2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de dichlorhydrate de lévocétirizine. Contient du lactose.

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1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Levocetirizine Teva 5 mg comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de dichlorhydrate de lévocétirizine. Contient du lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé ovale blanc à blanc cassé, gravé "LC5" sur une face; l'autre côté face étant lisse. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Traitement symptomatique des rhinites allergiques pérennes, des rhinites allergiques saisonnières et de l'urticaire chronique idiopathique Posologie et mode d'administration Le comprimé pelliculé doit être avalé en entier avec une boisson et peut être pris au cours ou endehors des repas. Adultes et adolescents : La dose recommandée est de 5 mg une fois par jour Enfants de 6 à 12 ans : La dose quotidienne recommandée est de 5 mg une fois par jour. L'utilisation de Levocetirizine Teva n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans en raison de l'insuffisance des données d'innocuité et d'efficacité. Personnes âgées : Il n'existe actuellement pas de données pouvant suggérer que la posologie doit être réduite chez les personnes âgées dont la fonction rénale est normale. Patients avec insuffisant rénal : L intervalle entre les prises doit être ajusté selon la fonction rénale. Se référer au tableau ci-après et ajuster la dose comme indiqué. Pour utiliser ce tableau, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr (ml/min) peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (mg/dl) selon la formule suivante : SKPF /8

2 [140 âge (en années)] x poids (kg) (x 0,85 pour les femmes) 72 x créatinine sérique (mg/dl) Adaptations posologique chez les patients avec insuffisant rénal : Groupe Clairance de la créatinine (ml/min) Dose et fréquence d'administration Normale 80 1 comprimé une fois par jour Légère comprimé une fois par jour Modérée comprimé une fois tous les 2 jours Sévère < 30 1 comprimé une fois tous les 3 jours Insuffisance rénale au stade terminal - Patients dialysés < 10 Contre-indiqué Patients avec insuffisant hépatique : Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique isolée. Chez les patients atteints d'insuffisances hépatique et rénale, l'ajustement de la dose est recommandé (voir Patients avec insuffisant rénal ci-dessus). Durée de traitement : La durée d'utilisation dépend du type d affection, de la durée et de l'évolution des symptômes. Pour un rhume des foins, 3 à 6 semaines de traitement sont en général suffisantes. En cas d'exposition pollinique brève, 1 semaine de traitement est généralement suffisante. L'expérience clinique acquise est de 6 mois de traitement avec 1 comprimé à 5 mg de lévocétirizine par jour Contre-indications Hypersensibilité à la lévocétirizine, aux dérivés de la pipérazine ou à tout autre composant du produit. Patients présentant une insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Ne dépassez pas la dose recommandée. L'utilisation de dichlorhydrate de lévocétirizine n'est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 6 ans étant donné que les comprimés pelliculés actuellement disponibles ne permettent pas d'adaptation posologique. La prudence est recommandée en cas d ingestion d'alcool (voir Interactions). Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. (maladies héréditaires rares). SKPF /8

3 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude d'interaction n'a été menée avec la lévocétirizine (notamment aucune étude avec les inducteurs du CYP3A4); des études avec la forme racémique cétirizine ayant démontré qu'il n'y avait pas d'interaction cliniquement pertinente (avec la pseudoéphédrine, la cimétidine, le kétoconazole, l'érythromycine, l'azithromycine, le glipizide et le diazépam). Il a été observé une légère diminution de la clairance de la cétirizine (16 %) avec de la théophylline en prises répétées (400 mg par jour en une prise), tandis que la biodisponibilité de la théophylline n'est pas modifiée par l'administration concomitante de cétirizine. Le taux d'absorption de la lévocétirizine n'est pas diminué par l alimentation, bien que sa vitesse d'absorption soit réduite. Chez certains patients sensibles, la prise concomitante d alcool ou d'autres dépresseurs du SNC avec la cétirizine ou la lévocétirizine avec pourrait avoir des effets sur le système nerveux central, bien qu'il ait été démontré que la forme racémique (cétirizine) ne potentialise pas les effets de l'alcool Grossesse et allaitement Grossesse Des données sur un nombre limité de grossesses exposées indiquent que la cétirizine n'a aucun effet indésirable sur la grossesse ou sur la santé du fœtus/nouveau-né. A ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible. Pour la lévocétirizine, aucune donnée clinique sur des grossesses exposées n'est disponible pour la lévocétirizine. Les études menées chez l'animal n'ont pas révélé d'effet néfaste direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence est recommandée lors de la prescription chez la femme enceinte. Allaitement La lévocétirizine serait excrétée dans le lait maternel. Par conséquent l utilisation de Levocetirizine Teva n est pas recommandée au cours de l'allaitement et ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus pour la mère sont plus importants que le risque potentiel pour l'enfant Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines La lévocétirizine n'a pas ou a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant somnolence, fatigue et asthénie pourraient survenir chez certains patients traités par lévocétirizine. Par conséquent, les patients susceptibles de conduire un véhicule, ou de manipuler un outil ou une machine potentiellement dangereux, devront évaluer au préalable leur réponse au traitement Effets indésirables La terminologie suivante a été utilisée pour classifier la survenue des effets indésirables : Très fréquent ( 1/10) ; Fréquent ( 1/100 et < 1/10) ; Peu fréquent ( 1/1 000 et < 1/100) ; Rare ( 1/ et < 1/1 000) ; SKPF /8

4 Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles) Investigations Affections cardiaques Affections du système nerveux Troubles oculaires Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Affections gastrointestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané Troubles généraux et anomalies au site d'administration Troubles du système immunitaire Troubles hépatobiliaires Très fréquent ( 1/10) Fréquent ( 1/100 et < 1/10) Somnolence, céphalées Sécheresse de la bouche Fatigue Peu fréquent ( 1/1 000 et < 1/100) Douleur abdominale Asthénie Rare ( 1/ et < 1/1 000) Très rare ( 1/10 000) Prise de poids, tests de la fonction hépatique anormaux Palpitations Troubles de la vision Dyspnée Nausées Oedème angioneurotique, prurit, éruption cutanée, urticaire Hypersensibilité, y compris anaphylaxie Hépatite Inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles) 4.9. Surdosage a) Symptômes SKPF /8

5 Les symptômes de surdosage peuvent inclure ; chez l'adulte une somnolence et chez l'enfant un état d'agitation et de la nervosité suivi d'une somnolence. b) Conduite à tenir en cas de surdosage Il n'existe pas d'antidote connu à la lévocétirizine. En cas de surdosage, un traitement symptomatique ou de soutien est recommandé. Un lavage gastrique sera envisagé en cas d'ingestion récente. La lévocétirizine n'est pas éliminée par hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : antihistaminique à usage systémique, dérivé pipérazine, Code ATC R06A E09 La lévocétirizine, le R-énantiomère de la cétirizine, est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs périphériques H1. Des études de liaison aux récepteurs ont révélé que la lévocétirizine a une forte affinité pour les récepteurs humains H1 (Ki = 3,2 nmoles/l). La lévocétirizine a une affinité 2 fois supérieure à celle de la cétirizine (Ki = 6,3 nmol/l). La demi-vie de dissociation de la lévocétirizine des récepteurs H 1 est de 115 ± 38 min. Les études de pharmacodynamie menées chez le volontaire sain ont montré une activité comparable entre la cétirizine et la lévocétirizine administrée à demi dose, a tant au niveau de la peau que du nez. Les études menées in vitro (chambres Boyden et technique sur culture cellulaire) montrent que la lévocétirizine inhibe la migration transendothéliale éotaxin-induite des éosinophiles à travers des cellules dermiques et bronchiques. Au cours d une étude de pharmacodynamie expérimentale menée contre placébo in vivo chez 14 patients (technique de chambre cutanée) 3 effets inhibiteurs principaux ont été mis en évidence dans les premières 6 heures de la réaction induite par une exposition aux pollens : inhibition de la libération VCAM-1, modulation de la perméabilité vasculaire et diminution du recrutement des éosinophiles. L'efficacité et la sécurité de la lévocétirizine ont été démontrées au cours de plusieurs études cliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients présentant une rhinite allergique saisonnière ou pérennes. L'expérience clinique acquise est de 6 mois de traitement avec 1 comprimé à 5 mg de lévocétirizine par jour. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie : 5 mg de lévocétirizine génèrent un profil d'inhibition de l'éruption papulo-érythémateuse induite par l'histamine similaire à celui généré par 10 mg de cétirizine. Comme pour la cétirizine, l'effet sur les réactions cutanées provoques par l'histamine n est pas corrélé avec l évolution des concentrations plasmatiques. SKPF /8

6 Les ECG n'ont pas montré d'effets de la lévocétirizine sur l'intervalle QT Propriétés pharmacocinétiques La pharmacocinétique de la lévocétirizine est linéaire, indépendante du temps et de la dose, avec une faible variabilité interindividuelle. Les profils pharmacocinétiques de l'énantiomère ou la cétirizine sont identiques. Aucune conversion chirale n'intervient au cours des processus d'absorption et d'élimination. Absorption : La lévocétirizine est rapidement et largement absorbée après l'administration orale. Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 0,9 heure après la prise. L'état d'équilibre est atteint après 2 jours. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 270 ng/ml et 308 ng/ml après administration, respectivement, d'une dose unique de 5 mg et de doses répétées de 5 mg une fois par jour. La biodisponibilité est indépendante de la dose et n'est pas modifiée par la prise alimentaire, cependant, le pic de concentrations est diminué et retardé. Distribution : Aucune donnée n'est disponible chez l'homme concernant la diffusion tissulaire ou le passage de la barrière hémato-encéphalique. Chez le rat et le chien, les plus fortes concentrations tissulaires ont été retrouvées au niveau du foie et des reins, les plus faibles au niveau du système nerveux central. Chez l'homme, la lévocétirizine est liée à 90 % aux protéines plasmatiques. La distribution de la lévocétirizine est restreinte, puisque son volume de distribution est de 0,4 L/kg. Métabolisme : Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine métabolisée est inférieure à 14 % de la dose absorbée. Par conséquent, les différences résultant d'un polymorphisme génétique ou de la prise concomitante d'inhibiteurs enzymatiques sont considérées comme négligeables. Les voies métaboliques comprennent l'oxydation aromatique, la N et O - déalkylation et la conjugaison taurine. Les voies de déalkylation impliquent en premier lieu le CYP 3A4, l'oxydation implique des isoformes multiples et/ou non identifiées des CYP. La lévocétirizine n'a pas d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 à des concentrations nettement supérieures à celles atteintes après l'administration orale d'une dose de 5 mg. En raison de sa faible métabolisation et de l'absence de potentiel inhibiteur du métabolisme, l'interaction de la lévocétirizine avec d'autres substances, ou vice-versa, est peu probable. Elimination : Chez l adulte, la demi-vie plasmatique est de 7,9 ± 1,9 heures. La demi-vie est réduite chez le jeune enfant. La clairance corporelle totale apparente moyenne chez l'adulte est de 0,63 ml/min/kg. La principale voie d'élimination de la lévocétirizine et de ses métabolites est urinaire, représentant en moyenne 85,4 % de la dose. L'élimination par voie fécale ne représente que 12,9 % de la dose. La lévocétirizine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. SKPF /8

7 Insuffisance rénale : La clairance corporelle apparente de la lévocétirizine est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est par conséquent recommandé d'ajuster la fréquence d'administration de la lévocétirizine en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, la clairance corporelle totale est réduite d'environ 80 % par rapport à celle d'un sujet normal. La quantité de lévocétirizine éliminée au cours d'une séance classique d'hémodialyse de 4 heures est inférieure à 10 % Données de sécurité préclinique Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologiques d'innocuité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène, de toxicité de la fonction reproductive, n'ont pas révélé de risque potentiel particulier pour l homme. Les résultats précliniques n ont été observés qu à des taux d expositions considérés suffisamment élevés par rapport à l'exposition maximale chez les humains pour indiquer le peu d intérêt en clinique. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Noyau: Cellulose microcristalline Lactose monohydraté Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Pelliculage: Opadry Y Hypromellose Dioxyde de titane Macrogol Incompatibilités Sans objet Durée de conservation 36 mois 6.4. Précautions particulières de conservation Pas de précaution particulière de conservation Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquettes thermoformées Aluminium - OPA/aluminium/PVC. SKPF /8

8 Boites de 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 60, 90 et 100 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées Précautions particulières d élimination et manipulation Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva Pharma Belgium S.A. Laarstraat 16 B-2610 Wilrijk 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 18/11/ DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Mai 2009 Approbation : SKPF /8