2015 update dans le traitement de l embolie pulmonaire Applications pratiques

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2 2015 update dans le traitement de l embolie pulmonaire Applications pratiques Z. Tazi Mezalek Service médecine interne Université Mohamed V / Hôpital Ibn Sina Rabat - Maroc

3 Les developments majeurs dans l EP en 2014 Les développements majeurs dans l EP en I Publication of ACCP Guidelines 2012 II Etude PEITHO NEJM 2014 III Recommendations européenes ESC 2014 VI AMM / AOD pour MTEV

4 Diagnostic EP Patient 1ère semaine 3-6 mois mois Q1: Gravité de l EP

5 Stratégie de prise en charge EP + TVP EP gravité intermédiaire : RVD EP grave 2-3% EP non grave : sans RVD Meilleur score diagnostic Score de Genève modifié Estimation radiologique massive/submassive Souffrance VD et/ou troponine + BNP manque de puissance / source d erreurs PAS < 90 mmhg Baisse de 40 mmhg dans les 15 premières minutes Non liée à arythmie/hypovolémie/sepsis RDV : retentissement ventriculaire droit

6 Traitement EP avec hypotension par thrombolytiques : les recommandations EP avec hypotension ou risque élevé d hypertension : suggérer les thrombolytiques systématiquement. 2C [Kearon C et al. Chest 2012;141(2)(Suppl):e419S-e494S] EP avec état de choc ou hypotension : traitement thrombolytique recommandé. IB Streptokinase Urokinase rtpa (Alteplase) SV. Konstantinides et al. Eur H J 2014

7 Q1: Gravité de l EP Patient Diagnostic EP 1ère semaine 3-6 mois mois Q2: Hospitalisation ou ambulatoire? Q3: Thrombolytiques?

8 Stratégie de prise en charge EP + TVP EP grave 2-3% EP gravité intermédiaire retentissement VD EP non grave pas de retentissement VD Les outils -Echographie cardiaque / TDM -Troponine +/- BNP -PESI score VD : ventriculaire droit

9 PESI Score : Pulmonary Embolism Severity Index Jimenez D et coll. Arch Intern Med 2010 Aujeski D. Am J Respir Crit Care Med 2005

10 ACCP 2012 Traitement EP à domicile : recommandations Phase aigue Recommandation pour traitement à domicile ou sortie rapide pour EP à non grave. (2B). Evaluation du risque Plusieurs scores de risque existent : PESI, PESIs, GENEVE et GENEVEs, GRACE,.. développés pour le pronostic de l EP (mortalité à 30 j) [Kearon C et al. Chest 2012;141(2)(Suppl):e419S-e494S]

11 Traitement EP à domicile : les études

12 Traitement EP à domicile Etude 1 Critères HESTIA 1. Hémodynamiquement instable? 2. Thrombolysis ou embolectomie indiquées? 3. Saignement actif ou risque d hémorragie important 4. Oxygène nécessaire? 5. EP sous traitement anticoagulant? 6. Traitement antalgique IV > 24 hrs? 7. Raison medicale ou sociale pour admission? 8. CC < 30 ml/min? 9. Insuffisance hépatique sévère? 10. Grossesse? 11. TIH documentée? 496 patients: traités à domicile vs à l hôpital Effets négatifs : 0 vs 4.5 % 35 % des sujets traités à domicile avaient une dysfonction VD ou un risque intermédiaire Zondag W et al. J Thromb Haemost 2011; Zondag W et al. J Thromb Haemost 2013 Etude 2 Critères : 1. PAS > 100 mmhg 2. Sat > 92 % 3. Pas de soins hospitaliser 4. Pas de CI aux HBPM 243 EP aigues 47% ttt ambulatoire 0 décès / 1 récidive EP 50 % avaient un PESIs > 1 35% avaient un cancer PMG Erkens et al. Thromb Res 2012

13 ACCP 2012 Prise en charge des EP à risque intermédiaire Patients à risque élevé, sans hypotension, avec un risque hémorragique faible, les thrombolytiques sont suggérés (2B). Evaluation du risque PESIs? Dysfonction du VD (echo/scanner) RR 1.3 Marqueurs de souffrance myocardique RR 1.2 [Kearon C et al. Chest 2012;141(2)(Suppl):e419S-e494S]

14 PEITHO Schéma de l étude Critère Principal de Jugement * Mortalité Totale Dg + = angiotdm DysF syst. VD = ETT et/ou TDM Souffrance myocardique = troponine I ou T (n = 1006) Randomisation 2h R HNF bolus IV Tenecteplase bolus adapté au poids + HNF IV SE (n = 506) HNF IV SE (n = 500) HNF IV SE ou HBPM ou fondaparinux AVK HNF IV SE ou HBPM ou fondaparinux AVK J2 J7 J30 * Mortalité totale ou état de choc à J7 Konstantinides S et al. ACC 2013 Meyer G et al. NEJM 2014

15 Fibrinolyse au cours des EP à risque intermédiaire

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17 Stratégie de prise en charge EP sans choc SV. Konstantinides et al. Eur H J 2014

18 Stratégie de prise en charge EP TVP et EP non grave : sans RVD EP gravité intermédiaire : RVD EP grave PESI = 0 PESI 1 faible : dilat. ou souffrance élevée : dilat. et souffrance instab hémodyn HDJ-ambul. HP USI USI - réa non thrombolyse? non thrombolyse HBPM fonda AVK précoce HNF HBPM - fonda HNF AOD d emblée ou HBPM fonda 5j AOD RDV = retentissement ventriculaire droit

19 Q1: Gravité de l EP Patient Diagnostic EP 1ère semaine 3-6 mois mois Q2: Hospitalisation ou ambulatoire? Q3: Thrombolytiques? Q4: HBPM/AVK ou AODs? Rivaroxaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) Apixaban (Eliquis)

20 Incidence cumulée (%) Prise en charge MTEV : période initiale à risque Récidives MTEV sous traitement optimal patients, 0.55% / an saignement fatal j Enox/AVK 50 % des récidives sous ttt 1 er mois 75 % des récidives sous ttt 3 er mois Prins et al. Thromb J 2013 the RIETE registry JA. Nieto, et al. JTH 2010

21 incidence cumulée d ETE (%) Prise en charge MTEV : période initiale à risque Période initiale critique : 0-21 jours HNF iv : n = % HBPM bid : n = % jours Breddin et al. N Engl J Med 2001

22 Prise en charge MTEV : période initiale à risque Pts avec EP avec ou sans TVP 1800 / groupe OR = 0.79 ( ) p<0.001 AVK 6 % incidence cumulée TVP + EP à 3 mois Van Gogh PE idraparinux 2.5 mg HEP. + AVK idrabiotaparinux 3 % HR = 2.09 [ ] Enox 5 j Etude CASSIOPEA Büller et al. Lancet 2012 perte d efficacité en absence ttt intensif initial The Van Gogh investigators. N Engl J Med 2007;357:

23 Conséquences en terme de développement clinique des nouveaux anticoagulants Période initiale = période à risque (notamment pour l EP) Traitement de référence parenteral 5 jours relais précoce AVK INR 2-3 AOD et MTEV : option 1 parenteral 5 jours AOD dose d entretien AOD et MTEV : option 2 AOD dose «intensive» AOD dose d entretien durée 7 jours : concept thérapeutique / durée médiane ttt HBPM / fonda durée 21 jours : concept clinique / durée période à risque

24 AOD et traitement MTEV à la phase aiguë EINSTEIN PE : n = N Engl J Med 2012 EINSTEIN DVT : n = N Engl J Med 2011 PROBE Rivaroxaban 15 mg bid pdt 21 jours 20 mg od HBPM 5 jours AVK INR 2 to 3 3, 6, 12 mo AMPLIFY : TVP et/ou EP : n = Agnelli et al. N Engl J Med 2013 D-Blind Apixaban 10 mg bid pdt 7 jours 5 mg bid HBPM 5 jours AVK INR 2 to 3 6 mo RECOVER 1 : n = N Engl J Med 2009 RECOVER 2 : n = Circulation 2014 in press D-Blind HBPM 5 jours Dabigatran 150 mg bid 6 mo HBPM 5 jours AVK INR 2 to 3 HOKUSAI (TVP et/ou EP) : n = Büller et al. N Engl J Med 2013 D-Blind HBPM 5 jours Edoxaban 60 mg od /30 mg od 12 mo HBPM 5 jours AVK INR 2 to 3

25 30-day post-study treatment period Études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE Etude randomisée, recherche de non-inferiorité / designe identique Periodes predefinies de traitement : 3, 6 et 12 mois TVP confirmée sans EP symptomatique 1 N=3449 N=8282 EP confirmée avec ou sans TVP symptomatique 2 N=4833 J 1 J 21 R Rivaroxaban 15 mg x2 /j Enoxaparine 2x/j 5j + AVK, INR Rivaroxaban 20 mg/j Primary efficacy outcome: first recurrent VTE Principal safety outcome: first major or non-major clinically relevant bleeding 1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012

26 Récidives thromboemboliques Saignements The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

27 Etudes EINSTEIN EP : résultats efficacité / sécurité 4 n = Rivaroxaban 2.1% Saignements : pas de différence 2 1 Enoxaparine / AVK 1.8 % j HR = 1.12 [ ] Non inferiorité p=0.003 The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012

28 Etudes EINSTEIN EP : saignements majeurs Saignements majeurs : p=0.01 The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012

29 Cumulative event rate (%) Etudes EINSTEIN TVP/EP : résultats poolés Hémorragies majeures événements [1.0%] vs 72 [1.7%]; HR=0.54; 95% CI ; p= Enoxaparin/VKA N= % % Rivaroxaban N= Time to event (days) Safety population Prins et al. Thromb J 2013;11:21.

30 NEJM 2009 Circulation 2013 NEJM 2013

31 Etudes AOD dans la MTEV : récidives / saignements

32 Etudes AODs vs Hep/AVK méta-analyse (5 RTC*) AOD hep/avk n = n = RR [IC95%] Récidives ETE 2.0 % [ ] 2.2 % [ ] 0.88 [ ] Mortalité 2.4 % [ ] 2.4 % [ ] 0.97 [ ] Hgies majeures 1.1 % [ ] 1.7 % [ ] 0.60 [ ] fatales organe critique intra-craniennes gastro-in ales 0.06 % 0.17 % 0.36 [ ] 0.23 % 0.63 % 0.38 [ ] 0.09 % 0.25 % 0.39 [ ] 0.35 % 0.53 % 0.68 [ ] AOD > hep/avk > * RE-COVER 2 Circulation 2014 : non inclus ** P hétérogénéité = 0.03 van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014;12:320-8.

33 Etudes AODs vs Hep/AVK méta-analyse (6 RTC*) Mortalité par saignement Bénéfice clinique : récidives + hémorragies SK. Kakkos et al. Eur J Vasc Endovasc Sur 2014

34 Chez quels patients utiliser un AOD Tous les patients ayant une EP modérée + choix de traitement à domicile Chez quels patients ne pas utiliser un AOD Insuffisance rénale : CC < 30 ml/min (Cockroft-Gault) Insuffisance hépatique Risque de saignement digestif important Poids extrèmes (?) Cancer (?) Sd antiphospholipides

35 Etudes EINSTEIN TVP/EP : résultats poolés Patients fragiles Outcome Récidives MTEV Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) n/n % n/n % Fragile 21/ / Non-fragile 65/ / ( ) 0.98 ( ) Hémorragies majeurs Fragile 10/ / Non-fragile 30/ / ( ) 0.80 ( ) Age *Age > >75 years ans, or CrCl CC <50 < ml/min 50 ml/mn, or body weight poids 50 kg < 50 kg

36 Stratégie de prise en charge EP + TVP TVP et EP non grave : sans RVD EP gravité intermédiaire : RVD EP grave PESI = 0 PESI 1 faible : dilat. ou souffrance élevée : dilat. et souffrance instab hémodyn HDJ-ambul. HP USI USI - réa non thrombolyse? thrombolyse HBPM fonda AVK précoce HNF HBPM - fonda HNF AOD d emblée ou HBPM fonda 5j AOD non

37 Q1: Gravité de l EP Patient Diagnostic EP 1ère semaine 3-6 mois mois Q2: Hospitalisation ou ambulatoire? Q3: Thrombolytiques? Q4: HBPM/AVK ou AODs? Q5: Arrêt ou poursuite des anticoagulants?

38 Durée du traitement / les recommandations Facteur de risque MTEV provoquée (chirurgie, fracture, immbobilisation) MTEV avec facteur de risque persistant majeur (cancer, SAPL) MTEV non provoquée (idiopathique) Risque de récidive à l arrêt Durée de traitement Faible (0-3%) 3-6 mois (grade A) Elevé (10%) Tant que le facteur de risque persiste (accord professionnel) Elevé (10%) 6 mois (grade B) Facteurs de modulation Allonger le traitement si thrombophilie sévère connue, filtre-cave, HTAP, EP avec choc, récidives, préférence du patient Réduire la durée de traitement si âge élevé, antécédent d hémorragie digestive ou d AVC, prise d AAP, INR instables, observance médiocre Mismetti P, J Mal Vasc 2010 ; 35 (3) :

39 Durée du traitement / le dilemme 1. Risque de récidive EP à l arrêt du TTT (a)., (b)., (c).. 2. Risque de saignement sous TTT (a)., (b)., (c).. 3. Préférence du patient

40 Durée du traitement / les outils décisionnels Le taux de récidives est le même, on ne fait que retarder une récidive qui «doit» survenir (?) 3 mois vs 12 mois Kearon, N Engl J Med 1999; 340: Pas de FdR identifié Immobilisation, fracture, chirurgie GC. Agnelli et al. NEJM 2001 Baglin, The Lancet 2003; 362:

41 Outils décisionnels : EP / TVP un pronostic différent EP et TVP même taux de récidives (1 ère année) La récidive mime 4/5 l épisode thrombotique initial Récidive Hémorragies majeures DC par MVTE DC par hémorragies TVPx 9.4 % 2 % 0.3 % 0.2 % EP 8.4 % 2.1 % 1.4 % 0.2 % Récidive TVP mortalité = 2% Récidive EP mortalité = 15% Gould, Ann Int Med 1999 Douketis, JAMA 1998, Quinian, Ann Int Med 2004

42 Durée du traitement / stratification individuelle du risque Risque de récidive thrombotique sans traitement Risque de récidive thrombotique Sexe masculin Cancer / SAPL Thrombus résiduel D-dimères Thrombophilies Groupe sanguin non O Durée du traitement. SCORE? HERDOO-2 score Rodger M et al; CMAJ 2008 DASH score Tosetto A et al. J Thromb Haemost 2012 Risque hémorragique avec traitement Risque hémorragique Age +++ ATCD hémorragiques AAP Cancer INR instables Insuffisance rénale Prandoni, Haematologica 2007 / Carrier, Ann Intern Med 2010 / Godger, Blood Rev 2010

43 Durée du traitement / en pratiques EP avec FR transitoire fort 3-6 mois Femme avec CO/THS EP femme sans hormones Long-cours - D-dimer + Forte Thrombophilie EP homme Autres FR recidive : Obesité?; age? Autres considerations : saignement, fluctuations INR, mode de vie

44 Q1: Gravité de l EP Patient Diagnostic EP 1ère semaine 3-6 mois mois Q2: Hospitalisation ou ambulatoire? Q3: Thrombolytiques? Q4: HBPM/AVK ou AODs? Rivaroxaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) Apixaban (Eliquis) Q5: Arrêt ou poursuite des anticoagulants? Q6: HBPM/AVK ou Aspirine ou AODs

45 Durée du traitement post EP par les AODs

46 Durée du traitement post EP par les AODs

47 Cout-Efficacité / AODs pour le traitement de la MTEV Comparé à la warfarine, la stratégie thérapeutique dans la MTEV avec le Rivaroxaban est cost-effective ($3,195 vs. $6,188) (US) CD. Seaman et al. Thromb Res 2013 Evaluation par National Institute for Health and Care Execllence NICE :«The Committee concluded that treatment with rivaroxaban represented a clinical and cost-effective option in people in whom treatment for up to 12 months is indicated.» Dû à l absence de traitement parentéral initial, Dû à l absence de monitoring (INR) Clairement cout-efficace pour un traitement de la MTEV 3-6 et 12 mois et probablement long terme Keeling, BJH 2013

48 L évolution dans la PEC de l EP - la «révolution» des AODs - meilleure stratification du pronostic ++++ Warfarine HNF HBPM ADOs ANTICOAGULANT IDEAL Dose fixe Prise orale simple Action rapide Sans monitoring Peu d interactions Efficacité clinique Cout-efficacité Plusieurs voies d élimination Moins de saignements Présence d un anti-dote