des articles sélectionnés a mis en évidence un grand nombre de références non publiées correspondant essentiellement à des d essais présentés au cours de conférences internationales sur l infection par VIH. Un total de six références non publiées, issues des présentations au cours des congrès ont été identifiées. II.2.4 II.2.5 Implications sur la capacité réplicative et la résistance aux inhibiteurs de l intégrase des mutations associées à l échec thérapeutique. Des 7 essais décrivant la résistance phénotypique (variation de l IC 50 ) de variants mutants, 4 sont analysés sur résumés (les données n ayant été présentées qu au cours de congrès). Il n est pas possible de combiner les résultats de ces essais pour établir une résistance phénotypique moyenne pour chaque mutation en raison de l hétérogénéité des kits de détection, du type de virus (recombinant ou non) et de types de cultures cellulaires utilisées. Seuls 3 essais in vitro ont été retenus pour l évaluation des effets sur la capacité réplicative des quasi-espèces de VIH comportant les mutations du gène de l intégrase. Résistances croisées Un total de 8 essais évaluant les variations de l IC 50 pour l elvitégravir chez des virus comportant une ou plusieurs mutations du gène de l intégrase ont été identifiés

17 Le profil de résistance du raltégravir et celui de l elvitégravir sont comparés d après cette variable phénotypique au sein de 3 essais ayant réalisés les mêmes tests de mise en culture de virus mutés sous la pression de sélection du raltégravir et de l elvitégravir. III. GROUPE DE TRAVAIL III.1 Composition Les disciplines suivantes ont été sollicitées pour participer à cette évaluation : - Médecine interne infectiologie ; - Virologie ; - Biologie clinique. Le groupe de travail a été constitué par des professionnels de santé indiqués par les organismes professionnels suivants : - Société de Pathologies Infectieuses de Langue Française ; - Société Française de Microbiologie ; - Société Nationale Française Médecine Interne. Les membres ayant accepté de participer au groupe de travail sont : - Monsieur le Professeur Patrice MASSIP Service des maladies infectieuses et Tropicales, Hôpital Purpan Toulouse ; - Monsieur le Professeur Jacques IZOP Laboratoire de Virologie, Hôpital Purpan, Toulouse ; - Monsieur le Docteur Jean Dominique POVEDA, service de Biologie clinique, Laboratoires Pasteur-Cerba, Saint Ouen ; - Madame le Docteur Diane DESCAMPS, Service de virologie médicale, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris. III.2 Déclaration d intérêts Aucun des membres du groupe de travail n a déclaré d intérêt. III.3 Recueil de la position argumentée du groupe de travail Le groupe de travail a été interrogé à distance par questionnaire sur le contenu du rapport ainsi que sur différents point essentiels liés à la pratique clinique des tests de résistance, en septembre La synthèse des réponses est présentée en annexe II. Les réponses du groupe sont rappelées dans le rapport pour chaque point abordé dans l évaluation

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