PATHOLOGIE MUSCULAIRE et MEDICAMENTS

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1 PATHOLOGIE MUSCULAIRE et MEDICAMENTS D.U. Maladies systémiques 20 avril 2012 Pharmacologie et Centre Régional de PharmacoVigilance Paris Cochin

2 PLAN I- Classiques pourvoyeurs de myopathies II- Myopathie par toxicité mitochondriale III- Myopathies inflammatoires IV- Myoclonies V- Autres médicaments

3 I- Classiques pourvoyeurs de myopathies - colchicine - amino-4-quinoléïnes - glucocorticoïdes - statines

4 COLCHICINE - Myoneuropathie - Toxicité, «dose»-dépendante, le + fréq mode sub-aigu : - Myalgies, déficit moteur proximal, axial atteinte modérée à très sévère, associée à des signes de polyneuropathie périphérique modérés; pfs : rhabdomyolyse - Délai : jour à années - Dégénérescence axonale et myopathie vacuolaire, sans nécrose.

5 Facteurs limitant son activité Rein Foie : CYP3A4 Transporteur: P-glycoprotéine Pompe à efflux cellulaire Facteurs de risque IR et/ou IH Inhibiteurs de CYP3A Inhibiteurs de Pgp Autres myotoxiques Clarithromycine, cyclosporine, antifungiques azolés,. Glucocorticoïdes, statines

6 AMINO-4-QUINOLEINES OH chloroquine hydroxychloroquine - myopathie ou neuromyopathie chloroq > OH-chloroq - Chloroquine 500 mg/j 1 an - jamais avant 6 mois de TT - début insidieux; aggravation progressive - déficit proximal, douloureux, MS et MI - lentement (et incomplètement) réversible à l arrêt - phagolysosomes : vacuoles fibres I (corps myéloïdes)

7 Nombreuses vacuoles dans fibres m. 2 ans chloroq 750 mg/j Microscopie optique Sieb et gillessen,2003 Corps myéloïdes - Cardiomyopathie Chloroq - Microscopie électronique Jain et Halushka, J Clin Pathol, 2009 Interaction de molécules amphiphiles (chloroq, amiodarone) avec les phospholipides acides cellulaires, conduisant aux anomalies de stockage des lysosomes. Amiodarone : neurones >> muscles

8 GLUCOCORTICOIDES DEUX TYPES D ATTEINTE 1) Myopathie corticoïde chronique Doses élevées, moyen ou long terme Faiblesse et hypotrophie muscles des ceintures Atteinte symétrique, indolore, sans neuropathie, CPK N Facteur de confusion: hypokaliémie protéolyse et synthèse protéïque, apoptose Atrophie sévère des fibres musculaires II Dalakas, J Neurol Neurosurg Psy, 2009

9 2) Myopathie corticoïde aiguë, de réanimation - Déficit musculaire plus généralisé, sévère, - fréquent - myalgies - GC IV, dose élevée, délai court possible - Atteinte muscles respiratoires fréquente - CPK peuvent être élevées - favorisée par l association aux curares (pancuronium) - écarter SGB, myasthénie, botulisme - régression lente, avec rééducation - EMG : défaut de réponse musculaire à la stim, rien de spécifique // pas d atteinte neurogène - Histologie : perte élective des filaments de myosine en ME

10 STATINES Prototype des myopathies nécrosantes Fibres nécrotiques, en bleu, en cours de myophagie et de régénération Mastaglia Practical neurology,2006 Par courtoisie du Pr Serdaroglu

11 STATINES - de l augm. asymptomatique des CPK à la rhabdomyolyse - symptomatologie proximale, ou régionale, ou généralisée - myalgies, crampes, fatigabilité à l effort, +/- associé à douleurs tendineuses ou crampes nocturnes - myalgies, faiblesse muscle : 1-5 % (prévalence) rhabdomyolyse : 1,6/ patients année (incidence) - délai : semaines à années Egalement : fibrates et ézétimibe Bannwarth, Drug safety, 2007

12 - réversible après arrêt. Si non, rechercher aff. préexistante ou une myosite induite par statine (voir + loin). - niveau de CPK pas forcément le reflet de l atteinte musc. - Histol : possibilité de «ragged red fibers» et de déficit en cytochrome c (chaîne resp. mitochondriale) Bannwarth, Drug safety, 2007

13 Mécanismes Mitochondries : toxicité mitochondriale Membranes : diminution de leur teneur en cholestérol

14 Thompson, JAMA 2003 mévalonate cholestérol ubiquinone ou coenzyme Q

15 Facteurs de risque : génétique, âge, F, dose, statine, interactions PD et PK, myopathie, hypothyroïdie, diabète, IR

16 FOIE Moindre efficacité Captage hépatique de simvastatine gène SLCO1B1 Transporteur OATP altéré PLASMA Concentrations augmentées MUSCLES Toxicité musculaire augmentée Homozygotes : OR 17 pour simvastatin Implication prob. d autres transporteurs pour autres statines

17 Facteurs de risque : génétique, âge, F, dose, statine, interactions PD et PK, myopathie, hypothyroïdie, diabète, IR Substrats du CYP3A4 (intestinal et hépatique) - simvastatine (Zocor, ) - atorvastatine (Tahor ) - lovastatine Substrat du CYP2C9 - fluvastatine (Fractal, Lescol ) NON substrats de CYP (cytochrome P450) - pravastatine (Vasten, Elisor ) - rosuvastatine (Crestor )

18 -Substrats de CYPs et inhibiteurs de CYPs CONTRE-INDICATION [simva] x 30 logique et documentée avec IP, dérivés azolés, macrolides, cyclosporine,.

19 on s attendrait à l absence d interactions de ce type avec les statines NON substrats de CYP.. cependant Volontaires sains rosuva 20 mg/j 7 j rosuva + lopinavir/rito (Kaletra ) Cmax x 4,7 [1.8 à 20] Kiser JAIDS, 2008

20 La solution ne réside pas dans le BIO Levure de riz rouge (levure rouge de riz) «une alternative aux statines».. Contient la monacoline K Bio-identique à LOVASTATINE Jusqu à 10 mg/comprimé Métabolisée par CYP3A

21 II- Myopathies par toxicité mitochondriale - INRT - autres médicaments

22 Inhibiteurs nucléosidiques de la RT ZIDOVUDINE (RETROVIR ) Faux substrat pour l ADN polymérase du VIH (= RT) et pour l ADN polymérase γ mitochondriale Faiblesse musculaire, myalgies, crampes, intolérance à l exercice, CPK (modérément) augmentées, Aggravation progressive, Mois ou années de TT (parfois + rapide). Autres stigmates de mitochondriopathie à rechercher : foie, cœur, hématol, neurones, TD, pancréas, lactates, Amélioration que si arrêt du TT

23 myopathie du VIH Cf CD4, CV, autres atteintes mitochondriales A «Ragged-red fibers» avec zidovudine Groupe de mitochondries anormales, en rouge avec la coloration de Gömöri Dalakas, NEJM inflammation B Mitochondries muscle ME B- Zidovudine Masini, J Neurol Sci 1999

24 Autres analogues nucléosidiques et nucléotidiques associés à des myopathies - lamivudine (Epivir, Zeffix, et dans Combivir, Kivexa, Trizivir ) - ténofovir (Viréad ) - adéfovir (Hepsera ) VIH, VHB Myopathie secondaire à hypop et hypok du Sd de Fanconi > Toxicité «directe» musculaire 2009 Arrêt phase III clevudine dans TT de HVB pour myopathies

25 APPORT DE COFACTEURS DES MITOCHONDRIES EN CAS D HYPERLACTATEMIE ACIDOSE LACTIQUE Brinkman, AIDS 2000 B1 B2 B6 B5 PP Carnithine Dose mg/j g Soit 8 ampoules de Becozyme + 1 ampoule de Bévitine + 2 ampoules de Lévocarnil, réparties en 2 prises/j? Intérêt dans les autres manifestations de la toxicité mitochondriale des INRT, y compris musculaire grave?

26 LINEZOLIDE (ZYVOXID ) Interférence avec la synthèse des protéines mitochondriales EI : Thrombopénie, anémie Neuropathies optique, périphérique, hyperlactatémie Facteurs de risque : TT prolongé, IR. Probable intérêt du dosage plasma linezolide chez les IR Cas F, 63 ans, 600 mg x 2 pendant 4 mois Neuropathie optique, encéphalopathie, IR, acidose lactique et quadriparésie flasque (myogène). Cécité et désorientation séquellaires (de Vriese CID, 2006). Déficit en complexes I et IV, mais pas II

27 linezolide (Zyvoxid ) EI communs???? rivaroxaban (Xarelto )

28 Germanium : complément alimentaire,élixirs,. Toxique : anémie, atteinte musculaire déficitaire, insuffisance rénale, Muscle: vacuolisation, accum lipides, Mitochondries anormales

29 Autres médicaments favorisant / révélant une cytopathie mitochondriale ou inducteurs de «syndrome», avec myopathie squelettique et/ou cardiaque ACIDE VALPROIQUE : révélation ou aggravation de syndrome MELAS, etc Statines // Metformine PROPOFOL : aigu après perfusion Muscles squelet. et cardiaque, acidose lactique, tr. rythme, IR, hépatomégalie, décès. BUPIVACAÏNE après inj. locale dans muscle ou à proximité: œdème, nécrose, inflammation, éosino, dégénérescence myofibrillaire. Toxicité, fortes concentrations, inj. répétées (solution à 0,5 % = 15 mm).

30 III- Myopathies inflammatoires - myofasciites à éosinophiles - myofasciite à macrophages - myopathies auto-immunes

31 FASCIITES A EOSINOPHILES dues à des contaminants chimiques 1) Syndrome de l huile toxique Huile d olive contenant huile de colza dénaturée cas, 330 morts, 1981, Espagne 2) Syndrome myalgies-hyperéosinophilie 1500 cas USA, 1990 L-tryptophane : prise prolongée, à doses élevées, - vascularite des petites artères et veines, - Myalgies intenses, hyperéosinophilie, CPK N - œdème et infiltration de la peau mimant sclérodermie - Neuropathie associée possible // peu de déficit musculaire - histo : inflammation du périmysium, et inflammation sélective des nerfs intramusculaires avec fibres fusiformes.

32 FASCIITES à EOSINOPHILES ou Sd de Shulman Médicaments Lansoprazole, atorvastatine, simvastatine, héparine, fosinopril, fer IV, phenytoin. Role des Aryl hydrocarbon R et av=ctivation des Th17??

33 MYOPATHIES AUTO-IMMUNES Dermatomyosite, polymyosite, myopathie nécrosante immune d-penicillamine (Trolovol ) AINS // hydroxyurée Interféron-α : PM +, DM, myasthénie, auto-immunes A rapprocher du fait que les voies de signalisation IFNα impliquées dans la physiopathologie de la DM Valiyil, Curr Rheumatol Rep 2010

34 MYOPATHIES AUTO-IMMUNES Dermatomyosite, polymyosite, myopathie nécrosante immune Statines : myopathie nécrosante immune // PM // DM Myalgies proxim. // CPK élevées // non régressives à l arrêt Sensible aux immunosuppresseurs Histo : fibres nécrotiques et en cours de régénération, sans inflammation // MHC-I dans fibres non nécrotiques Auto-anticorps dirigés contre l HMG-CoA reductase. Mammen, Nat Rev Neurol 2011 Grable-Esposito, Muscle Nerve, 2009 Needham, Muscle Nerve 2007

35 DM amyopathique Simvastatine Inhoff 2009 DM fluvastatine Thual 2005 Ann Dermatol Venereol DM et PM aux statines : auto-anticorps négatifs ou antissa, ou antijo1

36 MYOFASCIITE A MACROPHAGES Gherardi et al, Brain 2001 Arthromyalgies diffuses et fatigue Histologie deltoïde : accumulation en épi- péri- et endomysium de macrophages contenant des inclusions : cristaux d hydroxyde d aluminium. Cf adjuvant de vaccins IM contre HVB, HVA, toxine tétanique?? Inclusions macrophagiques: témoin de la vaccination ou rôle physiopathologique??

37 V- Autres médicaments - neuroleptiques - gemcitabine : myosite généralisée ou en territoire irradié douleurs et oedèmes - rétinoïdes: myalgies, voire rhabdomyolyse Gemcitabine, Wong hypokaliémiants - injections IM Myoclonies non analysées..

38 CONCLUSIONS 1) Penser à évoquer le rôle des médicaments devant toute atteinte musculaire 2) Rôle probablement important des interactions - entre le sujet et le médicament - entre médicaments, par potentiel myotoxique commun, ou par interaction avec CYP, et avec les transporteurs 3) Statines - gestion optimale pour éviter les myopathies nécrosantes immunes? - autre préoccupation : conséquences de l hypocholestérolémie induite? 4) Cytopathie mitochondriale - est et sera probablement toujours d actualité

39 M. nécrosante Fibres nécrotiques Statines, Fibrates, alcool MO, MHC-I neg M. inflammatoires Non nécrot T-Ly et MO Statines, d-pénicillamine,ifn MHC-I + Cytopathie mito Ragged red F Zidovudine, germanium,. fibres COXaccumulation lipides M.antimicrotubulaire accum. de lysosomes Colchicine, vincristine vacuoles d autophagie Stockage lysosomes Accum lysosomes Chloroquine, OH-chloro contenant corps quinacrine, amiodarone myéloïdes Atrophie des fibres II id glucoocorticoides Types de myopathies médicamenteuses D après Valiyil et Christopher-Stine, 2010