Glycogénoses. P. Labrune, P. Trioche Eberschweiler, A. Mollet Boudjemline, A. Hubert Buron, V. Gajdos

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1 4-059-L-10 Glycogénoses P. Labrune, P. Trioche Eberschweiler, A. Mollet Boudjemline, A. Hubert Buron, V. Gajdos Les glycogénoses sont des maladies héréditaires rares du métabolisme du glycogène. Différents types ont été décrits et identifiés selon le déficit enzymatique en cause. La glycogénose de type I (maladie de von Gierke) est due au déficit de l activité glucose-6-phosphatase dans l hépatocyte : les malades ont habituellement, vers l âge de 4 à 6 mois, un abdomen distendu (en rapport avec une hépatomégalie), des manifestations métaboliques aiguës à type d hypoglycémies, associées à une acidose lactique. Les courbes de glycémie et de lactacidémie se croisent au cours du nycthémère. Le traitement repose sur un régime contraignant. De nombreuses complications peuvent survenir à moyen et long terme (adénomes hépatiques, ostéopénie, retard de croissance, glomérulopathie), d autant plus fréquentes que l équilibre métabolique n est pas optimal. La glycogénose de type III est due au déficit de l activité de l enzyme débranchante. La plupart des malades ont une atteinte hépatique et musculaire mais environ 15 % des patients n ont que des manifestations hépatiques. Les malades ont une hépatomégalie, une hypoglycémie au jeûne, une hypertriglycéridémie. Surtout, lorsqu une hypoglycémie survient chez un malade atteint de glycogénose de type III, elle n est pas associée à une hyperlactacidémie. À l âge adulte, les manifestations musculaires deviennent souvent prépondérantes. Des complications peuvent survenir (fibrose hépatique, myocardiopathie, myopathie invalidante). Le traitement repose sur une prise en charge diététique. Les glycogénoses liées à des déficits du système phosphorylasique, qu il s agisse d un déficit vrai en phosphorylase hépatique (type VI) ou d un déficit du système activateur de la phosphorylase (type IX) sont, sauf de rares exceptions, des maladies bénignes. La glycogénose de type IV (déficit en enzyme branchante) est exceptionnelle. Le déficit en glycogène synthase est également bien rare (glycogénose type 0). Enfin, un certain nombre de glycogénoses telles que la maladie de McArdle (glycogénose type V, déficit en myophosphorylase) et la maladie de Tarui (déficit en phosphofructokinase) ne touchent que le muscle. La maladie de Pompe est une glycogénose particulière, appartenant au groupe des maladies lysosomales Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Glycogène ; Glycogénoses ; Hypoglycémie ; Jeûne ; Myopathie Plan Introduction 2 Métabolisme du glycogène et classification des glycogénoses 2 Glycogénose de type I 3 Manifestations cliniques et biologiques 3 Diagnostic 3 Évolution à long terme 3 Génétique 4 Traitement et prise en charge 5 Glycogénose de type III 6 Manifestations cliniques et biologiques 6 Évolution à long terme et complications 7 Génétique 7 Traitements 7 Glycogénose de type VI : déficits en phosphorylase hépatique (maladie de Hers) 8 Présentation clinique 8 Traitement 8 Génétique 8 Pédiatrie Glycogénose de type IX : déficits en phosphorylase kinase 8 Déficit en phosphorylase kinase hépatique lié à l X (type IX a) 8 Déficit en phosphorylase kinase musculaire et hépatique transmis sur un mode autosomique récessif (type IX b) 8 Déficit en phosphorylase kinase hépatique transmis sur un mode autosomique récessif 8 Déficit en phosphorylase kinase spécifique du muscle (type IX d) 8 Déficit en phosphorylase kinase limité au cœur 9 Glycogénose de type IV 9 Clinique 9 Génotype 9 Traitement 9 Génétique 9 Déficit en glycogène synthase (glycogénose type O) 9 Déficit hépatique 9 Déficit musculaire 9 Glycogénose avec atteinte rénale à type de syndrome de Fanconi (syndrome de Fanconi-Bickel) 9 1

2 4-059-L-10 Glycogénoses Glycogénoses avec atteinte musculaire exclusive 10 Déficit en phosphorylase musculaire : glycogénose de type V ou maladie de McArdle 10 Déficit en phosphofructokinase musculaire : glycogénose de type VII ou maladie de Tarui 10 Autres glycogénoses musculaires se manifestant par une intolérance à l effort 11 Glycogénose de type II : maladie de Pompe 11 Présentations cliniques et évolution 11 Bases biochimiques et moléculaires 11 Traitement 11 Conclusion 11 Enzyme branchante (glycogénose IV) UDP Glycogène synthase (glycogénose type 0) (glucose) n Glycogène P i Introduction Les glycogénoses sont des maladies héréditaires rares du métabolisme du glycogène. Elles peuvent entraîner des manifestations cliniques diverses, selon le tissu principalement touché par le déficit enzymatique à l origine de la maladie. Cependant, le foie et le muscle, tissus riches en glycogène, sont les organes les plus fréquemment et les plus sérieusement affectés par les glycogénoses. Différents types de glycogénoses ont été décrits et identifiés selon le déficit enzymatique en cause. Métabolisme du glycogène et classification des glycogénoses Le glycogène est la forme de stockage du glucose dans la quasi-totalité des cellules animales. La principale fonction du glycogène peut varier selon les tissus. Dans le foie, le glucose entre dans la cellule hépatique en provenance du sang et est stocké sous forme de glycogène, au décours des repas. À l inverse, lorsque la glycémie baisse, le glycogène hépatique relargue du glucose dans la circulation sanguine afin que les organes qui ne peuvent produire eux-mêmes du glucose continuent d être approvisionnés de façon régulière. Dans le muscle squelettique le glycogène est utilisé localement, comme substrat énergétique au cours de l effort, par la cellule dans laquelle il est stocké. La synthèse et la dégradation du glycogène font intervenir de nombreuses enzymes (Fig. 1). Les hexokinases catalysent la première étape du métabolisme du glucose, c est-à-dire la transformation de glucose et adénosine triphosphate (ATP) en glucose-6-phosphate et adénosine diphosphate (ADP) ; l activité de ces hexokinases n est pas régulée par l insuline ou le glucagon. La glucokinase, encore appelée hexokinase IV, est exprimée dans le foie et dans les cellules b du pancréas. Son activité est la même que celle des hexokinases mais en revanche, elle est fortement régulée par l insuline et le glucagon. Le glucose-6- phosphate est ensuite transformé en glucose-1-phosphate qui sert de substrat à l uridine diphospho- (UDP) glucose pyrophosphorylase. Cette enzyme fournit l UDP glucose nécessaire à la glycogène synthase. La glycogène synthase est l enzyme limitante de la synthèse du glycogène. Elle transfère des radicaux glucoses de l UDP glucose à une structure primitive de glycogène. Les glycogènes synthases hépatiques et musculaires sont différentes et codées par deux gènes différents. L activité de la glycogène synthase est fortement régulée, étant stimulée par l insuline et inhibée par le glucagon et l épinéphrine. Le déficit en glycogène synthase, encore appelé glycogénose type 0, est lié à des mutations au sein du gène codant soit la glycogène synthase hépatique (déficit en glycogène synthase hépatique), soit la glycogène synthase musculaire (déficit en glycogène synthase musculaire). L enzyme branchante est moins abondante dans le muscle que dans le foie. Elle transfert au moins six radicaux a-1-4-glucosyles de la fin d une chaîne de glycogènes sur une position a-1-6 de la même chaîne ou d une chaîne proche. Le déficit en enzyme branchante est responsable de la glycogénose de type IV. UDPG PP i UTP Glucose-1P Glucose-6P Glucose Glucose-6-phosphatase (glycogénose Ia) Glucose-6-phosphate translocase (glycogénose Ib) Pyruvate Enzyme débranchante (glycogénose III) Phosphorylase (glycogénose VI) Phosphorylase kinase (glycogénose IX) Glucokinase/hexokinases Lactate Figure 1. Métabolisme du glycogène. UDP : uridine diphosphate ; UDPG : uridine diphosphoglucose ; UTP : uridine triphosphate ; PPi : pyrophosphate ; Pi : phosphate inorganique. La glycogène phosphorylase dégrade les chaînes de glycogène et s arrête quatre radicaux glycosyles avant une ramification a-1-6. Alors, l activité transférasique de l enzyme débranchante transfère trois résidus glucoses à la fin d une autre chaîne. L enzyme débranchante peut alors hydrolyser la liaison a-1-6, en utilisant son activité amylo-1-6 glucosidase. L enzyme débranchante a ainsi deux activités enzymatiques indépendantes, qui exercent leurs actions à des sites différents sur le même polypeptide. Le déficit en enzyme débranchante est à l origine de la glycogénose de type III. Le gène codant l enzyme débranchante a été cloné. Il s agit d un grand gène qui s étend sur 85 kilobases (kb) et contient 34 exons. La glycogène phosphorylase libère des radicaux glucoses des chaînes a-1-4 du glycogène, libérant ainsi du glucose-1-phosphate. Trois isoenzymes différentes, codées par trois gènes différents, ont été identifiées, dans le foie, le muscle, le cerveau. L activité de ces trois isoenzymes est activée par phosphorylation (induite par le glucagon et l épinéphrine) et inhibée par déphosphorylation (action d une protéine phosphatase). Le déficit hépatique en phosphorylase est responsable de la glycogénose de type VI. Le déficit musculaire en phosphorylase, dont les manifestations cliniques sont totalement différentes, est à l origine de la glycogénose de type V (maladie de McArdle). La phosphorylase kinase est une protéine kinase capable de phosphoryler, et par là même d activer la glycogène phosphorylase, entraînant de fait une dégradation du glycogène. La phosphorylase kinase est elle-même activée par le calcium par phosphorylation, après action d une protéine kinase adénosine monophosphate cyclique (AMPc)-dépendante. La phosphorylase kinase comprend quatre sous-unités : les sous-unités a et b sont des sous-unités régulatrices, la sous-unité d est la sous-unité catalytique et la sous-unité c, régulée par le calcium, est la calmoduline. Les quatre sous-unités de la phosphorylase kinase sont codées par quatre gènes différents. Il y a ainsi quatre formes différentes de déficit en phosphorylase kinase, à l origine de la glycogénose de type IX. 2 Pédiatrie

3 Glycogénoses L-10 Le système glucose-6-phosphatasique catalyse l étape finale de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse. Il transforme le glucose-6-phosphate en glucose et phosphate, libérant ainsi des quantités importantes de glucose libre. L activité de la glucose- 6-phosphatase est fortement exprimée dans le foie, le rein, les cellules b du pancréas. La glucose-6-phosphatase est active dans la lumière du réticulum endoplasmique, impliquant par là même que le substrat et les produits doivent traverser la membrane du réticulum endoplasmique pour parvenir au site catalytique de l enzyme. L unité catalytique de la glucose-6-phosphatase est le produit d un seul gène dont l expression est régulée par l insuline. Le déficit de l activité glucose-6-phosphatase est à l origine de la glycogénose de type I A. Le gène humain codant la glucose-6-phosphatase a été cloné : il s étend sur 12,5 kb et comprend cinq exons. Afin d être hydrolysé, le glucose-6-phosphate doit être transporté dans la lumière du réticulum endoplasmique. À ce jour, l existence d un transporteur T1 (glucose-6-phosphate translocase) a été confirmée par le clonage de l acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) qui code un transporteur putatif, bien que ce transporteur n ait pas été purifié. Les mutations dans le gène codant le transporteur T1 sont à l origine de la glycogénose de type I B. Ce gène comprend neuf exons. Enfin, une protéine transportant le phosphate a été purifiée mais ni son gène ni son ADN complémentaire n ont été clonés et donc l existence d une glycogénose de type I C (rapportée à un déficit en transporteur du phosphate) est encore débattue par les différentes équipes. Enfin, la maltase acide, enzyme lysosomale, joue un rôle annexe dans le métabolisme du glycogène à l état basal. En revanche, le déficit en maltase acide est à l origine de la glycogénose de type II ou maladie de Pompe dont l expression clinique n est, chez l enfant, pas hépatique. Glycogénose de type I Manifestations cliniques et biologiques La glycogénose de type I est également appelée maladie de von Gierke. Au plan clinique Elle est due au déficit de l activité glucose-6-phosphatase dans l hépatocyte. Quel que soit le sous-type de glycogénose de type I dont ils souffrent, les malades ont habituellement, vers l âge de 4 à 6 mois, un abdomen distendu (en rapport avec une hépatomégalie), des manifestations métaboliques aiguës à type d hypoglycémies pouvant entraîner des crises convulsives associées à une acidose lactique [1, 2]. Cette dernière peut se traduire cliniquement par une hyperventilation (élément que les parents peuvent surveiller). Les enfants ont également, le plus souvent, un retard de croissance, une hypotonie musculaire, des infections récidivantes (tout particulièrement les malades atteints de glycogénose de type I B). Rarement, la tolérance au jeûne est subnormale et les enfants peuvent alors être quasiment asymptomatiques. On note également, de façon habituelle, contrastant avec la distension abdominale, des grosses joues bien pleines, associées à une relative amyotrophie des extrémités. L examen clinique retrouve une hépatomégalie majeure, lisse, à bords inférieurs mous. Cette hépatomégalie peut atteindre la fosse iliaque droite et son caractère mou en rend régulièrement la palpation difficile. Une splénomégalie n est pas habituelle sauf chez les malades souffrant d une glycogénose de type I B, surtout s ils sont traités par facteur de croissance de cellules souches hématopoïétiques de façon chronique [3]. Des xanthomes cutanés peuvent être notés dans l enfance. Il est également fréquent que des épistaxis récidivantes, volontiers abondantes, soient notées [1, 2]. Chez les malades ayant une glycogénose de type I B, des infections récidivantes cutanéomuqueuses sont fréquentes (aphtes, furoncles, infections génitales). De même, une inflammation chronique gingivale est fréquente, pouvant évoluer vers une véritable parodontite qui peut, à moyen terme, être à l origine d une perte précoce des Pédiatrie dents [4]. De plus, les malades ayant une glycogénose de type I B peuvent avoir des manifestations digestives évocatrices d une maladie inflammatoire (douleurs abdominales, diarrhées glairosanglantes, amaigrissement). Au plan biologique On remarque essentiellement une hypoglycémie induite par le jeûne court, (parfois à peine 3 heures) s accompagnant d une acidose lactique. Lorsque l on étudie le cycle glycémique sur 24 heures, on remarque que les courbes de glycémie et de lactacidémie se croisent, l hypoglycémie s accompagnant d une hyperlactacidémie alors que, a contrario, lorsque la glycémie est normale, en période postprandiale, la lactacidémie est basse. On note également fréquemment l existence d une hyperuricémie, d une hypertriglycéridémie et à un degré moindre d une hypercholestérolémie. Les troubles de l hémostase primaire sont fréquents, affectant l adhésion et l agrégation plaquettaire. Ces troubles sont souvent à l occasion d épistaxis, comme nous l avons déjà vu, et d hématomes, voire d ecchymoses. Pour des raisons encore mal connues, les concentrations de nombreuses protéines sériques sont fréquemment élevées (fibrinogène, C-reactive protein [CRP], a2-macroglobuline). Il en est de même concernant les concentrations des facteurs d hémostase dont la synthèse est purement hépatique [5]. Chez les malades ayant une glycogénose de type I B, une neutropénie et un dysfonctionnement du polynucléaire neutrophile (diminution du chimiotactisme) sont fréquemment rencontrés. Diagnostic Il est évoqué sur l association de signes cliniques (hypoglycémie de jeûne court avec acidose lactique, gros foie mou). Il est fortement aidé lorsque l on constate une hyperuricémie, une hypertriglycéridémie, voire une neutropénie. La confirmation diagnostique vient, à l heure actuelle, de l étude moléculaire du gène codant la glucose-6-phosphatase (glycogénose I A) ou du gène codant la glucose-6-phosphate translocase (glycogénose I B). Évolution à long terme Les complications observées chez les adultes atteints de glycogénose de type I concernent des malades qui n ont pas bénéficié des traitements actuels. Il est donc légitime d espérer que, à la lumière des progrès thérapeutiques effectués au cours des dernières années, les enfants actuellement malades auront moins de complications lorsqu ils atteindront l âge adulte. Les données actuelles concernant l évolution à long terme sont fournies par quelques études rétrospectives effectuées sur certaines cohortes de malades. L une des plus significatives était une étude européenne rétrospective dont les résultats ont été publiés en Cette étude incluait 288 malades atteints de glycogénose de type I A et I B [6]. Un retard statural est fréquemment rencontré chez les enfants. La puberté est habituellement retardée (avec, de façon concomitante, un retard de maturation osseuse). Le déroulement de la puberté est également prolongé et il n est pas possible de parler de taille définitive avant l âge de 20 ans chez les filles, de 21 ans chez les garçons. Dans les résultats de l étude européenne rétrospective, la taille médiane définitive était à 1,2 déviation standard (DS) pour les malades ayant une glycogénose de type I A, à 2,6 DS pour les malades ayant une glycogénose de type I B [6]. Une ostéopénie n est pas exceptionnelle, pouvant, bien que rarement, se compliquer de fractures multiples. Néanmoins, des études récentes, incluant l évaluation régulière de l ostéodensitométrie, montre que l ostéopénie est probablement plus fréquente qu on ne le croyait. Les mécanismes qui concourent à cette ostéopénie sont complexes et multiples, mettant probablement en jeu l acidose chronique, l hypertriglycéridémie, des carences vitaminiques (vitamine D), voire d autres mécanismes. Il est important de détecter précocement cette ostéopénie et de corriger les désordres métaboliques qui peuvent jouer un rôle. 3

4 L-10 Glycogénoses Figure 2. Adénome hépatique. Pièce opératoire. Le développement intellectuel des malades atteints de glycogénose de type I est habituellement normal, permettant une scolarité, puis plus tard une insertion sociale, familiale et professionnelle de très bonne qualité. La seule restriction concerne les malades qui ont eu un ou plusieurs épisodes de coma hypoglycémique : chez ces malades, les risques de retard mineur des acquisitions, de troubles cognitifs, sont plus importants. C est insister d emblée sur l importance d une bonne prise en charge qui permet de prévenir la survenue de tels épisodes hypoglycémiques. Une étude récente a permis de mettre en évidence des lésions cérébrales en imagerie par résonance magnétique (IRM) chez des malades atteints de glycogénose de type I qui avaient eu de nombreux épisodes hypoglycémiques [7]. Les complications dues à l hypertriglycéridémie et à l hypercholestérolémie sont relativement rares. Quelques observations de pancréatite aiguë hémorragique ont été rapportées à des hypertriglycéridémies majeures (> 35 g/l). Bien que ces malades semblent prédisposés à un développement précoce d athérosclérose en raison de leur profil lipidique sérique, de nombreuses données cliniques, épidémiologiques, biologiques montrent qu en fait, au sein de cette population, la survenue prématurée d un athérome n est pas observée. Les données cliniques sont donc celles fournies par les études rétrospectives [6]. Des données biologiques montrent que l hyperuricémie joue un rôle de protecteur vasculaire, que le pouvoir antioxydant du sérum des malades est supérieur à celui du sérum de personnes indemnes et qu enfin la cellule endothéliale des malades atteints de glycogénose de type I A est moins sensible à l oxydation des very low density lipoprotein (VLDL) que la cellule endothéliale de personnes non malades [8, 9]. Des complications liées à l hyperuricémie peuvent se développer, si le traitement n est pas suffisamment efficace : lithiases rénales, voire néphrocalcinose, crises de goutte. Des complications liées aux troubles de l hémostase primaire sont fréquentes et doivent être prévenues. Il s agit essentiellement d épistaxis, parfois abondantes, de gingivorragies. Ces complications hémorragiques doivent être prévenues, surtout si une intervention chirurgicale est envisagée. Des complications hépatiques de la maladie sont fréquentes. Le développement d adénomes hépatocellulaires est un vrai problème, au cours de la 2 e ou de la 3 e décennie de la vie (Fig. 2). La prévalence de ces adénomes augmente avec l âge. Même si la physiopathologie reste peu claire, il semble que les causes métaboliques soient plus vraisemblables que les causes hormonales [10]. À l heure actuelle, on considère qu après l âge de 20 ans, au moins 50 % des malades ont plusieurs adénomes dans leur foie. Les principales complications de ces adénomes hépatiques sont le saignement au sein de l adénome, la transformation en hépatocarcinome. La survenue d un hépatocarcinome est un événement rare (qui n avait pas été observé au cours de l étude européenne rétrospective), mais, néanmoins à ce jour, plus d une quinzaine d observations ont été publiées [11]. Le suivi et la surveillance des malades ayant des adénomes intrahépatiques sont difficiles puisque les marqueurs biologiques (a-fœtoprotéine et antigène carcinoembryonnaire) ne sont pas totalement fiables pour détecter la transformation maligne. Il faut tout particulièrement se méfier d adénomes qui deviennent douloureux, dont le volume augmente rapidement à différents contrôles radiologiques. La surveillance est clinique, biologique, radiologique. Parmi les examens d imagerie, le plus anciennement utilisé est l échographie qui pose le problème de sa reproductibilité. Une amélioration de la technique avec recours à l augmentation du contraste semble permettre une surveillance de meilleure qualité [12]. L IRM hépatique est un examen intéressant et est, depuis quelques années, réalisée de façon annuelle au cours de la surveillance des malades. La constatation d une augmentation rapide de volume d un adénome, d une modification de sa structure doit conduire à discuter une intervention chirurgicale, dans la crainte d une potentielle dégénérescence maligne [11]. L atteinte rénale est également fréquente au cours de l évolution. Les prévalences respectives de protéinurie et de microalbuminurie étaient de 13 % et de 31 % dans la série européenne (288 malades atteints de glycogénose de type I A). L hypertension artérielle, les lithiases rénales et une néphrocalcinose peuvent se développer [6]. Une glomérulopathie peut évoluer jusqu à l insuffisance rénale terminale, en l absence de traitement médical adapté. Certains malades ont eu besoin de dialyse rénale, voire d une transplantation. Il semble bien établi que l amélioration de la prise en charge métabolique et diététique peut permettre de prévenir le développement de l atteinte rénale. Il est également bien établi que dès la constatation et la confirmation d une microalbuminurie, la prescription de médicaments de la famille des inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine est importante et efficace. L hypertension artérielle pulmonaire est une complication rare de la maladie, rapportée à sept reprises à ce jour. Son origine physiopathologique est mal connue, même si des anomalies du métabolisme plaquettaire de la sérotonine ont été évoquées [13]. Le pronostic est mauvais, l espérance de vie étant très brève lorsque le diagnostic d hypertension artérielle pulmonaire a été posé. Le développement d ovaires polymicrokystiques est fréquent chez les jeunes filles et jeunes femmes atteintes de glycogénose de type I. Le diagnostic repose sur l échographie, et la prise en charge doit être envisagée avec l aide de gynécologues. Certaines complications sont spécifiques du type I B. Il s agit d infections récurrentes, essentiellement cutanéomuqueuses (gingivostomatites, parodontites, abcès et aphtes). Il peut s agir également d une maladie intestinale inflammatoire. Les manifestations cliniques d atteintes gastro-intestinales peuvent se rencontrer chez près de 75 % des malades atteints de glycogénose de type I B. Elles sont faites de douleurs abdominales chroniques, de diarrhées, parfois d abcès ou de fistules périanales. Ces symptômes ressemblent fortement à ceux observés au cours de la maladie de Crohn [3]. Génétique Les gènes codant la glucose-6-phosphatase d une part, la glucose-6-phosphate translocase d autre part ont été localisés et les ADN complémentaires clonés. Les études moléculaires sont nombreuses. Elles ont bien mis en évidence l hétérogénéité allélique des glycogénoses de type I A et I B et des revues exhaustives ont été publiées concernant le catalogue de ces mutations [14]. Certaines mutations sont plus fréquentes chez certaines ethnies. C est ainsi que, au sein du gène codant la glucose-6-phosphatase, les mutations p.r83c et p.q347x sont plus fréquentes chez les Caucasiens, et que la mutation p.r83c est plus fréquente chez les Juifs. Les corrélations entre génotype et phénotype sont quasi inexistantes puisque, à l heure actuelle, seule l homozygotie pour la mutation p.g188r au sein du gène 4 Pédiatrie

5 Glycogénoses L-10 de la glucose-6-phosphatase semble associée avec un phénotype plus proche d une glycogénose du type I B, et que l homozygotie pour la mutation c727g > T semble être associée avec un phénotype plus modéré mais un risque augmenté de voir se développer un hépatocarcinome [15]. Dans le même ordre d idées, les mutations pg339c et c1211delct sont particulièrement fréquentes chez les malades d origine caucasienne atteints de glycogénose de type I B [15, 16]. Il est important de noter que l identification des mutations permet, dans la quasi-totalité des cas, de confirmer le diagnostic de glycogénose de type I A ou I B de façon non invasive et que, par conséquent, les indications de la biopsie de foie à l aiguille sont devenues tout à fait exceptionnelles dans cette situation. Il faut également insister sur le fait que la neutropénie et les infections récidivantes n étant pas toujours présentes au cours du type I B d une part, un certain degré de dysfonctionnement d une polynucléaire neutrophile pouvant être présent chez certains malades atteints de type I A d autre part, il faut, chez un malade ayant probablement une glycogénose de type I, étudier les deux gènes avant d envisager de faire une biopsie hépatique [17]. L analyse moléculaire est la seule façon fiable d effectuer un diagnostic prénatal si la demande en est faite. En effet, l activité de la glucose-6-phosphatase ne s exprime ni dans les villosités choriales ni dans les cellules amniotiques. Il y a de très nombreuses années, certains avaient essayé de faire le diagnostic anténatal de glycogénose de type I A au moyen d une biopsie de foie fœtal. Outre le caractère risqué de ce geste, les études enzymatiques étaient peu convaincantes, l activité glucose-6- phosphatasique au sein du foie fœtal étant bien faible. À ce jour, si la ou les mutations ont été identifiées chez le cas index de la famille, le diagnostic prénatal moléculaire est techniquement faisable sur biopsie trophoblastique. Cette indication doit bien sûr être discutée au cas par cas avec chaque couple concerné. Traitement et prise en charge Le traitement comporte un volet thérapeutique, un volet de surveillance. Le but du traitement est d obtenir un contrôle métabolique optimal qui permette d éviter les hypoglycémies et de limiter au maximum les épisodes de décompensation, favorisés par l infection, quelle qu en soit la nature. Différentes approches peuvent être utilisées, qui sont toutes conditionnées par la tolérance au jeûne de l enfant [17]. Nutrition Dans la journée, des repas fréquents sont nécessaires. La prise de Maïzéna crue (amidon de maïs), à l issue de chaque repas, permet d améliorer l équilibre métabolique et d augmenter la durée possible du jeûne. Les premières prises de Maïzéna ne peuvent s envisager avant l âge de 9à12mois [18]. L allaitement maternel peut être autorisé, tant que les objectifs métaboliques sont atteints et remplis. Les apports de fructose et de galactose doivent être réduits. Certaines équipes interdisent tout apport de ces deux sucres. Il semble bien, au vu des études rétrospectives, qu il n y ait pas de différence significative en termes de croissance, de survenue de complications à long terme, entre les malades qui n ont eu aucun apport de fructose et de galactose, et ceux dont les apports ont été restreints de façon significative mais non interdits [6]. Il faut également savoir que l interdiction alimentaire comporte le risque de voir se développer des comportements qui peuvent s apparenter à une certaine forme d anorexie, comportements très dommageables dans ce type de situation puisque le traitement des glycogénoses de type I repose principalement sur la diététique. Durant la nuit, il est possible de continuer des apports par voie orale, supplémentés de Maïzéna crue. Il est également envisageable de mettre en place une nutrition entérale à débit constant au moyen d une sonde nasogastrique mise en place chaque soir et retirée chaque matin, voire d une gastrostomie dont l indication doit se discuter au cas par cas. Pédiatrie Les avantages d une nutrition entérale nocturne à débit constant sont de permettre à l enfant et à sa famille de dormir, alors que les apports glucosés sont constants et que l équilibre métabolique est de fait assuré. En revanche, si une nutrition entérale nocturne à débit constant est mise en place, il faut impérativement s assurer de la fiabilité de l installation. Les pompes utilisées sont dotées d accus et d alarmes. Cependant, certains accidents ont été décrits, liés à des déconnexions de tubulures. Dans ces circonstances, le risque d hypoglycémie sévère rapide (dans la demi-heure suivant l interruption de la nutrition) est important et doit être connu. Enfin, un amidon de maïs modifié vient d être introduit au Royaume-Uni ; les études concernant cet amidon sont encore peu nombreuses [19, 20]. L efficacité de ce produit est variable d un malade à l autre (prolongation de la période de normoglycémie, insulinosécrétion moindre). Ce produit n est pas encore disponible en France. Les objectifs de la prise en charge diététique sont de maintenir des glycémies préprandiales aux alentours de 4 mmol/l, avec un rapport lactate/créatinine urinaire < 0,06 mmol/mmol [17]. Lorsque, en dépit d un traitement diététique bien adapté, une acidose métabolique persiste dont témoigne une concentration sanguine de bicarbonates < 20 mmol/l et/ou un BE < -5 mmol/l, cette acidose doit être corrigée en utilisant du bicarbonate de sodium par voie orale à la dose de 1à2mmol/kg/j. Des études récentes ont mis en évidence l apparition, au cours de l évolution, d une hypocitraturie chez les malades atteints de glycogénose de type I A. Cette constatation suggère que l alcalinisation avec du citrate pourrait être plus appropriée afin de prévenir le développement de lithiases urinaires et de néphrocalcinoses [21]. Médicaments Certains médicaments peuvent être indiqués et utilisés. C est par exemple le cas de l allopurinol si l hyperuricémie est telle qu elle est supérieure aux valeurs normales hautes pour l âge. Une hypertriglycéridémie marquée peut également nécessiter un traitement par fibrates, acide nicotinique, voire statines. Lorsqu une microalbuminurie a été détectée et confirmée, un inhibiteur de l enzyme de conversion de l angiotensine doit être démarré [22] afin d essayer de protéger la fonction rénale de toute détérioration ultérieure, comme cela est fait au cours de la néphropathie diabétique (la survenue de la néphropathie glomérulaire au cours des glycogénoses de type I A relève des mêmes mécanismes physiopathologiques qu au cours du diabète insulinodépendant). Si une hypertension artérielle est également notée (valeurs supérieures au 95 e percentile pour l âge), d autres médicaments doivent être utilisés en sus des inhibiteurs de l enzyme de conversion. Des supplémentations orales en vitamines, minéraux peuvent être nécessaires. Il faut particulièrement prêter attention aux besoins en calcium car le régime prescrit, pauvre en lactose, peut induire des carences calciques. De même, il faut s assurer qu il n existe pas de carence en vitamine D, en vitamine B 1. Ces carences, si elles sont présentes, doivent être traitées. Chez les malades atteints de glycogénose de type I B, l utilisation de facteurs de croissance des cellules souches hématopoïétiques peut être proposée pour corriger la neutropénie, surtout s il existe des infections cutanéomuqueuses sévères et récidivantes, une atteinte inflammatoire intestinale [3]. Ces médicaments sont administrés par voie sous-cutanée, selon différents protocoles. L utilisation de facteurs de croissance de cellules souches hématopoïétiques est susceptible d induire l apparition d une splénomégalie qui peut parfois être douloureuse, voire gênante du fait de son volume. Transplantation Enfin, une transplantation hépatique, ou rénale, peut parfois être indiquée [23]. Il faut néanmoins tout faire pour éviter d en arriver à cette extrémité. À l heure actuelle, les indications de la transplantation hépatique sont l objet d un consensus : dégénérescence d un adénome en adénocarcinome, adénomatoses multiples inextirpables chirurgicalement, retard sévère de 5

6 4-059-L-10 Glycogénoses croissance ne répondant pas à une prise en charge médicale optimale, hypertriglycéridémie majeure ne répondant pas à une prise en charge médicale optimale [23]. Les indications de la transplantation rénale sont plus habituelles (insuffisance rénale terminale). Il faut souligner le fait que la transplantation hépatique ne corrige pas obligatoirement la neutropénie chez les malades atteints de glycogénose de type I B. Il faut également mentionner que si une transplantation hépatique est effectuée chez un malade qui a déjà une néphropathie débutante dont témoigne une microalbuminurie, voire une protéinurie, cette dernière va continuer d évoluer pour son propre compte, risquant d aboutir quelque temps plus tard à une insuffisance rénale terminale [24]. Certains ont pu proposer, dans ces situations, une double transplantation hépatique et rénale. Âge adulte Les progrès thérapeutiques ont conduit de nombreux enfants à atteindre l âge adulte, soulevant des problèmes spécifiques. C est ainsi que de plus en plus de jeunes femmes atteintes de glycogénose de type I arrivent à un âge auquel elles souhaitent avoir des enfants. L utilisation d une contraception orale est possible et souhaitable chez ces jeunes femmes. Néanmoins, les estroprogestatifs classiques sont contre-indiqués en raison d une part d un risque de complications hépatiques (adénomes) et d autre part de l hyperlipidémie dont sont atteintes ces malades. À l heure actuelle, la contraception repose sur l utilisation de progestatifs faiblement dosés, soit en continu, soit du cinquième au 25 e jour du cycle [25]. La grossesse est possible chez une femme atteinte de glycogénose de type I. Elle nécessite de remettre en route un régime souvent contraignant, nécessitant parfois de reprendre une nutrition entérale nocturne à débit constant. Il faut en effet que, tout particulièrement au cours des trois premiers mois, la glycémie maternelle soit parfaitement équilibrée afin que la glycémie fœtale soit normale tout au long de la journée et de la nuit. Il faut également insister sur les difficultés alimentaires que peuvent rencontrer ces jeunes femmes en début de grossesse, période propice aux nausées et aux vomissements. Ultérieurement, la situation s améliore habituellement. Ces jeunes femmes doivent être prises en charge dans des centres spécialisés et surveillées très régulièrement. Dans la majorité des cas rapportés à ce jour, l accouchement a eu lieu par césarienne. Les nouveau-nés n ont pas posé de problème spécifique, en dehors de quelques épisodes hypoglycémiques chez certains [26]. Il faut enfin mentionner que plusieurs équipes travaillent sur des projets d innovation thérapeutique [27]. Des transplantations d hépatocytes ont été effectuées [28]. Des projets de thérapie génique sont menés. Les études avancent, à l aide de modèles animaux (souris, chiens). À ce jour, les approches reposent sur des projets de thérapie génique in vivo, utilisant des vecteurs viraux afin de transférer dans le foie le gène humain normal [29]. La seconde partie de la prise en charge des malades repose sur la surveillance et la prévention. Des guides de bonnes pratiques ont été élaborés au niveau européen et ont été publiés en 2002 [17]. Ces guides comportent les éléments nécessaires de la surveillance, clinique, biologique, radiologique. Ces guides comportent également les éléments nécessaires à la prise en charge en cas d urgence (perfusion de glucose si décompensation aiguë, précautions lors d infections intercurrentes susceptibles de gêner l alimentation par voie orale). Il faut également rappeler l importance d une prise en charge préventive en cas d intervention chirurgicale (perfusion de glucose pendant quelques jours, associée à une corticothérapie et parfois à de la vasopressine). Des protocoles destinés à ces situations bien particulières ont été rédigés dans les centres de référence. En partenariat avec l Association francophone des glycogénoses, un certain nombre de documents a été élaboré par les centres de référence dans notre pays. Ces documents sont, pour l essentiel, consultables sur le site de l association ( Certains sont également téléchargeables. C est tout particulièrement le cas d une carte d urgence que tout malade peut avoir sur lui lorsqu il se déplace. Point fort Glycogénose de type I Le diagnostic de glycogénose de type I doit être évoqué devant la survenue d une hypoglycémie de jeûne court associée à une acidose lactique chez un nourrisson qui a un gros foie mou. L existence d une hypertriglycéridémie et d une hyperuricémie est très évocatrice du diagnostic, qui est confirmé par étude moléculaire. Glycogénose de type III La glycogénose de type III, due au déficit de l activité de l enzyme débranchante, est encore appelée maladie de Forbes, maladie de Cori. Parfois, le terme «dextrine limite» est également employé. Manifestations cliniques et biologiques La plupart des malades ont une atteinte hépatique et musculaire (glycogénose de type III A) mais environ 15 % des patients n ont que des manifestations hépatiques (glycogénose de type III B), sans aucune manifestation musculaire [1, 2]. Les malades atteints de glycogénose de type III ont une hépatomégalie (de consistance quasi normale initialement, pouvant devenir un peu plus ferme au bout de quelques années), une hypoglycémie au jeûne, une hypertriglycéridémie. Ces différentes manifestations peuvent rendre difficile la distinction, dans l enfance, avant tout examen enzymatique ou génétique, entre une glycogénose de type III et une glycogénose de type I. Cependant, la tolérance au jeûne est habituellement meilleure au cours du type III qu elle ne l est au cours du type I, même si de grandes variations peuvent exister. Surtout, lorsqu une hypoglycémie survient chez un malade atteint de glycogénose de type III, elle n est pas associée à une hyperlactacidémie, l acide lactique pouvant être, dans ce type de glycogénose, consommé par la néoglucogenèse. De plus, les concentrations sanguines d acide lactique augmentent après les repas au cours des glycogénoses de type III. Ainsi, lorsqu on étudie le cycle glycémique d un malade atteint de glycogénose de type III, les courbes de glycémie et d acide lactique sont parallèles, ce qui permet de différencier facilement le profil du type III du profil du type I. L uricémie est le plus souvent normale [1, 2]. Le retard de croissance est également une manifestation clinique fréquente. Une splénomégalie peut être notée mais, contrairement à ce qui est observé au cours des glycogénoses de type I, la taille des reins n est pas augmentée. Au plan biologique, en dehors des anomalies précédemment soulignées, on note, de façon très fréquente, une augmentation de la concentration sérique des transaminases, augmentation liée à l atteinte hépatique mais également à l atteinte musculaire. Très souvent, les concentrations sériques de créatine phosphokinase sont élevées, en rapport avec l atteinte musculaire. Cela étant, des concentrations normales de cette enzyme ne permettent pas d exclure le diagnostic de glycogénose de type III [30, 31]. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du déficit enzymatique. Chez les malades ayant une atteinte hépatique et musculaire, le déficit enzymatique est généralisé et peut être retrouvé, non seulement dans le foie et dans le muscle mais aussi dans les érythrocytes et les fibroblastes. En pratique courante, le dosage enzymatique est alors effectué sur un prélèvement sanguin, en mesurant l activité de l enzyme débranchante au niveau des érythrocytes. Parallèlement, la concentration intraérythrocytaire de glycogène est évaluée [1, 30, 31]. Parfois, une biopsie hépatique et/ou musculaire est nécessaire pour affirmer le déficit enzymatique. Il y a quelque temps, la définition exacte du sous-type de glycogénose de type III nécessitait d avoir recours à ces deux 6 Pédiatrie

7 Glycogénoses L-10 biopsies. L apport de la biologie moléculaire permet, très régulièrement, de ne plus avoir besoin de ces gestes invasifs (cf. infra). Évolution à long terme et complications L hépatomégalie et les manifestations hépatiques ont habituellement tendance à s améliorer et à régresser quand l âge avance et, le plus souvent, ne posent plus guère de problème une fois la puberté terminée [4]. Cependant, chez certains malades, le développement d une fibrose hépatique, voire d une cirrhose, a été observé. De même, le développement d hépatocarcinome, bien que rare, a été rapporté à six reprises [32].Ilest important de signaler que la carcinogenèse est, dans ce type de glycogénose, bien différente de ce qu elle est au cours du type I. En effet, le développement d un hépatocarcinome est toujours secondaire à la séquence fibrose puis cirrhose [32]. La survenue d adénomes hépatiques est possible, mais plus rare qu au cours des glycogénoses de type I [4, 33]. Aucune transformation maligne d adénome n a été, à ce jour, observée chez les malades atteints de glycogénose de type III. Chez les malades, les plus nombreux, ayant une glycogénose de type III A, l atteinte musculaire est habituellement minime et peu gênante durant l enfance, même si une grande variabilité existe. En revanche, après l âge de 20 à 30 ans, cette atteinte musculaire peut devenir importante, réalisant alors une véritable myopathie métabolique, à l origine de fatigabilité, douleurs, crampes, faiblesse progressive. Cette myopathie peut être invalidante, gêner la marche, obliger à un reclassement professionnel [34]. De même des complications orthopédiques peuvent être observées, secondaires à cette faiblesse musculaire. Les données électromyographiques confirment l existence d une myopathie diffuse et, parfois, les vitesses de conductions nerveuses peuvent également être diminuées. Cette myopathie périphérique peut s accompagner d une cardiomyopathie. Cette dernière est régulièrement recherchée par échographie [35]. Cependant, si la constatation d une hypertrophie ventriculaire est fréquente, les manifestations cliniques de dysfonctionnement cardiaque sont plus rares. Elles doivent néanmoins être régulièrement recherchées et particulièrement lorsqu une grossesse survient chez une femme atteinte de cette glycogénose. Il faut noter que, chez certains adultes, les manifestations hépatiques ont été si minimes, ou non reconnues, que le diagnostic de glycogénose de type III n est fait qu à l âge adulte, devant une myopathie [30, 31]. En raison de cette atteinte musculaire, l insertion socioprofessionnelle des adultes ayant une glycogénose de type III est, en général, moins bonne que celle observée chez les adultes atteints d une glycogénose de type I [4]. Les difficultés de croissance observées au cours des glycogénoses de type I peuvent également se retrouver au cours des glycogénoses de type III, bien qu habituellement moindres. Il en est de même pour le retard pubertaire. La présence d ovaires polykystiques est fréquente chez les femmes atteintes de glycogénose de type III mais leur fertilité est normale. De rares observations de diabète sucré compliquant l évolution à long terme ont été rapportées [36]. Génétique La glycogénose de type III est transmise sur le mode autosomique récessif. Sa prévalence est élevée chez les Juifs d Afrique du Nord (1/5 400 naissances) ainsi qu aux Îles Féroé. Le gène codant l amylo-1-6 glucosidase a été localisé puis cloné [37]. Comme pour les autres types de glycogénose, une grande hétérogénéité allélique a été mise en évidence. Au sein de la population juive sépharade [38], une mutation particulière a été identifiée (c.4455 delt). De même, une mutation sur un site donneur d épissage a été identifiée chez des malades japonais. Deux mutations non-sens, p.r864x et p.r1228x, ont été identifiées chez des malades d origine caucasienne, atteints de glycogénose de type III A et III B, à des fréquences respectives de 10,3 % et 5,2 % alors que deux autres mutations, p.17 del AG et p.q 6X, ont exclusivement été identifiées chez des Pédiatrie malades atteints du type III B de la maladie. Ces deux dernières mutations siègent au niveau de l exon 3, au codon numéro 6. Elles sont toutes les deux à l origine de protéines tronquées de façon importante, rendant peu vraisemblable le fait qu elles puissent conserver une activité enzymatique. Le mécanisme expliquant comment les mutations de l exon 3 permettent de maintenir l activité enzymatique au sein du muscle n est pas encore élucidé. À ce jour, plusieurs dizaines de mutations différentes ont été identifiées. Le diagnostic moléculaire n est pas utile à la confirmation diagnostique de la maladie. Il peut être un complément important et intéressant lors de demande de diagnostic prénatal. Il est indispensable si certains couples souhaitent envisager un diagnostic génétique préimplantatoire. Enfin, les études moléculaires sont intéressantes pour essayer de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie. Traitements Diététique Le traitement diététique des malades atteints de glycogénose de type III est moins lourd que celui prescrit aux malades atteints de glycogénose de type I. La fréquence des repas doit être adaptée à la tolérance au jeûne. L alimentation est enrichie en protéines (la néoglucogenèse étant fonctionnelle, on espère que les acides aminés néoglucoformateurs pourront contribuer au maintien de la glycémie). L utilisation d amidon de maïs peut être également un apport important, de même que la mise en place d une nutrition entérale nocturne à débit constant. Il n est pas nécessaire de restreindre l alimentation en lactose et en fructose [1, 3, 4]. Une étude récente a rapporté la possibilité de voir régresser l atteinte myocardique en modifiant le régime [39]. Il ne semble pas que les moyens diététiques puissent être capables de ralentir la progression et l évolution de la myopathie. L histoire naturelle de la maladie n est pas encore bien connue et, par exemple, on ne sait pas prédire, dès l enfance, l intensité de l atteinte musculaire à l âge adulte. Âge adulte Des grossesses ont été menées à terme par des femmes atteintes de glycogénose de type III. Ces femmes ont eu besoin de reprendre un régime plus contraignant, tout particulièrement afin de maintenir une normoglycémie durant la grossesse [40]. Une attention toute particulière doit être portée à la surveillance de la fonction cardiaque qui doit être régulière tout au long de la grossesse. Quelques observations de décompensation cardiaque en cours de grossesse ont été rapportées et, dans notre centre, nous avons eu, à deux reprises, à prendre en charge des poussées d insuffisance cardiaque chez des femmes jeunes atteintes de glycogénose de type III qui étaient enceintes. Point fort Glycogénose de type III Les signes révélateurs de la glycogénose de type III peuvent ressembler beaucoup à ceux de la glycogénose de type I (hypoglycémie de jeûne, gros foie), mais l hypoglycémie n est pas associée à une hyperlactacidémie. Le diagnostic est confirmé par étude enzymologique. Les manifestations hépatiques s atténuent habituellement avec l âge, alors que les manifestations musculaires peuvent être au premier plan. Diagnostic prénatal de glycogénose de type III Il peut être fait sur les villosités choriales, par dosages enzymatiques et/ou lorsque la où les mutations ont été identifiées, par analyse moléculaire. À défaut, si les mutations n ont 7

8 4-059-L-10 Glycogénoses pas été identifiées, on peut utiliser des marqueurs moléculaires afin de compléter le diagnostic prénatal par étude génétique. Glycogénose de type VI : déficits en phosphorylase hépatique (maladie de Hers) Présentation clinique En 1959, Hers a rapporté trois malades ayant une hépatomégalie, des hypoglycémies modérées, une augmentation de la quantité de glycogène intrahépatique, avec une activité normale de la glucose-6-phosphatase. Un déficit de la phosphorylase hépatique a été mis en évidence chez ces malades. Les malades atteints de déficit en phosphorylase hépatique ont une évolution habituellement bénigne et simple [41]. Durant la première enfance, on note une hépatomégalie (habituellement modérée et de ce fait souvent méconnue) et un retard de croissance modéré. L hypoglycémie, l hyperlipidémie, lorsqu elles sont présentes, sont modérées. Les concentrations d acide lactique et d acide urique dans le sérum sont normales. Il n y a pas d atteinte musculaire, tant périphérique que cardiaque. Habituellement, l hépatomégalie devient moins importante à mesure que l âge avance et elle disparaît au moment de la période pubertaire. De même, le retard de croissance se corrige habituellement spontanément au cours de la 2 e décennie de la vie. Traitement Le traitement est symptomatique. La plupart des patients n ont besoin d aucune mesure thérapeutique spécifique. Parfois, un régime enrichi en glucides, avec des repas fréquents, peut être nécessaire afin de prévenir la survenue d hypoglycémie. Génétique Il existe trois isoformes de phosphorylases : la phosphorylase musculaire (M), la phosphorylase hépatique (L), la phosphorylase cérébrale (B). Ces trois isoformes sont codées par trois gènes différents qui ont été respectivement localisés sur les chromosomes 11, 14 et 20. La phosphorylase hépatique est codée par le gène PGYL (localisé sur le chromosome 14). Des mutations au sein de ce gène ont été identifiées chez les malades atteints de glycogénose de type VI [42]. Une mutation spécifique a été identifiée dans une grande fratrie mennonite. Point fort Le déficit en phosphorylase hépatique est habituellement une maladie bénigne. Glycogénose de type IX : déficits en phosphorylase kinase La phosphorylase kinase est constituée de quatre sous-unités différentes, toutes codées par quatre gènes différents. Cette complexité génétique explique pourquoi durant longtemps une classification numérique confuse a été utilisée pour ce type de glycogénose. Quatre sous-types de glycogénoses de type IX sont actuellement bien individualisés [43]. Déficit en phosphorylase kinase hépatique lié à l X (type IX a) C est la forme la plus fréquente des glycogénoses de type IX, représentant environ 75 % des cas. Les manifestations cliniques habituelles se produisent chez un garçon âgé de 1 à 5 ans [1, 2, 43]. Elles sont faites d une distension abdominale en rapport avec une hépatomégalie, d un retard statural, parfois d un léger décalage dans le développement moteur. Au plan biologique, on note une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie modérées, une élévation également modérée des concentrations sériques des transaminases. Il existe également une cétose de jeûne. Ces manifestations cliniques et biologiques disparaissent progressivement avec l âge et la plupart des malades adultes deviennent quasiment asymptomatiques, bien que le déficit en phosphorylase kinase persiste. Parfois, le retard de croissance peut être plus marqué durant la première enfance, pouvant occasionner de réelles difficultés. Dans certains cas, un traitement par D-thyroxine a pu permettre une amélioration de la croissance staturale. Il n en reste pas moins que, même si le retard de croissance a été plus marqué, les adultes atteints de glycogénose de type IX ont une taille finale normale. L hypoglycémie, si elle est présente, est d intensité variable et habituellement modérée. Ce déficit enzymatique est habituellement considéré comme une maladie bénigne, bien qu une certaine variabilité clinique puisse être observée [43]. C est ainsi que des hommes portant le déficit peuvent être asymptomatiques, alors que des femmes hétérozygotes pour ce même déficit peuvent avoir, rarement, des symptômes très modérés. Le gène codant l isoforme hépatique de la sous-unité a de la phosphorylase kinase a été localisé en Xp22 puis cloné. Plusieurs types de mutations pathogènes ont été identifiés et publiés chez des malades atteints de ce déficit enzymatique [44]. Le traitement est symptomatique, la fréquence des repas pouvant être adaptée si nécessaire. Cependant, la plupart des malades n ont besoin d aucune mesure thérapeutique spécifique. Déficit en phosphorylase kinase musculaire et hépatique transmis sur un mode autosomique récessif (type IX b) L hépatomégalie et le retard de croissance sont fréquents durant la première enfance chez les malades atteints de ce déficit. Parfois, une hypotonie musculaire peut également être notée. L évolution clinique est habituellement semblable à celle observée au cours du type IX a [43]. Ce sous-type de glycogénose de type IX est causé par des mutations dans le gène codant la sous-unité b de la phosphorylase kinase. Plusieurs types de mutations, non sens, insertions, mutations de site d épissage ont été identifiés. Déficit en phosphorylase kinase hépatique transmis sur un mode autosomique récessif Il s agit d un sous-type rare de glycogénose de type IX. Le déficit enzymatique est limité au foie. Les manifestations cliniques sont plus sévères qu au cours des autres sous-types de glycogénose de type IX et l évolution vers une cirrhose hépatique peut être observée [43]. Ce type de glycogénose est causé par des mutations dans la sous-unité gamma du gène codant l isoforme hépatique et testiculaire de la phosphorylase kinase. Déficit en phosphorylase kinase spécifique du muscle (type IX d) Quelques rares cas de ce sous-type de glycogénose de type IX ont été rapportés, avec un déficit enzymatique limité aux muscles. Les manifestations cliniques principales surviennent chez l adolescent ou l adulte ; elles sont faites soit de crampes avec épisodes de myoglobinurie, soit d une faiblesse musculaire progressive avec atrophie concomitante [43]. Les malades n ont pas d hépatomégalie, pas de cardiomyopathie. Les données moléculaires concernant ce type de glycogénose sont limitées, une seule mutation ayant été identifiée au sein du gène chez un malade [45]. 8 Pédiatrie

9 Glycogénoses L-10 Déficit en phosphorylase kinase limité au cœur Quelques cas sporadiques avec déficit spécifiquement cardiaque de l activité de la phosphorylase kinase ont été rapportés. Tous les malades connus sont morts durant la première enfance d insuffisance cardiaque secondaire à des dépôts massifs de glycogène au sein du myocarde. Les bases moléculaires de cette maladie ne sont pas encore élucidées. Glycogénose de type IV La glycogénose de type IV, également appelée amylopectinose ou maladie d Andersen, est une glycogénose rare, représentant environ 0,3 % de tous les types de glycogénoses. Elle est liée au déficit de l enzyme branchante, à l origine d une accumulation d un glycogène anormal, comportant peu de points de branchement dans les tissus (polyglucosan). Cette accumulation de glycogène anormal est à l origine des lésions tissulaires observées au cours de la maladie. Le déficit en enzyme branchante affecte principalement le foie, le cerveau, le cœur et les muscles squelettiques, expliquant ainsi les présentations cliniques variables, tant chez l enfant que chez l adulte. La glycogénose de type IV est une affection extrêmement hétérogène [46, 47]. Les formes fœtales et pédiatriques sont très rares. Les nourrissons atteints de glycogénose de type IV peuvent avoir eu, durant la vie fœtale, une anasarque, une arthrogrippose, une hypotonie sévère. Certaines de ces formes fœtales de glycogénose de type IV aboutissent au décès in utero [48]. Les formes néonatales sont très rares et peuvent ressembler, au plan clinique, à une amyotrophie spinale infantile. Dans cette situation, on note souvent, durant la période anténatale, l existence d un hydramnios et d une diminution des mouvements fœtaux. Clinique La forme classique, rapportée initialement par Andersen en 1958, se manifeste par le développement progressif d une cirrhose, puis d une hypertension portale, au cours des 18 premiers mois de la vie. Cette atteinte hépatique sévère évolue vers l insuffisance hépatique terminale, entre les âges de 3 et 5 ans, à moins qu une transplantation hépatique puisse être effectuée. Rarement, chez quelques malades, l atteinte hépatique est plus modérée, et ne progresse pas, permettant la survie des enfants (hépatosplénomégalie, élévation modérée des concentrations sériques des transaminases). Enfin, chez l adulte, la maladie peut se manifester par une atteinte du système nerveux central et périphérique [46, 47]. Génotype Le gène codant l enzyme branchante a été localisé en 3p1.4 et a été cloné. Les études moléculaires ont bien montré que les formes hépatiques et neuromusculaires de glycogénose de type IV étaient causées par des mutations du même gène [48]. Une grande délétion d un site accepteur d épissage a été mise en évidence chez un malade décédé d une forme néonatale neuromusculaire sévère [47]. D autres mutations ponctuelles ont été mises en évidence chez des malades atteints de forme non progressive, et chez des malades atteints d une forme classique avec apparition progressive d une cirrhose. Le diagnostic de glycogénose de type IV nécessite d avoir recours à une biopsie pour mettre en évidence le glycogène anormal et le déficit de l enzyme branchante dans le foie, dans le muscle, dans les leucocytes, les érythrocytes ou les fibroblastes. Traitement Il n y a pas de traitement spécifique pour ce type de glycogénose. Les mesures thérapeutiques sont essentiellement symptomatiques, visant à apporter un support nutritionnel suffisant pour que le développement, tout particulièrement la force Pédiatrie musculaire et la croissance, puisse être normal. Des transplantations hépatiques ont été effectuées lors d évolution cirrhogène. La transplantation hépatique a permis, dans certains cas, la survie sans que des complications neuromusculaires ou cardiaques ne se développent. Génétique La maladie est transmise sur un mode autosomique récessif. Le dépistage des hétérozygotes est possible, tant par analyse enzymatique que, surtout, par étude moléculaire. Le diagnostic prénatal est possible, par étude enzymatique et/ou étude moléculaire [48]. Déficit en glycogène synthase (glycogénose type O) Il existe, de fait, deux déficits en glycogène synthase, l un hépatique, l autre musculaire. Déficit hépatique Le déficit hépatique n est pas à l origine, au sens strict du terme, une glycogénose. En effet, l absence d activité de la glycogène synthase conduit à une diminution des stocks de glycogène. Les malades atteints ont, dans la petite enfance, au matin, des épisodes d asthénie, de vertiges et parfois de convulsions liés à une hypoglycémie. L examen clinique ne retrouve pas d hépatomégalie. Au décours d un repas, on note la survenue d une hyperglycémie et d une hyperlactacidémie alors que, au cours du jeûne, une hypoglycémie et une hypercétonémie sont habituelles [49-51]. Le diagnostic de certitude reposait, jusqu à maintenant, sur la mise en évidence du déficit enzymatique au niveau hépatique, au décours d une biopsie de foie à l aiguille. Cependant, l identification de mutations au sein du gène codant la glycogène synthase hépatique (gène localisé sur le chromosome 12p1 2.2) va probablement permettre un diagnostic non invasif de certitude de ce type de glycogénose. Le traitement est symptomatique, reposant sur des repas fréquents avec la prise nocturne de Maïzéna crue afin de prévenir la survenue d hypoglycémie. Le pronostic est excellent [49-51]. Déficit musculaire Le déficit musculaire en glycogène synthase est, chez l homme, une affection extrêmement rare puisque, à ce jour, une seule famille a été publiée [52]. Dans cette famille, trois membres de la fratrie étaient atteints de déficit en glycogène synthase musculaire, avec atteinte du muscle périphérique et du cœur. Le frère aîné est décédé d arrêt cardiaque brutal à l âge de 10 ans 1/2. Deux ans plus tard, le second frère s est plaint d une fatigabilité musculaire et les explorations complémentaires ont mis en évidence une cardiomyopathie hypertrophique, un rythme cardiaque anormal. Une jeune sœur âgée de 2 ans était indemne de tout symptôme. L examen histologique du prélèvement musculaire montrait l absence de glycogène. La tolérance au glucose était normale. Une mutation homozygote créant un codon stop a été mise en évidence chez les trois enfants au sein du gène codant la glycogène synthase musculaire [52]. Glycogénose avec atteinte rénale à type de syndrome de Fanconi (syndrome de Fanconi-Bickel) Cette maladie est exceptionnelle. Elle est en rapport avec des défauts de transport du glucose, liés à des anomalies du transporteur GLUT 2 [53, 54]. Le transporteur GLUT 2 transporte le glucose du dedans vers le dehors et du dehors vers le dedans au niveau des hépatocytes, des cellules b pancréatiques, de la membrane basolatérale des cellules épithéliales rénales et 9

10 4-059-L-10 Glycogénoses intestinales. La maladie est caractérisée par une tubulopathie proximale sévère, l accumulation de glycogène dans le rein et dans le foie, des anomalies du métabolisme du glucose et du galactose. Les manifestations cliniques démarrent durant la première année de vie. Elles comportent un rachitisme, un retard de croissance sévère, une hépatomégalie. Au niveau biologique, on note une glycosurie massive (environ 40 g/l), un diabète bicarbonaté, une hyperphosphaturie, une hyperaminoacidurie, une hypophosphatémie avec élévation des concentrations sanguines des phosphatases alcalines. Il existe également une hyperuricurie et une hypo-uricémie. Les radiographies squelettiques montrent des anomalies osseuses à type de rachitisme. Le traitement est purement symptomatique. Il vise à compenser les déperditions énergétiques et métaboliques induites par l atteinte rénale (eau, phosphore, acides aminés, vitamine D et calcium). Le gène codant le transporteur GLUT 2 a été cloné et identifié. Des mutations diverses ont été rapportées au sein de ce gène [53, 54]. Glycogénoses avec atteinte musculaire exclusive Déficit en phosphorylase musculaire : glycogénose de type V ou maladie de McArdle Clinique et examens biologiques Les manifestations cliniques apparaissent habituellement chez l adulte jeune. Elles sont faites d une intolérance à l exercice avec le développement de crampes musculaires. La moitié des malades ont des épisodes de rhabdomyolyse au décours d un exercice musculaire : cela se traduit par l émission d urines rouges, secondaire à la présence d une myoglobinurie. Ces épisodes surviennent après des exercices intenses. Chez l adulte plus âgé, une faiblesse musculaire avec un certain degré d atrophie musculaire peut se développer [55]. Il est important de signaler que la plupart des malades ayant une maladie de McArdle ont ce qu il est convenu d appeler un phénomène de second souffle : cela signifie que ces malades peuvent pratiquer une effort musculaire modéré et que, s ils ralentissent ou s arrêtent brièvement dès la première apparition de douleur musculaire, ils peuvent, assez rapidement, reprendre leur effort avec plus de facilité. Au plan biologique, les concentrations sériques de créatine kinase sont habituellement élevées au repos, s élevant de façon importante au décours de l exercice. L ammoniémie, l uricémie ont tendance à augmenter avec l exercice. Bases biochimiques et moléculaires L activité de la myophosphorylase est extrêmement basse, voire indétectable, et les concentrations de glycogène sont augmentées dans le muscle. Le gène codant la phosphorylase musculaire a été localisé sur le chromosome 11q13-qter. De nombreuses mutations ont été décrites au sein de ce gène comme étant à l origine de la maladie de McArdle [56]. Le diagnostic de la maladie de McArdle, évoqué sur les manifestations cliniques, doit être confirmé. Le plus souvent, une épreuve d effort au niveau de l avant-bras permet d orienter le diagnostic : cette épreuve consiste à serrer un dynamomètre avec le poing alors que, dans le même temps, on mesure la lactacidémie et l ammoniémie avant et après effort. Lorsque l activité de la phosphorylase musculaire est déficitaire, le glycogène ne peut être dégradé normalement. Il en résulte l absence de production d acide lactique, contrairement à ce qu on observe chez un sujet indemne de la maladie. Parallèlement, l ammoniémie s élève [55]. Le deuxième examen, uniquement réalisable dans des centres spécialisés, est la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) au phosphore 31 qui permet, de façon non invasive, d évaluer des paramètres chimiques après réalisation d un effort avec la jambe ou l avant-bras. Chez les malades atteints de maladie de McArdle, la spectroscopie RMN au phosphore 31 montre une alcalose très évocatrice de ce diagnostic. Le diagnostic doit cependant toujours être confirmé par biopsie musculaire [55]. Évolution Le pronostic à long terme de la maladie de McArdle est bon. Quelques malades ont remarqué une amélioration de leur tolérance à l effort après consommation d un repas riche en sucre [57] ou après entraînement régulier. Il n y a pas de traitement spécifique. Il est conseillé d ingérer des hydrates de carbone avant les efforts afin de limiter les symptômes musculaires. Surtout, il faut éviter les efforts musculaires susceptibles d induire des accès de rhabdomyolyse (compétition, musculation, etc.). Il faut également éviter les situations à risque telles que la natation à distance du bord, en raison du danger que ferait courir, dans cette situation, la survenue d un épisode de blocage musculaire. Il est néanmoins nécessaire de poursuivre un entraînement physique régulier modéré qui semble permettre, chez certains, d améliorer les symptômes musculaires. Déficit en phosphofructokinase musculaire : glycogénose de type VII ou maladie de Tarui Clinique et examens biologiques Les manifestations cliniques au cours de ce type de glycogénose sont très semblables à celles observées au cours de la maladie McArdle. Les malades ont, précocement, des épisodes de fatigue et de douleurs musculaires lors d exercices. Les exercices intenses sont à l origine de crampes et de myoglobinurie. Cependant, il faut noter que, chez la plupart des patients, l intolérance à l effort est manifeste dès l enfance, et que les symptômes sont plus sévères que ceux observés au cours de la glycogénose de type V [1, 58]. Lors des manifestations musculaires, des nausées et des vomissements peuvent être présents. On constate également fréquemment une anémie hémolytique compensée (hyperbilirubinémie non conjuguée, élévation de la réticulocytose sanguine). Une hyperuricémie est relativement fréquente, encore majorée par l exercice musculaire. L intolérance à l effort est particulièrement observée au décours de repas riches en hydrates de carbone. Enfin, l étude histologique du muscle montre la présence d un polysaccharide anormal, coloré par l acide périodique Schiff (PAS), mais résistant à la digestion diastasique [58]. Bases biochimiques et moléculaires La phosphofructokinase est une enzyme tétramérique. Trois gènes différents sont en jeu qui codent respectivement les sousunités musculaires, hépatiques et plaquettaires. L enzyme plaquettaire est la même que l enzyme s exprimant dans les fibroblastes. Les gènes codant les sous-unités musculaires hépatiques et plaquettaires sont respectivement localisés sur les chromosomes 10, 12, 21. De nombreuses mutations, de toute nature moléculaire, ont été identifiées chez les malades atteints de glycogénose de type VII. Il n y a pas de corrélation entre génotype et phénotype [59]. Ce déficit enzymatique semble être plus fréquent chez les Juifs ashkénazes. Dans ce groupe de population, le diagnostic moléculaire est maintenant faisable, une des mutations (anomalie d épissage de l exon 5) représentant environ 70 % des allèles mutants de cette population [60]. Le diagnostic nécessite habituellement la mise en évidence du déficit enzymatique dans le muscle par étude biochimique et/ou histochimique. Évolution Il n y a pas de traitement spécifique et il faut éviter les exercices musculaires intenses afin de prévenir la survenue d épisodes de myoglobinurie et de crampes musculaires douloureuses. La maladie est transmise sur un mode autosomique 10 Pédiatrie

11 Glycogénoses L-10 récessif. Le diagnostic prénatal, bien que parfois techniquement faisable si la mutation a été identifiée, semble ne pas avoir d indication, la maladie étant habituellement bénigne. Autres glycogénoses musculaires se manifestant par une intolérance à l effort De nombreux autres déficits enzymatiques ont été mis en cause. Ils sont à l origine de symptômes similaires à ceux observés au cours de la maladie de McArdle. Ces maladies sont exceptionnelles et ne touchent que quelques malades en France : déficit en phosphoglycérate kinase, déficit en phosphoglycérate mutase, déficit en lactate déshydrogénase musculaire, déficit en aldolase A, déficit en b-énolase. Il faut également mentionner l identification très récente d une nouvelle glycogénose musculaire, la glycogénose de type XIV. Cette glycogénose n a été rapportée, à ce jour, que chez un seul patient. Cet homme avait consulté en raison de douleurs musculaires déclenchées par des efforts, depuis son enfance. Le malade avait également eu plusieurs épisodes de rhabdomyolyse. Le test d effort de l avant-bras avait mis en évidence une élévation anormale de l ammoniémie après effort. La biopsie musculaire montrait la présence d une accumulation de glycogène, de quelques vacuoles. Les dosages enzymatiques effectués permirent de mettre en évidence un déficit de la phosphoglucomutase, enzyme dégradant habituellement le glucose-1- phosphate en glucose-6-phosphate. L étude moléculaire a permis la mise en évidence de deux mutations au sein du gène codant l enzyme. Il s agit de la première observation décrite d un déficit en phosphoglucomutase [61]. Glycogénose de type II : maladie de Pompe La maladie de Pompe est volontairement traitée à part car c est une glycogénose très particulière, le déficit enzymatique siégeant au niveau du lysosome. Elle est liée à un déficit en maltase acide, encore appelé a-glucosidase acide. Présentations cliniques et évolution La maladie de Pompe est une glycogénose musculaire qui touche progressivement le muscle squelettique et, chez les petits enfants, le cœur. La forme infantile, qui touche les nourrissons, atteint spécifiquement le muscle cardiaque. Cette maladie s aggrave et, en l absence de traitement, les enfants meurent habituellement vers la fin de la première année de vie, en raison d une insuffisance cardiaque et d une insuffisance respiratoire extrêmement sévère [62, 63]. Chez les malades ayant une forme moins sévère de la maladie, des difficultés de la marche sont au premier plan, en rapport avec une atteinte des muscles de la hanche. L atteinte des muscles respiratoires peut s associer à l atteinte des muscles squelettiques, occasionnant des troubles respiratoires, nocturnes puis diurnes. Cette atteinte respiratoire est à l origine d une fatigue prononcée, de maux de tête matinaux, de troubles du caractère et du comportement [64]. Une attention toute particulière doit être portée à la prise en charge de la respiration nocturne de ces patients (beaucoup requièrent une ventilation non invasive la nuit). Des troubles digestifs peuvent également s observer, à type de diarrhée chronique pouvant faire errer le diagnostic vers celui d une malabsorption. L atteinte musculaire continue d évoluer lentement durant des années, pouvant nécessiter le recours au fauteuil roulant. La ventilation assistée permet d améliorer la qualité et l espérance de vie. Il faut mentionner que l âge auquel les problèmes apparaissent chez l adulte est variable et qu il a été décrit une forme juvénile, dont les symptômes apparaissent dans l enfance, et une forme adulte, dont les symptômes apparaissent plus tard. L atteinte cardiaque est exceptionnelle chez les patients les plus âgés [62, 64]. Des accidents vasculaires cérébraux peuvent survenir chez l adulte jeune. Pédiatrie Bases biochimiques et moléculaires Le diagnostic de glycogénose de type II repose sur la mise en évidence du déficit de l activité de l a-glucosidase acide. En première intention, l activité enzymatique est mesurée dans les leucocytes. Idéalement, le diagnostic doit être confirmé après biopsie de peau, par étude enzymatique sur cultures de fibroblastes. Le gène codant la maltase acide est connu et les mutations peuvent être identifiées au sein de ce gène [65]. Une mutation prévalente est décrite au cours de la forme infantile de la maladie de Pompe. De même, une mutation prévalente a été décrite chez les patients ayant la forme adulte de ce type de glycogénose [66] : il s agit d un défaut d épissage de l acide ribonucléique (ARN) messager qui n induit pas une perte complète de production de l enzyme, expliquant le caractère moins grave de ces formes de maladies. Le diagnostic prénatal de la maladie est possible par étude enzymatique et/ou moléculaire sur biopsie de trophoblaste et/ou une amniocentèse. Traitement Jusqu à très récemment, les petits enfants atteints de forme infantile de maladie de Pompe mouraient tous avant l âge de 1 an. À l heure actuelle, on dispose de l enzyme recombinante qui constitue une voie thérapeutique très prometteuse. Ce traitement, qui nécessite des perfusions d enzyme tous les 15 jours, a montré une amélioration conséquente du fonctionnement cardiaque chez tous les enfants traités [67, 68]. Les résultats d une étude portant sur 18 enfants traités avant l âge de 6 mois avaient montré que la moitié d entre eux pouvait marcher à 18 mois, de façon concomitante à une augmentation de 100 % de la survie. En revanche, une mauvaise réponse au traitement est observée chez environ un tiers des enfants, même lorsqu ils sont traités très tôt. Un essai clinique à grande échelle est actuellement en cours pour déterminer la réponse au traitement par enzymothérapie substitutive dans la forme adulte de la maladie. La tolérance des perfusions est habituellement bonne mais il faut savoir que des réactions d intolérance aux protéines injectées risquent de survenir et qu une surveillance attentive des malades est nécessaire au cours des perfusions qui doivent impérativement se dérouler en milieu hospitalier. Enfin, un certain nombre d équipes travaillent dans le monde sur des projets de thérapie génique de la maladie de Pompe. Dans le même ordre d idées, l utilisation de protéines chaperonnes, molécules capables de se fixer sur l enzyme déficiente et, en modifiant sa structure, de parfois améliorer l activité enzymatique, est potentiellement une voie d avenir mais, à ce jour, aucun essai n a encore été entrepris chez l homme [69]. Point fort La maladie de Pompe est une glycogénose très particulière qui appartient au groupe des affections lysosomales. Les manifestations cliniques, essentiellement musculaires, sont variables, depuis une forme précoce démarrant dans les premiers mois de vie, jusqu à une forme de l adulte. L enzymothérapie substitutive représente un espoir thérapeutique. Conclusion Les glycogénoses sont des maladies rares. Elles constituent un groupe hétérogène de maladies. Elles touchent principalement le foie et le muscle. La malade de Pompe occupe une place à part au sein de ce groupe car c est la seule glycogénose qui soit 11

12 L-10 Glycogénoses liée à une maladie lysosomale. Les gènes dont les mutations sont à l origine des différents types de glycogénose sont tous clonés, permettant, dans l immense majorité des cas, un diagnostic non invasif et ouvrant la possibilité, lorsqu il est demandé, d un diagnostic prénatal. Références [1] Chen YT. Glycogen storage diseases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle DV, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; p [2] Labrune P. Glycogen storage diseases. In: Rodes J, Benhamou JP, Blei AT, Rizzetto M, editors. Textbook of hepatology. From basic science to clinical practice. London: Blackwell; p [3] Visser G, Rake JP, Labrune P, Leonard JV, Moses S, Ullrich K, et al. Granulocyte colony-stimulating factor in glycogen storage disease type Ib. Results of the European Study on Glycogen storage Disease type I. Eur J Pediatr 2002;161(suppl1):S83-S87. 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Trioche Eberschweiler. A. Mollet Boudjemline. A. Hubert Buron. V. Gajdos. Centre de référence maladies héréditaires du métabolisme hépatique, Service de pédiatrie, Hôpital Antoine Béclère, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, Clamart cedex, France. Université Paris Sud, UFR Kremlin Bicêtre, Inserm U 948 (biothérapies hépatiques), Centre hospitalier universitaire Hôtel-Dieu, Nantes, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Labrune P., Trioche Eberschweiler P., Mollet Boudjemline A., Hubert Buron A., Gajdos V. Glycogénoses. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pédiatrie, L-10, Disponibles sur Arbres décisionnels Iconographies supplémentaires Vidéos / Animations Documents légaux Information au patient Informations supplémentaires Autoévaluations Cas clinique Pédiatrie 13

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