Insuffisance!coronaire!:!Physiopathologie!et!Principes!de!traitement!

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1 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux! Insuffisance!coronaire!:!Physiopathologie!et!Principes!de!traitement!!!! I. Rappels! Danscettepartie,Mr.Desveauxarefaitunebonnepartieducourssurlaphysiologiedelacirculation coronaire(ronéos42)jevousinvitedoncàallerlelirecarilautiliséexactementlesmêmesdiapos. A. Anatomiedelacirculationcoronaire Lescoronairessontlespremiersvaisseauxquiquittentl aortejusteaundessusduvg. Ilsdessinentunedoublecouronne(d oùlenomcoronaire).onyretrouve: o unanneauentreoreilletteetventricule:constituédel artèrecoronairedroiteetdel artère circonflexe. o unanneauautourdusilloninterventriculaire:constituédel artèreinterventriculaire antérieureetpostérieure. Sionépureunpeuplusl imageonvoitquecesartèressedivisent.onaparexemple: o o L IVAquivadonnerdesseptales,pourleseptuminterventriculaire,etdesdiagonales,pourla paroilibreduvg(faceantérieure) Lacirconflexequivadonnerdesmarginales,quiellesNaussivontvasculariserlaparoilibredu VG(facelatérale) L intérêtdecelac estquel IVAesttrèssolidementfixécarelledonnepleinsdepetitesseptales.Lors d examenatomiqueonnevoitpastoutescespetitesartères.eneffet,onvoitseulement5du réseaucoronaireencoronarographie B. Métabolismedumyocarde Lecœurbatsansrelâcheetestaérobie,ilnebatpassansoxygène.C estleréseaucoronairequi alimentelemusclecardiaque. Onconstatequel extractiond O2estmaximaledèslereposalorsquelesbesoinsenoxygènevarient debattementenbattement,sansréservedisponible. Onadoncunevariationdudébitcoronairequiestlaseulevariablepermettantl augmentationde l apporteno2. Quelquesformulespourcomprendrecela: 1/15

2 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux! MVO2=débitcoronairexDAV! Débitcoronaire=pressionperfusion/résistanceàl écoulement! Pressionperfusion=gradientperfusionentrePressionAortiquediastoliqueetpression diastoliqueduvg(pressionsinuscoronaire)(80mmhg 10mmHg=70mmHgdepressionde perfusionendiastole)! Résistanceécoulement=vasomotricité,sténose Pourcesformules,ilestpassétrèsvitedessuscarc estdesrappels.siilyadessoucissurcelajevous conseillederetournersurlas42page7et8ducourssurlaphysiodescoronaires. C. Consommationd O2 MVO2 Pourl évalueronalamv02quivadépendrede3paramètres: o fréquencecardiaque o contractilitédumyocarde o tensionintranpariétaleventriculairegauche Page2ducourssurlaphysiodescoronaires Physiologieetphysiopathologie Al exercice,les3paramètresaugmententdonclaconsommationd O2vaaugmenter.Etcomme l extractionestdéjàmaximaleaurepos,laseulefaçond augmenterlemvo2c est!le!débit! coronaire.! L O2sertàproduiredel énergiepourpermettrelecœurdesecontracter.celapasseparla productiond ATPvenantducycledeKrebs. o o o Aureposlemétaboliteprincipalestl AG. Lorsdel exercice,lemétaboliteprincipalvaêtreleslactates.eneffetquandoncourtles musclesproduisentetlibèrentdeslactatesqueseullecœurpeututiliser. Lorsd uneischémie(déséquilibreentredemandeetapportseno2),laseulefaçonde produiredel NRJestdepasserenanaérobiequiproduittrèspeud ATPcarlecycledeKrebs s écroule. D. Ledébitcoronaire Ledébitcoronaireestreflétéparlegradientdeperfusionquivaluttercontredesrésistances artériolairescoronaires.cegradientestentreladiastoliquedel aorteetlacavitéduvg. Généralementc est70mmhgdeforcemotrice(cf.formuledelapressiondeperfusion) Le!débit!coronaire!est!principalement!diastolique.! 2/15

3 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux Poukouaaa?!!Carensystole,lesartériolessontcompriméesdûaumyocardequisecontracte.Cela estsurtoutvraiauniveaudescouchessousendocardiquescarcesontellesquisontlesplus compriméesetdoncpeuperfuséesalorsquecesontellesquiontlebesoineno2leplusélevé. CelaestvariableentreleVDetleVG.Eneffetilyaunedifférenced épaisseur(1mm>vd;1cm>vg). LacompressionvadoncêtremoinsélevéepourleVDdufaitdesafaibleépaisseur. E. Lesvaisseauxcoronaires Troiscatégoriesdevaisseauxcoronaires: o Artèrescoronaireslargesépicardiquedeconductance(5desrésistancestotales)>500µm o Petiteartères500à!100µmpréNartérioles(tonusvasomoteur) o Artérioles<100µm!(majeurepartiedesrésistancesvasculairescoronaires)! Voirpage6ducourssurlaPhysioCoronaire F. Mécanismesd adaptation " Systèmenerveuxautonome " Métabolismedumyocarde " Endothéliumcoronaire++:libèredessubstancesvasomotricesenfonctiondesproduits circulantsmaisaussienfonctiondefacteursmécaniques(contraintepariétales) Voirpage11ducourssurlaPhysioCoronaire II.!!Insuffisance!coronaire! L insuffisancecoronaireestuneischémiedumyocardesecondaireàundéséquilibreentreles apportsetlesbesoinsdumyocardeeno2(80dueàl athérosclérosecoronaire). Trèsimportant:l ischémiepeutsemanifesterparunedouleur:unangorpectoris(=anginede poitrine)maisaussiêtresilencieuse. Elleesttoujoursextrêmementgrave(risqued infarctus,mortsubiteouinsuffisancecardiaque) Doncdiagnosticcliniqueouimageriemêmequandaucunedouleur. 3/15

4 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux A. Conséquences!du!déséquilibre!! 1) Manifestationsbiochimiques o Lemétabolismedevientanaérobie o AccumulationdelactatesetproductiondeRL 2) manifestationsmécaniquesauniveaudel ischémie Diastole:diminutiondelacompliance(c estàdirequelacellulemyocardiquenesedétendpasbien) (augmentationdelaraideur),d oùl augmentationdelaptdvg(pressiontélédiastoliquedu ventriculegauche) QuandcelleNcimonte,touteslesautrespressionsaussi(AG,VP,AP)doncdonnentunedyspnéecar jouesurlapressiondel AP. Systole:hypoouakinésie+/NInsuffisancecaridaque(mauvaisecontraction) 3) ManifestationsECGpendantischémie o Lésionsousépicardique(transmural) o Lésionsousendocardique(limitéecouchessousendo) o Troublesdurythmejusqu'àlamortsubite 4) Manifestationscliniques o o o o Retardéesparrapportsaux3précédentes Peuventêtreabsentes:ischémiesilencieuse. Sinon:Angor,syncope,insuffisancecardiaque,troubledurythmemortsubite Intensitésansrelationaveclasévérité B. Physiopathologie!la!cascade!ischémique! LedéséquilibreentrebesoinsetapportsenO2dumyocardeestàl originedel ischémie myocardiqueetdesesconséquences Onpartdelasténosejusqu àl angor. Lasténoseentraineunebaissedelaperfusion,lemétabolismeestdoncperturbéecequiprovoque desproblèmesdecontractionsuiviedeproblèmedel électrogénèseetonarriveàl angor. (!!!)!Cela!se!passe!seulement!à!l effort.!au!repos!on!a!une!normalisation!de!ces!anomalies.!! 4/15

5 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux C estunecascade: # AudébutleVGneserelaxeplus # ensuitenesecontracteplus # ensuitelapressiontelediastoliqueaugmenteavecmodificationecg # puisenfinladouleurangineuse. Justeavantcettedouleur,onestenischémieindoloremaisquandmêmedangereuxavec risqued insuffisancecardiaquevoiredemortsubite. C. Ischémie!Myocardique! Setraduitsoitpar:! Angorstablechronique! SyndromecoronaireaiguSCA(nécrose)(appeléInfarctusdumyocardeavant)! InsuffisanceCardiaque:myocardeischémique(àrépétition,àbasbruitsnotammentchezles diabétiquesquiressententmoinsladouleurpourproblèmeneurologique)! Troublerythme(ventriculaire++)voiremortsubite Causesdudéséquilibreapportbesoins: NIschémiesecondaire:apportsinférieuresauxbesoins=sténosecoronaire(àl effortparex) NIschémieprimaire:besoinsstables(aurepos)maisdiminutiondesapports: o soitspasmecoronaire:celaarriveaurepos,quandtoutvabienmaisilsontmalcarla vasomotricitévarefermerlescoronaires,onnesaitpastroppourquoi.traitementsimple: boufféederisordanquivatoutdilater. o soitrupturedeplaqueetthrombus(infarctus) NIschémiemixte NIschémie«fonctionnelle»:mêmesansrétrécissementcoronairesonpeutavoirunangor fonctionnelcarilpasseparexempleenfibrillationcequivaaccélérerlecœur,audépensdela diastoledoncbaissedesapportsd O2aumyocarde.Celaestégalementretrouvédans2 valvulopathies: o Insuffisanceaortique:aucunecatacrote:pasdepiclorsdelafermeturedessigmoïdes,dans cecaslegradientdiastoliquevadiminueraucoursdeladiastoleetdoncplusassezd O 2 au niveaudumyocarde(mauvaiseperfusioncoronaire) 5/15

6 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux o Rétrécissementaortique:lacourbeaortiquevaêtreplusbasdoncmoinsbongradient(voir schéma Schémapratiquepourtoutretenir(dixitleprof )(Rappel) Rappel:Reservecoronaire C estlerapportdudébitcoronairemax(vasodilatationmax)audébitdebasepourunepressionde perfusioncoronairedonnée. Pourlesujetnormal,débitcoronairebasalestunefonctioncroissantedelapressioncoronaire. Lavasodilatationcoronaire(microcirculationetcoronaireépicardique)permetd évaluerlasurface desectionmaximaledelacirculationcoronairequidétermineledébitcoronairemaxpourune pressiondeperfusioncoronairedonnée. Pourunsujetnormallaréserveestentre3.5et4.5xl étatbasal Sionnedilatepassuffisamment:obstacleàl éjection:sténosecoronaire. 6/15

7 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux Rappel:Voirronéo42p10(exactementlamêmechosemotpourmot) Diminution!de!la!réserve!coronaire! o carledébitcoronairedebaseestaugmenté:sansanomaliecirculationcoronaire ContenuenO 2 sangartérieldiminué: NAltitude NAnémie,anomaliehémoglobine DemandeenO 2 augmentéeenpermanenceàl étatbasal NTachycardie NHVG valvulopathie o carlasurfacedesectionmaxestdiminuée:anomaliedestructuredelacirculation coronaire Rétrécissementartèrecoronaire(athérome) Diminutionsurfacesectionmaxdesartériolescoronaires Npressionintramyocardiqueélevée Ndiminutionnombredesartérioles Nhypertrophiemediadesartérioles Nfibrosepérivasculaire 7/15

8 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux D. Athérosclérose!! 1)!Définition!:!!! C estuneassociationvariablederemaniementsdel intimadesartèresdegrosetmoyenscalibres avecuneaccumulationfocaledelipides,deglucidescomplexes,desangetdeproduitssanguinsde tissufibreuxetdedépôtscalcaire. Cephénomèneprédominanceauxangulations,bifurcationsetdivisons. C estunprocessus!dégénératif!et!inflammatoireetvaprovoquer!descatastrophesmondiales (+grandecausesdemortalité)déclencheavc,idm,artériopathiesoblitérantes,desmembres inférieurs! 2)!Traduction!clinique!:!!! o Soitparischémiedansleterritoireaval(parexemplelorsdeclaudicationintermittente) o Soitparunecomplicationaigue(lessyndromescoronariensaigues,angorinstableetIDM 3)!Cible!de!l athérosclérose: Donc!il!faut!retenirqueçatouchepartout;peuttoucherpréférentiellementlerein(chezles diabétiques),aorteabdominale(anévrisme),artèresdesmembresinférieurs(risqued amputation dueautabac) 8/15

9 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux 4)Mortalité!en!France o 400morts/j. o 30delamortalitétotal. o 1recausedemortalitéchezlafemmeetchezlespersonnesâgées. Lorsqu onestdevenuunpatientvasculaireathéromateux,ondevientunsujetàtrèshautrisqueicisi onaunetraced athérome,cerisqueaugmentede15lasurvenued unaccidentmortel.etsiona déjàfaitunaccident(angor, )onaunrisqueaugmentéde20. L athérosclérosecoronairepeutprovoqueruneinsuffisancecoronairesous2formescliniques différentes:! Ellepeutentrainerunrétrécissementcoronairequientrainerauneischémie! Ellepeutentraineruneocclusionaigueetdonneruninfarctus E)!Angor!Stable!:!athérome! Plan Formationplaqueathérome Conséquencesténoscoronaire Evaluationsténosetretentissement 1) Formation!plaque!athérome!! Normalementl endothéliumestathrombogène,c estàdirequ ilévitequelesplaquettessefixent surlaparoi. Parcontrelecholestérolcirculant,lui,peuttraverserl endothéliumetenressortirlorsqu ilyena beaucoup Siilyenabeaucoupquirentrent,ilvaêtreoxydéparlesradicauxlibresetilnepourraplus retournerdanslesvaisseaux.celaprovoqueunedysfonctionendothéliale(diminutiondescapacités vasodilatatricesetantinthrombotiques) L endothéliumvaattirertouteslescellulesthrombogènes,etnotammentlesplaquettesquivont passerdansl intimaettransformerlesmonocytesenmacrophagesquivontboufferducholestérolet devenirdesgrossescellulesspumeuses. LescellulesmusculaireslissesvontmutéesduauLDLoxydésetmigrerdelamédiavers l endothéliumetvontsecréterdesfacteursdecroissance,collagène..quientourentlescellules spumeusesauseindel intimaquiestdevenuinflammatoire.çavadonnerunebouillieinfâme>> Plaqueathéromateuse Cesphénomènescommencentdèsles1ressemainesdelaviemaisc estasymptomatique.ensuite,à partirdelapubertéilpeutyavoirdestracesdecellulesspumeusesquivontformeruneplaque 9/15

10 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux athéromateuseentouréd unechapefibreusequipeutallerjusqu àexploseretdanscecasnlà, entrainerdesaccidentsaigus. Différentsstadedelaplaque: N1 er stade:onvaavoirdesstrieslipidiques(jaune) N2 ème stadeçaseboursoufle,faitdesplaquesd athérome Npuisprogressivementdonneunebouillieinfâmedûà1aucholestérol,2àladysfonctionde l endothélium(dusauxfacteursderisques(tabac,hta..) Autoutdébutdel athérome,dansunpremiertemps,l artèrevas adapter(remodelagepositif). Puisl artèreaugmentedediamètreextérieurpourgarderlalumièredelamêmetaille.lecalibreva augmenterqu àl extérieur.maiscerobelageadeslimites Doncçapètedetempsentempsmaisgrossissentégalement(rupturedelachappefibreuse) 2) Conséquences!sténose!coronaire!! 1) Angorpectoris=anginedepoitrined effort Rappel:Lorsqu ilyaunrétrécissementledébitcoronairenepeutplussuivre Aurepos«restingflow»lefluxcoronairediminueentraînantuneischémieàpartird une sténosediminuantde90lalumièreartérielle. Al effort«maximumflow»lefluxcoronairediminueentraînantuneischémieàpartird une sténosediminuantde70lalumièreartérielle. 10/15

11 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux NL angorpectorisestunedouleurquisurvientàl effort.elleestessentiellementmediothoracique, retrosternale(occlusion) NÇaacommepourparticularitéd irradierdanslesmâchoiresmaisaussiauniveaudescoudesetdes poignets. NIlfautretenirquetoutsymptômesquiaugmenteàl effortetsurvientaundessusdelaceintureest susceptibled êtreunangorpectoris. NParfoisaprèslesrepas.Gêneépigastrique.Ladigestionfaittravaillerdavantagelecoeur.! NParfoisenprimodécubitus:retoursanguinvenantdesMIdoncaugmentationdutravailducœur.! 3) Evaluation!sténose!coronaire! Plan Retentissement Epreuveeffort,scintigraphiemyocardique,IRMeffort,Echographiedestress.. Anatomie ^Coroscanner,irm ^Coronarographieselective ^Echoendocoronaire,OCT(tomographieparcohérenceoptique) Severitésténoseàlacoronarographie ^Mesurequantitative ^FFR 1. Retentissementdelasténosecoronaire " Epreuved effort Onvaessayerd atteindreleseuild ischémiesoitenperfusantunproduit(catécholamine, persantine)soitenfaisantuneffort.onrappellequeleseuild ischémieestde90aureposetde 70àl effort Onvoitquel ECGestnormalaureposalorsqu ilyaunsusdécalagestpendantl effort. >Cetestestmoyennementappréciémaisc estpourtantuntrèsbontest.ilpermetderassurersi ECGnormalàl effort.maisàl issusdecestestsonretrouvebeaucoupdefauxnégatifsetdefaux positifs.ilfautdoncsefieràlacliniquequandonavraimentdessignesévocateursmaisdestests négatifspourorienterlediagnostic. " Scintigraphiemyocardique Onvaprovoquerunstressparl injectiond unisotopedanslesang(équivalentdupotassiumcomele thalliumparexemple)quivasefixersurlescellulesvivantes. 11/15

12 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux Quandilyaunrétrécissementcoronaire,lesangvamoinsbienpasser,leThaliumvamoinsbiense fixer.onverradoncuneimageplusclaire.onrefaitpareilaureposetlàonverraqueçasefixe partoutcarlacolorationserahomogèneauniveaudumyocarde. Onadoncbienàfaireàuneischémie(voirdiapo66maiségalementlecourssurlascintigraphie cardiaques49.rappel:quandischémie:anormalàl effortmaisnormalaurepos.quandinfarctus: anormalquelquesoitl état) " Echographiedestress C estuntestplusrécent. L échovapermettredetrèsbienvoirlesparoissecontracter(malgréunedifficultésupérieurepour l obèsediabétique). Onvaprovoquerunstressavecinjectiondedobutamineoudemanderdefaireuneffortetl échova nouspermettredevoirleszonesquinesecontractentpluscorrectement. Onseditdèslorsqu ildoityavoirunesténose,onfaitdèslorsunecoronarographie.(voirdiapo68) " IRMdestress OnpeutaussifaireunIRMdestress.Intéressantcarn utiliseniiodenirayon. Onfaitpareilqu aveclesautresméthodes(injectiondobutamine )maisenplusdeçal acquisition doitêtrecoupléeàl ECGpourvoirquelquechose.Cependantcen estpasencoreuneméthodetrès utilisée.carlesingénieursdephysiquepréfèrentlesscanners 2. Evaluationanatomiquedelasténosecoronaire Icionsebasesurdescritèresanatomiquesetnonfonctionnelscommeprécédemmentpourvoirles sténosesdescoronaires. Onchercheàfaireune!luminographie,c estnàndirequel onessayedevoirl interieure,lemoule interne,desartèrescoronairespourvoirlessténoses. Onpeututiliserl IRM,lescanner!coronaire(justeuneinjectionmaispasmalderayon)ouencorela coronarographie(introductionsonde) Résolutionspatiale: o o Coronarographie:0.2mm(sionditqu onaunesténoseà50,onaenréalitéunesténose quipeutêtrede45à55). Scanner64barrettes:0.450mm(sionditqu onaunesténoseà50,enréalitéona35à 65) 12/15

13 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux >>Lacoronarographiepermetdoncunemeilleurerésolution.Cependantlescannerpermetde tournerautour,pourlacoronarographieonabesoindedifférentesprisesd incidencespourbien toutvisualiser " IRM IRMpourlemomentpasutiliséenpratiquecourantemaisvavenir.Cependantl undesproblème majeurestqu ilfautuncoeuraurepos(50,60bpm)carilfautpouvoircouperlecœurendifférentes tranchesentre2systoles. " Coroscanner Onaici(diapo72)unereconstructionparordinateurtrèsutilepourvoirlestrajetsanormaux. L avantageestdepouvoirtournertoutautourducœurpourbienvoirsoustouslesangles. " Coronarographie Définition: C estl examenanatomiquederéférence,deroutine. Ilestde+en+simple.Avantonpassaitparl artèrefémoralemaintenantparvoieradialeavecun cathéterdepetitetaille(1,5mmdediamètre),avecuneinjectiondeproduitdecontrastetrès réduite. L undesgrosavantagesestdepouvoirlatraiterdirectementparangioplastie Mais:! Difficultésd interprétation(voirdiapo84).notammentpourlessténosesenétoiles! Risqued arrachementd uneplaqued athérome Commentonfait? Onintroduitunesondeparvoieradialeousousclavière.Cettesondeestcreuseetonval emmener jusqu àl entréedelacoronaire(trèssélectif).delàonvainjecterdel iodequivaremplacerlesang pendantuninstant.cetiodealaparticularitéd arrêterlesrayonsxcequivanousdonnerunmoule descoronaires. Cependantl athéromesemetsouventsurlesbifurcations:ilfautdoncdifférentsplansd incidence pouréviterlessuperpositionsquipourraitnouséviterdevoirdessténoses. Cetexamenestpossibleparsuivividéo. 13/15

14 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux 3. Sévéritésténose " FFR Celavasefaireparl étudeduretentissementdelasténosecoronaireinvasive:ffr(fractionalflow Reserve)quiestunemesurequantitative Pourcelaonvamesurerlapressionenamontetenavaldelasténosecoronaireviaunmicroguide. Ensuiteonvadilateraumaximumcescoronaires(équivalentdelaréservecoronaire,FFR)pourvoir lacapacitédudébitcoronaireàaugmenter(normalemententre3.5et4.5).enfonctiondesvaleurs trouvées,onvapouvoirdiresilasténoseestsignificativeounon Bonnefêteatous!<3 Un punk entre dans un salon de coiffure et s'assoit à côté d'une bonne soeur. Il la regarde un moment puis lui demande si elle ne voudrait pas faire l'amour avec lui car il la trouve super sexy. Horrifiée, la soeur se lève et quitte immédiatement le salon. Le coiffeur, témoin de la scène, dit au punk: - Si tu veux sérieusement coucher avec elle, je connais un moyen infaillible. Rends-toi au cimetière derrière l'église à minuit et fais-toi passer par Dieu, elle ne pourra pas résister. Le punk se rend donc à minuit au cimetière, déguisé d'un grand drap blanc et d'une fausse barbe. La religieuse est effectivement là, en train de prier. Le punk surgit soudain et lui dit: - Je suis Dieu! Si tu souhaites vraiment que tes prières se réalisent, tu dois t'unir à moi en couchant avec moi. Après un petit moment de réflexion, la religieuse dit: - D'accord, mais comme je tiens à demeurer vierge, faites ça par l'arrière. Alors le punk, tout heureux, prend la soeur et la sodomise. Puis, tout de suite après, fier de lui, il se lève, enlève le drap et son déguisement et dit à la religieuse en ricanant: - Ah ah! Coucou! Je ne suis pas Dieu! C'est moi, le punk! Alors la soeur enlève son voile et dit: - Ah ah! Coucou mon petit loup! Je ne suis pas la soeur! C'est moi, le coiffeur Unhommes'évadedeprisonaprès15ansdedétention. Ilentredansunemaisonpourvolerdel'argentetunfusil.Iltrouveunjeunecoupleaulit.Ilordonne àl'hommedesortirdulitetl'attacheàunechaise. Ilattacheensuitelafemmeaulit,ils'embarquepar dessuselleetl'embrassedanslecou,selèveets'envadanslestoilettes. LeMaritoutaffoléenprofitepourdireàsafemme: N Ecoutemachérie,c'estunévadédeprison,regardesonlinge.Celadoitfairelongtempsqu'iln'apas 14/15

15 HERBERRomain 16/12/2013 MERGNACThomas 16H 17H UE11Pr.Desveaux vude femmes.j'aivucommentilt'embrassaitdanslecou.s'ilveutdusexe,nerésistepas,faiscequ'ilveut. DonneNluisatisfactionmêmesiçaterépugne.S'ilsefâche,ilpourraitnoustuer. Soisfortechérie.Jet'aime. Safemmeluirépondalors: NIlnem'embrassaitpasdanslecou,ilm'achuchotéàl'oreillequ'ilétaitgay,qu'iltetrouvaitàson goûtetvoulaitsavoirsionavaitdelavaseline.jeluiaiditoui,danslestoilettes. Soisfortchéri.Jet'aime 15/15

16 RIFFLARD Lucie Lundi 16 décembre h BARDET Juliette UE 11, M. Gruel Insuffisance coronaire, physiopathologie et principes de traitements *Etude retentissement sténose coronaire invasive : FFR On réalise cette étude lorsqu on a un doute : - sur la réelle nécessité de la pose d un stent - ou sur la réalisation d un pontage On veut savoir si la sténose fait ou non souffrir le myocarde. On mesure la différence de pression en amont et en aval de la sténose coronaire, à l état basal et après la vasodilatation maximale. Cela nous donne l équivalent de la réserve coronaire (FFR). On insère un micro guide et on étudie la capacité qu a le débit coronaire à augmenter lors d un effort. Le rétrécissement est significatif si le débit coronaire n est pas multiplié entre 3.5 et 4.5 fois entre le repos et l effort. Problème : cut off significativité («mais ça vous verrez ça plus tard») I- Evolution d une plaque d athérome : Syndrome coronaire aigue (SCA) 1) Physiopathologie des SCA A : De temps à autre, on a une rupture ou une érosion de la plaque. B : Le sang rentre dans la fissure, et c est l adhésion plaquettaire car l intima est abimé. Elles s activent et s enveloppent de fibrine. Cette fibrine arrête les globules rouges Caillot. (Blanc puis rouge) On a alors deux issues possibles : (Il n a pas parlé de la microembolisation du diapo ) - Toute la lumière de l artère se bouche Infarctus du myocarde (occlusion artérielle totale, élévation du segment ST) - Occlusion artérielle partielle on a ce qu on appelle un angor instable, le sang est freiné puis finit par chasser tout ça, et ça se restabilise d où un angor INSTABLE. SCA : Angor Instable et Infarctus Ils sont différenciés en ST + et ST -. 1

17 - ST + : Elévation du segment ST sur l ECG. Ischémie trans-murale toute la paroi du VG. (Infarctus) - ST - : Pas d élévation du segment ST sur l ECG. Ischémie des couches sous-endocardiques, donc pas totale. (Infarctus + Angor stable) On va définir la survenue d une nécrose myocardique en dosant les enzymes surtout troponines et CPK. Dans un SCA, on est en cas d urgence. A gauche, on distingue un thrombus coronaire et à droite, la plaque fissurée quand le caillot est partie. (Ouiouiouiiiiii) *Thromboaspiration : On passe un guide à travers ce rétrécissement. On aspire à l aide d une seringue. Ce que l on récupère est important on est seulement dans une coronaire Exemples : ECG NORMAL 2

18 ECG IVA Syndrome On a un sus-décalage et un sous décalage en miroir (les électrodes se regardent, l une voit donc l inverse de l autre). C est un infarctus inférieur aigu en voie de constitution. On a une onde de Pardee en ST. Elle démarre au sommet de l onde R. L absence d ondes P (rythme d échappement ici supra NAV) traduit un malaise vagal initial, le plus souvent cela arrive chez des personnes diabétiques. Ici, le ST + est transitoire, inférieur, on a une coronaire bouchée pendant quelques minutes puis ça se débouche. 3

19 SCA : ST en miroir ici aussi. Souffrance antérieure. Enorme sus décalage. Au niveau des examens, l ECG est important car le dosage des troponines est certes diagnostic mais si on attend les résultats ben le gars a le temps de mourir! URGENCE Diagnostic différentiel : dans les myocardites on a rarement un miroir, du point de vue de la topographie. 2) Plaques à risque vulnérables On a constaté que 65 des IDM survenaient étonnamment chez des personnes ayant une sténose avec un rétrécissement 50 voire très peu serré. Ce sont des plaques qui provoquent des infarctus sans avoir forcément provoqué d angor et donc de douleur auparavant (valable pour un patient sur deux). Cela gêne donc le dépistage. Ce sont des plaques à cœur lipidique important sous tension avec une paroi fine. La rupture est influencée par une inflammation de la paroi, les contraintes mécaniques (HTA). On cherche à dégonfler le corps lipidique. C est la notion de gradient LDL : plus on a de LDL dans le sang, plus il aura tendance à vouloir rentrer dans la paroi. On veut donc diminuer le taux de LDL dans le sang Régimes, statines. Ex : Diapos : - Un angor stable avec un cœur (cellule spumeuses) et une enveloppe fibreuse épaisse. - Schématisation de rupture de plaques. - Coronarographie où l on voit une plaque complètement fissurée. On parle bien de la plaque et non de la coronaire (une coronaire qui se fissure c est très rare). - Un examen d OCT, bien pour observer la finesse de la paroi. 3) Le rôle clef des plaquettes : L évolution de plaques athéromateuses va vers des microfissures que l on peut ne pas sentir (cicatrices) et qui peut entrainer une aggravation de la sténose. On distingue les plaquettes au repos des plaquettes activées qui elles se regroupent. 4

20 Lorsqu une plaque se rompt, on a la libération de Facteurs Tissulaires qui activent les plaquettes qui ont des récepteurs anti GPIIbIIIa. Ils reçoivent le tromboxane, très grand vasoconstricteur, ce qui diminue le DSanguin, et donc favorise la formation de thrombus. Ces anti-gpiibiiia permettent l agglutinement des plaquettes d où fibrine thrombus Ils sont la cible thérapeutique de médicaments qui détruisent ces liaisons et donc le thrombus. Il existe plusieurs voies de neutralisation des plaquettes : l aspirine et le thiénopyridine! Quand le caillot devient trop important, il ne reste plus que les trombolytiques ou les moyens mécaniques pour en venir à bout. II- Traitement SCA C est une urgence ABSOLUE. C est le triomphe de l angioplastie!! (faite très rapidement) en vue de revasculariser l artère parce que le temps c est du muscle qui nécrose. Et cela est irrémédiable. 1) Deux méthodes Tout d abord la thrombolyse qui consiste à lyser toute la fibrine. Cela marche une fois sur deux avec des risques d hémorragies (cérébrales +). Moins utilisée mais reste très utile si on n a pas de risque hémorragiques. Deuxième méthode, l angioplastie primaire : on désobstrue le plus vite possible et on place un stent nu ou actif sur la plaque athéromateuse. On a un risque de thrombose et d occlusion secondaire du stent, d où la mise en place d antiagrégant. (Aspirine, plavix ) Distinction stent nu/ stent actif : Sur un stent nu, on a une prolifération intimale qui peu provoquer une resténose (molle), les cellules créent par mutation une matrice extra-cellulaire et recréent un rétrécissement dans 30 des cas. Au contraire, un stent actif possède des mailles sur lesquelles on a un polymère contenant des médicaments Sirolimus (type anti rejets) qui limiteront cette prolifération intimale et donc la sténose. 5

21 Débat : l intima ne repousse pas sur le stent nu?! Quand arrêter le traitement? Aujourd hui, dose du médicament et délivrance semblent bien réglés. 2) Principes du traitement ischémie myocardique stable 1 : règles hygiéno-diététique : Tabac, aliments gras Statines plaques d athéromateuses, mortalité par SCA mais attention un arrêt brutal du traitement, risque d accident aigu. 2 : traitement médical : - Antiagrégant plaquettaire. Stabilisation de la plaque, c est l aspirine! (Kardégic) - Et aussi diminuer consommation O2 du cœur, ne pas atteindre le pallier où le débit coronaire n augmente plus. Jouer sur PA, et FC bêtabloquants. 3 : revascularisation : augmenter apports en O2. Passer au dessus de la sténose ou l éliminer! ATC et PAC. 4 : autres : - Défibrillateur implantable (DAI) - Transplantation - Rééducation voire éducation 3) Prévention cardiovasculaire Prévention primaire : avant tout événement (en prenant un traitement, on apporte surtout des risques). En gros c est nous! Prévention secondaire : sujets ayant déjà eu un événement CV (10 de récidive dans l année), dans ce cas le traitement apporte surtout des gains. La prescription des statines coûte beaucoup, on la prescrit donc quand c est nécessaire. Aux Etats- Unis, on a une prévention aux statines très élevée, et au plus jeune âge en espérant y gagner plus tard (également financièrement). 6

22 III. La revascularisation Deux méthodes : - ATC angioplastie coronaire (avec stent actif ou nu ) - PAC pontage aorto coronaire (arteriel++ ou veineux) a) Les conditions d une revascularisation : Elle n est pas toujours possible malheureusement, car il y a plusieurs conditions à respecter. Pour une revascularisation efficace, il faut: - 1) un lit d aval (c est-à-dire un territoire sain en aval du rétrécissement, si les artères sont vraiment infiltrées, les endroits sains sont rares donc on ne peut pas faire grand-chose => une seule solution c est le traitement médical). - 2) que le traitement médical ne suffise pas. b) Angioplastie coronaire et pontage aorto coronaire 1 ère étape : on s assure que le muscle myocardique est viable avant toute chose. Un myocarde nécrosé ne repoussera pas donc pas de bénéfice de la revascularisation! Mais ce n est pas si simple que cela car lorsque une coronaire est bouchée pendant quelques heures, les couches sous endocardique souffrent le plus. Souvent au milieu des cellules mortes, il y a des ilots de cellules vivantes. On fait des tests de provocation (perfusion d agglo-glutamine par exemple), puis un écho en même temps. On va voir certaines des zones qu on croyait mortes se mettre à bouger, donc il y a encore du muscle viable. 2 autres cas : - Hibernant : le muscle se met en position de sécurité, il ne bouge plus car il n a plus assez d oxygène. Quand le débit coronaire revient à la normal, on lève le rétrécissement donc il se remet à bouger. - Sidéré : ischémie sévère même brève, la récupération de la fonction contractile peut être retardée, bien que le flux coronaire soit normal. A retenir : Pas de récupération du myocarde nécrosé (Infarci) Récupération tardive du myocarde sidéré Récupération très tardive ou absente du myocarde hibernant Pour le dépister on peut être amené à faire des tests avec de l agloglutamine, ou test IRM pour voir si toute la paroi du myocarde est complément nécrosé ou seulement certaines couches. Réalisation de l Angioplastie coronaire : 7

23 On peut voir la morphologie des vaisseaux sanguins et détecter les rétrécissements ou autres anomalies. Mode opératoire : il consiste à venir déposer une sonde (plus grosse que les sondes diagnostiques, environ 2mm de diamètre) qui possède à son extrémité un ballon pour permettre une ouverture permanente de l artère. Le stent est une petite prothèse métallique en forme de ressort qui est sertie sur le ballonnet et qui est déposé à l endroit du rétrécissement de la coronaire. Lorsqu on gonfle le ballon, le stent se déploie dans la coronaire. Lorsqu on dégonfle le ballon, le stent reste sur place. On peut ensuite retirer le ballon. Le ballon est gonflé X20 la pression atmosphérique! - exemple : (voir le diapo du prof avec toutes les images de sténose ) Sténose du tronc commun : maladie rare. On est au niveau d une bifurcation, donc on met 2 ballons (dans chaque branche). Puis on gonfle en même temps les 2 ballons pour éviter que la plaque athéromateuses passe d un coté à l autre. Sténose sur l IVA toute proximale : Le risque est de boucher la circonflexe. Donc par sécurité on met un guide dans la circonflexe, comme ça si on bouge on peut aller déboucher la circonflexe très rapidement. Réalisation d un Pontage aorto-pontique : C est une technique de chirurgie cardiaque consistant à contourner une artère coronaire rétrécie ou obstruée en implantant un autre vaisseau en aval de cette dernière. 2 sortes de Pontages possible : 8

24 - Veineux : On enlève une veine de la cuisse pour la mettre en l aorte et au-delà du rétrécissement de la coronaire. Problème au bout de 10 ans il y a un pontage sur deux qui est mort car il y a un athérome sévère qui se produit avec risque d embolie distal. On a donc pensé à une autre méthode avec moins de risque d embolie : le pontage artériel - Le pontage artériels est réalisé à partir des artères mammaires, qui ne possèdent pas d athérosclérose! (on ne sait pas pourquoi). Elles peuvent être aisément disséquées pour être branchées sur une des artères coronaires. Elles partent des sous-clavières pour se rendre sous le grill costal donnant toutes les artères costales. Le chirurgien libère l artère mammaire pour l amener vers le vaisseau qu il veut ponter. La mammaire gauche va sur l IVA dans les premières heures. A droite, c est plus compliqué, et donc moins fiable, la mammaire droite est coupé est puis branché dans la mammaire gauche pour aller vascularisé notre vaisseau. «On ne va pas recommencer tout ça» dixit le prof, en parlant de la conclusion. On vous la met comme même Conclusion : Insuffisance coronaire : première cause mortalité monde L athérome coronaire est de loin la première responsable Formation plaque athéromateuse, dès la première enfance, dépend des facteurs de risque et du vieillissement Patient «poly vasculaire» Evolution : aggravation chronique, par à-coups ou accidents aigus Plaque instable ou vulnérable responsable SCA ou mort subite. QCM : A propos de la revascularisation : A- C est une technique de chirurgie cardiaque consistant à contourner une artère coronaire rétrécie ou obstruée en implantant un autre vaisseau en amont de cette dernière. B- Lorsqu on gonfle le ballon, le stent reste sur place. C- On peut effectuer une revascularisation même si le traitement est tout à fait efficace. D- Quand le muscle est hibernant il retrouvera parfois son activité lorsque le débit coronaire redevient à la normal. 9

25 Réponse du QCM A- Faux! En implantant un autre vaisseau en AVAL B- Faux! le stent reste sur place lorsqu on dégonfle le ballon C- Faux, il faut que le traitement ne soit pas efficace pour envisager une intervention. D- Vrai. 10

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27 Jobet Maxime (Jobite) Leclerc Charles (Carlito) UE11 Pr Gruel 16h/17h, 18/12/2013 Physiopathologie et traitement de la thrombose On va voir comment on peut envisager le traitement des thromboses et comment fonctionne les antithrombotiques en fonction des données de la fois dernière relatives notamment au rôle de l hémostase dans la formation des thromboses veineuses artérielles. On distingue différentes classes dans les antithrombotiques majeurs : # Antiplaquettaires # Anticoagulants o Héparines (Non Fractionnés et HBPM) et pentasaccharides (fondaparinux) : injectables. o Autres anticoagulants injectables (danaparoide, hirudine, argatroban) o AVK o Nouveaux antithrombotiques oraux (rivaroxaban, apixaban) # Thrombolytiques : moins utilisés. Utilisé pour le traitement préventif et curatif des maladies thrombolithiques veineuses et artérielles. I) Les agents antiagrégants plaquettaires en cardiologie Il y a une lésion vasculaire, adhérences des plaquettes au sous endothéliums en particulier grâce au collagène et au facteur vilebrandt, les plaquettes sont activées, recrutées, et donc " 1"

28 sécrétion du contenu des granules denses alpha! formation de l agrégat plaquettaire qui est conditionné essentiellement par la fixation du fibrinogène aux glycoprotéines plaquettaires GP2b/2a. Deux types de médicament disponibles dans l hémostase primaire 1) Inhibiteurs de l activation plaquettaires : Molécules les plus utilisées en médecine Aspirine : inhibiteur de la synthèse du thromboxane A2 (TXA2) (synthétisés a partir des phospholipides de la membrane plaquettaire notamment l acide arachidonique converti en prostaglandine par la cyclooxygénase) l aspirine acétyl de manière irréversible la cyclooxygénase. Dose utiles assez faibles = 75, 160 ou 300 mg/j. 1mg/kg/j inhibe à 95 la synthèse de thromboxane donc 75 c est bien suffisant. Mais effet retardé si la dose est inférieure a 100mg/j, et est persistant 10j donc les cardiologues mettent une grosse dose de base : une dose de charge (500 mg par voie IV pour effet immédiat), il le faut en cas de syndrome coronarien aigue. Médicament majeur, efficace, pas cher. AINS (flurbiprofène) : effet anti-inflammatoire et inhibition réversible de la synthèse de TXA2.! les malades sous anti-inflammatoires peuvent saigner car leur plaquettes marchent mal, et si peut récupérer une fonctionnalité plaquettaire rapide après l arrêt. Beaucoup moins utilisé. Les thiénopyridines (clopidogrel et prasugrel) et Ticagrelor : inhibition irréversible du récepteur P2Y12 à l ADP. 2" "

29 P2Y12 est une protéine a 7 domaines transmembranaire fixe l ADP et induit un signal intracellulaire par protéine G qui inhibe l Adénylate cyclase, ce qui fait que ça baisse la synthèse d AMPc et ça mène à la favorisation de l agrégation plaquettaire. Alors que pour P2Y1 la fixation de l ADP induit un signal activateur sur la phospholipase C qui active au final l agrégation plaquettaire. Pour que cela marche il faut que l ADP se fixe aux deux récepteurs. Les antiplaquettaires de la classe des thiénopyridines inhibent la fixation de l ADP à P2Y12. # Clopidogrel (plavix): pas immédiatement actif, doit être métabolisé par le foie. Le métabolite lui est actif. Grâce a des isoenzymes du CYP450. Donc certains malades seront plutôt résistants au clopidogrel car pas assez de métabolite actif. En plus il peut produire un métabolite inactif. On donne d abord donc une dose de charge (300 à 600 mg), on a une réaction plus vite, il est efficace 2h après la prise. Pas d accumulation du médicament dans le plasma, même plusieurs jours de traitement mais inhibition prolongée des fonctions plaquettaires! risque en chirurgie (1 prise, effet 7 jours). On a donc une forte variabilité interindividuelle, et on ne peut pas mesurer cette variabilité. Il est une interaction possible avec atorvastatine (Tahor) et autres drogues utilisant le même cytochrome. Elle inhibe la prolifération des cellules myo-intimales. # Prasugrel (Effiant) : voisine du clopidogrel. Voie métabolique du CYP450, moins de sensibilité de variation du CYP2C19 et peu de métabolites inactifs. Il faut aussi une dose de charge (60 mg au lieu de 10 mg/j en dose normale). L effet dure lui aussi plusieurs jours MAIS variabilité interindividuelle beaucoup moins importante. # Ticagrelor : pas une thienopyridines, il est immédiatement actif. Voie orale. Il empêche la signalisation de la fixation de l ADP sur P2Y12, donc même effet que les thiénopyridines. Aussi une dose de charge (effet plus rapide). Demi-vie beaucoup plus courte. 2 doses/j. Variabilité inter individuelle très faible. On récupère une hémostase normale en 1 à 2 j à l arrêt du traitement vs une semaine pour les autres. C est le plus cher et le plus efficace. En pratique : # Aspirine : AAP de premier choix dans insuffisance coronarienne en dehors du Syndrome Coronarien Aigue (SCA) # Clopidogrel : AAP de 1 er choix associé a l aspirine dans le SCA/angor instable. On les utilise sur des patients avec SCA avec un stent qui donne un risque de thrombose majeur et engendre un foudroyant cas de mort. # Prasugrel : AAP dans les cas avec les STEMI (élévation du segment ST), diabète, thrombose sur stent sous clopidogrel Prasugrel a éviter si âge > 75 ans, poids < 60kg et antécédent d Accident Vasculaire Cérébral ou AIT (il n a pas précisé ce que c était). # Ticagrelor : utile en relais du clopidogrel ou de prasugrel en raison de la réversibilité d action en cas de chirurgie. " 3"

30 3 molécules : 2) Inhibiteurs de l agrégation plaquettaires # Abciximab (reopro) : +++ (Ac monoclonal chimérique) : grosse molécule qui se fixe sur GP2b/3a qui l inhibe très longtemps donc l effet persiste plusieurs jours. Utile dans 90 des cas du coup. A l arrêt du traitement réduction des effets antiagrégant de 50 en 24 a 48h. Et en cas d anticorps, peut avoir comme effet secondaire des thrombopénies brutales et profondes, il faut alors transfuser des plaquettes en urgence. Uniquement par voie IV, des fois au contact même du thrombus par cathéter et très très efficace. # Aptifibatide (integrilin) : petite molécule de synthèse qui mime les séquences du fibrinogène qui permette sa fixation sur GP2b/3a # Tirofiban (Agrastat) : mime les séquences du fibrinogène qui permette sa fixation sur GP2b/3a Le plus souvent on associe plusieurs AAP entre eux, maintenus plusieurs mois. Toutes inhibent la liaison du fibrinogène à GP2b/3a et à l agrégation. Abciximab : " 4"

31 2 types : 3) Cas des prothèses endocoronaires # Nues : bout de métal dans la coronaire pas endothélialisés, on attend la réendothélialisation, et du coup pas besoin d AAP plus de 3 mois car cicatrisation. Mais risques de thrombose et de sténose sur le stent. # Pharmocologiquement actives en mettant une molécule molécules inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), empêche la sténose sur le stent. Le problème, ça empêche aussi un peu le retour des cellules endothéliales, donc AAP en bithérapie pendant 12 mois minimum, le temps de la réendothélialisation. 4) Indication de l abciximab Associé à l aspirine et l héparine. Utilisés aussi lors d interventions coronariennes percutanées, permet de réduire les complications cardiaques ischémiques. Utilisés aussi lors d un angor instable : réduit à court terme (1 mois) le risque d infarctus du myocarde si réfractaire au traitement médical conventionnel et intervention coronarienne percutanée programmée. 5) Surveillance biologique recommandée des AAP Le plus fréquemment rien. Mais hémogramme si anti GP2b/3a (reopro). Sinon on ne contrôle pas trop le temps de saignement ou d autres tests de coagulation. II) Effets secondaires des AAP 1) Troubles digestifs Aspirine : toxicité digestive dose dpd et EGD possibles. En pratique choisir la plus petite dose efficace. Si antécédent d ulcère gastro-duodénal évolutif, utilisation de clopidogrel et/ou traitement antiulcéreux (oméprazole) : inhibiteur de pompe à proton. Clopidogrel : accélération digestive, et hémophilie active (A) reportées récemment. 2) Risque hémorragique Saignements spontanés rares mais risque d hémorragie intracrânienne majorée sous ASA Chercher une lésion sous jacente et une anomalie de l hémostase sous jacente Chirurgie : évaluer le risque de saignement vs le risque thrombotique avant arrêt Anti GP2b/3a : vérifier l hémogramme Facteurs favorisants : Ht bas, traitement associés (hérapine, amidons ) Transfusions de plaquettes parfois indispensable (0.5x pour 7 kg). " 5"

32 3) Intolérance a l aspirine Intolérance dans 5 des cas : asthme, urticaire et angio œdème, parfois triade de Widal (intolérance à l ASA polype nasale et asthme) 4) Cytopénies Aspirine : rare cas de thrombopénies et agranulocytose Clopidogrel : thrombopénies, Micro Angiopathies Thrombotiques (il y a des Ac qui sont contre la protéase qui clive la facteur wilebrandt) et aplasies rares Pasugrel : anémie Anti GP2/b2a : thrombopénies majeurs (< 50 g/l) et précoces rares mais graves. 2 diagnostics différentiels : fausse thrombopénie sous ADTA et TIH. III) Médicaments anticoagulants injectables Par voies sous cutanée ou IV, dominés par les héparines, 2 type : # Non fractionnées (HNF) # Bas poids moléculaire (HBPM) 1) Origines et structure des héparines Chaines polysaccharidiques (sucres) sulfatés, d où leur charge négative! important pour l activité du médicament. Extrait industriellement de l intestin de cochon («c est pas hallal tout ca, c est pas hallal» Booba). Matière première produite en Chine dans de mauvaises conditions d ou un produit de mauvaise qualité. Entrainera plusieurs morts car les héparines produites en bout de chaine étaient contaminées par des molécules entrainant des chocs anaphylactiques. Structure : dans HNF, chaines courtes (5 kda jusqu'à 30 kda) très hétérogènes. Les biochimistes ont étudiés des fragments de petite taille (HBPM) de façon à avoir des médicaments moins hétérogènes! important pour l impact biologique et médical. Les héparines se fixent à l antithrombine et change sa conformation de manière à l activer. L héparine seule n a aucun effet. L antithrombine inhibe les enzymes de la coagulation. Dans la séquence de l héparine, on trouve un pentasaccharide qui permet la fixation à l antithrombine. Sans cette séquence, pas de fixation donc aucune activité. Cette héparine augmente par au moins 1000 la vitesse d inhibition des enzymes de la coagulation (majoritairement la thrombine et le Xa qui ne sont pas inhibées de la même manière). # Inhibition de la thrombine (IIa) : fixation spécifique de l antithrombine (au pentasaccharide) et du IIa à l héparine d ou la nécessité d une chaine assez longue. # Inhibition du Xa : fixation spécifique de l antithrombine mais le Xa n a pas besoin d être fixé à l héparine donc des chaines plus courtes inhiberont le Xa et pas le IIa. Le pentasaccharide inhibe à lui seul, via l antithrombine, le Xa (inhibiteur «pur») HNF : chaine longues donc inhibent de façon équivalente le Xa et le IIa. Par conséquent on dit que le rapport d activité (anti-xa/anti-iia)=1. " 6"

33 HBPM (<18 sucres): inhibe plus Xa que IIa avec des rapports d activité de l ordre de 4 à 6!! Utilité pour le patient : on peut prescrire un médicament aussi antithrombotique mais plus sur en terme de risque hémorragique. Risque hémorragique plus élevé pour une activité anti-iia que anti-xa. Les essais cliniques ont confirmé qu une molécule de bas poids moléculaire offre un rapport bénéfice risque supérieur à une molécule comme HNF. Pentasaccharide (fondaparinux, arixtra) inhibiteur sélectif du Xa, aucune activité anti-iia. Les héparines : chaines de sucre sulfatées avec une charge électrique négative. Plus les chaines sont longues, plus elles sont négatives et plus elle si fixent un peu partout. HNF HBPM Arixtra Liason au facteur 4 Oui Peu Non plaquettaire (FP4) Claisance cellulaire Oui Non Non (SRE, foie +++) Elimination rien Non Oui Oui Passage transplacentaire passage dans le lait Non Non On ne sait pas mais on évite En cas d insuffisance rénale on ne pourra pas donner d HBPM ni de pentasaccharide car quasi-exclusivement éliminés par le rein. Les malades traités par HNF ont une variabilité de réponse anticoagulante très grande! obligés de surveiller les tests de coagulation et l efficacité du médicament TOUS LES JOURS. 2) Pharmacocinétique HNF : on les donne par IV continu car ½ vie IV très courte (30 a 90 min)! a faire en continue avec seringue électrique sur 8h. On peut aussi les donner par voie sous cutanée! ½ vie de 8h! 1 injection toute les 8 ou 12 h (pour les femmes enceintes ou insuffisance rénale) HBPM (biodisponibilité supérieure) : en sous cutanée ½ vie de 12/24h! 1 à 2 injections par jours. Fondaparinux : en sous cutanée avec une ½ vie de 15h ne permettant qu une seule injection par jour. HNF : 3) Surveillance biologique des malades # TCA (temps de céphaline activée) : test en laboratoire sur le plasma des malades traités. Mesure la coagulation en aval jusqu à la génération de thrombine et coagulation du fibrinogène. Il s allonge proportionnellement à la dose d HNF donnée. " 7"

34 # Temps de Quick (autre test de coagulation): explore tout sauf le complexe anti hémophilique 8 9 et le facteur 11. Il n est pas du tout sensible aux HNF. # Le TT (temps de thrombine qui explore uniquement la dernière phase de la coagulation à savoir la transformation de fibrinogène en fibrine) : tellement sensible qu on ne l utilise pas pour la surveillance. " TCA majoritairement utilisé pour la surveillance des HNF. HBPM : # TCA beaucoup moins allongé car l activité antithrombine est proportionnellement faible. Dans ce cas ce n est pas un bon test de surveillance des HBPM. # Temps de Quick n est pas sensible non plus comme pour les HNF. # TT plus ou moins allongé, on ne s en sert pas. " Le seul test praticable pour HBPM est la mesure de l activité anti-xa. On surveille uniquement les sujets fragiles pour détecter le surdosage. Tu aimes les blagues? Moi non. De toute façon vous devez être 4 ou 5 à bosser ce ronéo ce qui me rend fort triste vu tout l amour que mon comparse et moi-même avons déployé pour vous offrir 8 pages de bonheur antithrombotique. Ca y est, je pleure. Bon allez une blagounette courte (comme la bite de Jimmy) : Comment surnomme-t-on les phallus dans l Eglise? Vérité, car la vérité sort toujours de la bouche des enfants. A noter que cette blague marche tout aussi bien avec Mickael Jackson. " 8"

35 Elsa Marambaud Solène Ribot Ronéo du 18/12 : 17-18H Pr Gruel 5. Surveillance de la numération des plaquettes a) Evaluer le risque hémorragique : Systématique avant tout traitement par HNF, HBPM, ou fondaparinux b) Dépister une complication grave : la thrombopénie induite par l héparine (TIH) Les héparines se fixent à certaines protéines notamment le facteur plaquettaire 4 = FP 4 Il y a une complication qui est gravissime et qu il faut connaître : c est la thrombopénie induite par l héparine. Des anticorps sont dirigés contre le facteur 4 modifié par l héparine : ces anticorps activent les plaquettes qui vont être détruites, consommées et la numération plaquettaire va chuter. Les malades vont faire une thrombose, associée à une thrombopénie C est très bizarre : on est en train de traiter un malade car il a une thrombose par l héparine, et hop il récidive (thrombose, chute des plaquettes qui passent de à ) Si on ne pense pas à la TIH le malade va très mal réagir si on lui laisse le traitement par l héparine et le médecin s expose à des soucis juridiques avec la famille Surveillance plaquettaire : - Toujours sous HNF : surveillance 2 fois par semaine pendant 21j - Dans certains cas sous HBPM : surveillance après chirurgie (se fixent moins au facteur plaquettaire IV donc moins d anticorps et risque plus faible). Après chirurgie il y a une activation plaquettaire un peu plus élevée d où la surveillance. - Non nécessaire sous fondaparinux (ne se fixent pas au FP 4 donc pas de problème) Thrombopénie induite par l héparine (TIH) : Retenez que ces complications (TIH) ne sont pas fréquentes mais il faut savoir les reconnaître en particulier en cas de diminution inexpliquée des paquettes, mais ce n est pas toujours une thrombopénie franche (avec une numération plaquettaire < 100 Giga/L) ; mais on peut avoir une diminution relative des plaquettes sans thrombopénie vraie. C est classique : un patient a une thrombose et un syndrome inflammatoire, ses plaquettes sont montées à (donc 400 Giga/l) et puis d un coup elles chutent à 150 Giga/L : La thrombopénie n est pas vraie mais brutale Cette chute est retardée car il faut que le système immunitaire fabrique ces fameux anticorps (au moins 5j de traitement) : ce n est JAMAIS une chute de la numération plaquettaire qui survient au 2 e j de traitement Et les thrombopénies ne sont jamais profondes : on a parlé du RéoPro, lui il donne 5000 plaquettes avec des malades qui saignent. Là les malades ne saignent pas et ils ont des thromboses car l anticorps ACTIVE les plaquettes.

36 C est l activation exagérée des plaquettes qui provoque les thromboses : nécessité d arrêter les anticoagulants, appeler le biologiste pour donner un autre anticoagulant injectable au malade. Sinon mort dans ½ cas, et s il ne meurt pas il a des séquelles de thromboses type amputation, hémiplégie des trucs horribles quoi (le prof précise «je n exagère pas hein) En résumé TIH : - Thrombopénie < 100 Giga/L Ou - Diminution du chiffre des plaquettes > 40 survenant à partir du 5 e jour de traitement associée dans près de 1 cas sur 2 à des thromboses veineuses sévères ou artérielles 1 à 3 des traitements par HNF Rare sous HBPM Rarissime sous fondaparinux Conséquence de la formation d anticorps dirigés contre un complexe héparine-facteur 4 plaquettaire (FP4) entrainant l activation des plaquettes. Surveillance biologique : en résumé Avant traitement : HNF, HBPM et fondaparinux - Hémogramme (plaquettes++) : en pratique quand on initie un trt anticoagulant c est pas mal d avoir un hémogramme pour avoir une numération plaquettaire de référence - TCA, TQ (temps de Quick) : vérifier que le patient a une coagulation normale - Clairance de la créatinine : pour voir la fonction rénale Pendant traitement : HNF : TCA quotidien (adaptation des posologies) Numération de plaquettes 2 fois par semaine pendant 21j HBPM Pas de surveillance de l anticoagulation sauf traitement curatif et si le patient est un sujet âgé, ou patients ayant un poids extrême, ou grossesse, insuffisants rénaux, patients à risque hémorragique Activité anti Xa Fondaparinux Aucune surveillance biologique «A savoir pour les ECN, parce que c est du louurd» dixit Mister Gruel : on va peut-être commencer par l apprendre pour les partiels (ou pas) et après on verra

37 Quand on a un malade identifié comme ayant fait une TIH à priori il faudra éviter de le réexposer à une héparine pendant longtemps : risque de récidive. Donc on peut utiliser différents mdts d abord pour traiter ces malades à la phase aigue, parce que s ils thrombosent on donne d autres anticoagulants injectables. Les héparines ne peuvent pas être utilisées chez les patients avec antécédents ou développant une thrombopénie induite par l héparine (TIH) 2 anticoagulants sont disponibles en milieu hospitalier pour le traitement de ces patients : le danaparoïde sodique (= commercialisé sous le nom d Orgaran) o proche de l héparine o ce sont des glycosaminoglycanes extraits de la muqueuse intestinale de cochon qui ont un rapport anti Xa / anti IIa très élevé =>petit fragment, suffisamment petit pour ne pas interagir avec le FP 4 o on peut donc le donner dans le traitement des TIH la lépirudine (=Refludan) : o activité antithrombine directe => uniquement par voie injectable. o Il est très efficace mais allonge bcp le TCA (donc surveillance +++) Remarque : Par ailleurs si on a un malade avec une TIH on peut être tenté de le traiter par fondaparinux, c est possible en pratique mais légalement ce n est pas autorisé IV. Médicaments anticoagulants : voie orale - Utilisés essentiellement en prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse - Mais aussi très utilisés en cardiologie : pour la prévention des embolies chez les malades qui ont une arythmie complète par fibrillation atriale (constitue un nombre majeur de patients, notamment chez les sujets âgés) Les antagonistes de la vitamine K (AVK) Efficace mais pas toujours simple à utiliser Utilisés en thérapeutique depuis des décennies Les anticoagulants oraux d action directe : ne passent pas par l intermédiaire d un effet sur la Vit K Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Exilate A. Les AVK disponibles en France (depuis février2004) Ces molécules sont très utilisées en médecine mais aussi comme raticide de référence Structure chimique : voisine de la vit K, dérivant de 2 molécules - dérivés de la coumarine - dérivés de l indane dione

38 Elles entrent en compétition avec la vitamine K On distingue des AVK : - de demi vie courte avec 1 représentant - Et des AVK avec une demi vie beaucoup plus longue L acénocoumarol est un coumarinique commercialisé sous le nom de Sintrom qui a une ½ vie de 8/9h. La warfarine est aussi un coumarinique commercialisé sous le nom de Coumadine, et le fluindione dérivant de l indanedione commercialisé en tant que Previscan «Jsuis désolé mais il faut connaître ces molécules» On va privilégier des AVK demi vie longue dont l action biologique et pharmacologique est plus stable. En effet l action du Sintrom (acénocoumarol) est 4 fois plus faible. Les malades prennent donc soit la coumadine, soit le préviscan Parfois les patients ont des résistances, ils ont une susceptibilité (ça passe aussi par les enzymes hépatiques) : donc il y a une variabilité (différentes isoformes d enzymes etc). Par exemple on commence le traitement avec du Préviscan mais on n arrive pas à les anticoaguler, or le Préviscan est un fluindione et si on prend un coumarinique HOP on arrive à les soigner Certains malades sont sensibles à une classe mais pas à l autre B. Mécanisme d action La vitamine K est une coenzyme sous forme réduite : elle permet à la carboxylase de greffer son carboxyle sur certains acides glutamiques, permettant ainsi la synthèse d acides ϒ carboxy-glutamiques (permettent la fixation de la protéine aux phospholipides en présence de calcium). Donc les antagonistes de la vit K ont comme cible VKORC1 = enzyme permettant la régénération de la vit K oxydée en vit K réduite. Donc l AVK EMPECHE l action de la VKORC1, donc EMPECHE la synthèse de vit K réduite et donc EMPECHE l action de la carboxylase.

39 Toutes les protéines vit K dépendantes (II, VII, IX, X, protéine C, protéine S) sont synthétisées sous forme inactive, et sont donc incapables de se fixer aux phospholipides. D où l action anticoagulante des antagonsites de la VK. Sorte de compétition vis-à-vis de cette enzyme VKORC : elle ne peut plus agir la Vitamine K (VK) en présence d AVK. Ca va +/- vite selon les demi-vies : L effet est beaucoup plus rapide sur la protéine C du facteur VII (demi vie assez courte) Et puis plus important sur la prothrombine. Quel que soit l AVK utilisé on ne peut pas avoir d effet thérapeutique avant 1 semaine pour que l équilibre thérapeutique soit atteint.

40 C est embêtant pour les cliniciens : il faut laisser les malades sous héparines, débuter le traitement par les AVK. Et on arrête l héparine quand l effet de la VK est atteint et stable. Le prof a beaucoup insisté sur la nécessité d attendre l équilibre. C. Pharmacologie Les AVK sont pris par voie orale, absorbés comme la vitamine K par le tube digestif, métabolisés au niveau hépatique. Dans le sang ils circulent en majorité fixés aux protéines plasmatiques et notamment à l albumine. Si on a 98 de l AVK fixé à l albumine ce n est évidemment pas pareil que si l on a 80 : si on a 20 de forme libre, on a une action anticoagulante qui va être beaucoup plus importante que si on en a 2 car seule la forme LIBRE est active Chez les sujets ayant une hypoalbuminémie ou les sujets dénutris : le risque de surdosage est accru De plus certains médicaments auront une affinité pour l albumine supérieure à celle des AVK et ils vont déplacer ces AVK pour prendre leur place : la fraction libre augmente et on a un risque de surdosage. ATB, AINS : potentialisent l action des AVK en déplaçant la VK de l albumine En résumé : - Administration par voie orale - Absorbés au niveau du tube digestif - Métabolisés au niveau du foie - Se fixent (80-98) aux protéines plasmatiques (albumine) - Seule la forme libre est active Ces molécules sont relativement petites et passent la barrière placentaire => contre indiqués chez la femme enceinte (1 er trimestre +++) D autres protéine vit K dépendantes jouent un rôle important comme l ostéocalcine qui est impliquée dans l ostéogenèse. Donc si on inhibe la synthèse d ostéocalcine pendant l ostéogenèse embryonnaire «ça donne un bébé pas top» Passent dans le lait : sauf la warfarine (Coumadine) qui ne passe pas dans le lait, les 2 autres oui

41 D. De nombreux facteurs modifient les effets des AVK Régime alimentaire : Jeûne alcool : potentialisent les AVK Aliments riches en vit K (choux, abats ) : inhibent les AVK Aliments riches en vitamine k (les légumes à feuille, les tomates ) : en cas d apport irrégulier dans ces aliments il y a une perturbation de l équilibre du malade avec des problèmes de résistance et d hypersensibilité qui s en suivent. Pathologies intercurrents Fièvre, cancer, hyperthyroidie : potentialisent les AVK Médicaments Très nombreuses interactions (potentialisation ou inhibition) Toute introduction, arrêt ou modification du ou des traitements associés impose un contrôle biologique 48 à 72h après On fera systématiquement des tests biologiques pour s assurer qu il n y a pas de modification de l équilibre. Près d un million de personnes prennent des AVK (très utilisés) Aujourd hui les médecins prescrivent les nouveaux anticoagulants. E. Surveillance biologique des AVK Surveillance ETROITE Le problème n est pas tant l efficacité (même si de temps en temps il peut y avoir des patients qui ne prennent pas bien leur traitement et du coup le risque de thrombose augmente.) Le risque majeur est l hémorragie : plusieurs dizaines de milliers d hospitalisations par an sont dues à des surdosages avec des accidents hémorragiques. En France traitement par AVK = 1 de la population - Grande fréquence et gravité des surdosages - Hémorragie grave à 5 et mortalité 0,6 par an Grande variabilité inter-individuelle Posologie strictement individuelle On va surveiller le malade très rapidement : il est préconisé d effectuer un premier contrôle biologique à la 48 e heure pour dépister un surdosage. Un traitement anticoagulant oral par AVK ne doit pas être efficace avant 1 ou 2 semaines, si le mdt est directement efficace c est que le malade est très sensible et que deux

42 jours plus tard il fait un surdosage. Donc ce premier contrôle sert au dépistage des hypersensibilités, après on va adapter les posologies en fonction des résultats biologiques. Les tests à réaliser : Les facteurs affectés sont : le 2, le 7 le 9 et le 10. Le meilleur test est le TQ qui explore : le VII le complexe de la prothrombinase qui convertit la prothrombine en thrombine la prothrombine la fibrinoformation Ce test nous serre à surveiller les malades traiter par un AVK Le temps de thrombine n est pas modifié donc on peut l oublier TCA : test mais qui est allongé donc pas assez sensible, on l oublie. Le meilleur test pour surveiller les malades traités aux AVK : Temps de Quick (il exclue les facteurs XI = facteur hémophilique), il explore le VII, le complexe de la prothrombinase (convertit la pro thrombine en thrombine) et la fibrino-formation. Avec ce temps de Quick on obtient un temps en seconde : - 12sec : temps normal - Sous AVK : on peut avoir 16/24sec : temps très variables Pour ce temps de Quick, on utilise des réactifs de laboratoire qui peuvent être variables : On peut utiliser la thromboplastine = facteur tissulaire (facteur qui déclenche la coagulation), c est le facteur tissulaire des phospholipides et du calcium : ce facteur peut être extrait de placenta humain, de cervelle de lapin (la sensibilité de la thromboplastine du placenta humain n est pas la même que celle de l Homme).

43 Pour évaluer les anticoagulants AVK chez les malades traités on utilise l IRN = rapport international normalisé (International Normalized Ratio) : cela permet de mieux contrôler la surveillance des malades. Exemple si on a un temps de Quick à 24sec, le témoin est à 12 secondes, on trouve un IRN de 2. Si on a une thromboplastine en réactif de sensibilité comparable au réactif humain (ISI = 1) donc INR = 2 1 = 2 (Trop fort!!) Si on utilise une thromboplastine qui est moins sensible avec un facteur tissulaire de lapin par exemple, l ISI peut être à 2, on aura donc un INR = 4 surdosage : risque hémorragique L INR thérapeutique atteint doit être compris entre 2 et 3 : la valeur cible c est 2,5. Si on tenait compte seulement du temps de coagulation la sensibilité du réactif on ferait donc des erreurs. Dans 95 des cas : IRN doit donc être compris entre 2 et 3. Les 5 restants ce sont des malades qui ont des prothèses cardiologiques : prothèses valvulaires mécaniques notamment en position mitrale ou aussi aortique. Ces malades ont un risque de thrombose sur valve tellement élevé qu on veut un IRN encore plus efficace : donc on veut un IRN entre 3 et 4,5. Il y a un risque de surdosage quand l INR > 3, mais il y a vraiment un risque significatif quand l INR > 5-7. EN RESUMÉ : INDICATIONS DU TRAITEMENT PAR AVK IRN Traitement des thromboses veineuses Fibrillation auriculaire 2-3 Cardiopathie valvulaire Prothèse valvulaire mécanique 3 4,5 La surveillance est donc très importante, il y a une certaine fréquence à respecter : - Au début de traitement environ toutes les semaines - Puis tous les 15 jours - Quand tout va bien : toutes les 3 semaines - Si vraiment le patient est stable : 1 fois/mois - Si surveillance à moins d une fois par mois : c est n importe quoi!! Dès que l on a des incertitudes : surveillance tous les 15 jours.

44 V. Anticoagulants oraux d action directe (AOD) 3 molécules d AOD : Dabigatran etexilate : («tran» = thrombine antagoniste) : 1 ère molécule apparu sur le marché Inhibe sélectivement la thrombine Rivaroxaban Apixaban Ces 2 derniers sont des inhibiteurs spécifiques du Xa («10a») : antagoniste qui se fixe sur le Xa. (Dans chaque nom on a «xa», «b» = biding, «an» = antagoniste) A. Données pharmacologiques Pour la suite il faut bien retenir : Déjà, la cible est différente : soit le Xa, soit la thrombine La biodisponibilité est différente : - Après absorption le Dabigatran est la seule molécule qui n est pas immédiatement efficace. Il doit être clivé au niveau de la muqueuse digestive pour libérer la forme active qui est le Dabigatran. Ce Dabigatran est mal absorbé par le tube digestif donc il a une biodisponibilité de l ordre de 10 seulement. - Le Rivaroxaban a une biodisponibilité de presque 80 - L Apixaban a une biodisponibilité de 50 1 er point essentiel par rapport aux AVK, est que ces inhibiteurs sont de petites tailles. Donc ils peuvent inhiber le Xa ou la thrombine qui circulent librement ou ceux qui sont fixés au niveau des caillots. Car parfois les héparines qui sont assez grosses (surtout quand elle sont complexées à l antithrombine), sont incapables de libérer la thrombine qui est dans un caillot (=éponge à thrombine). Autre point essentiel : ces inhibiteurs sont immédiatement actifs. Dès que l on prend la dose utile : 2h après le pic est atteint dans le plasma et l activité anticoagulante est immédiate. «Concentration maximale après ingestion»

45 La ½ vie d élimination : il y a des petites variations mais pour faire simple : c est une douzaine d heures pour les 3 molécules La demi-vie est intéressante, car si le malade n a pas de Co-morbidité et en particulier si il a une fonction rénale qui fonctionne bien pour le Dabigatran : en 12h son rein a déjà éliminé + de la moitié de la molécule. (Pour la gestion d un saignement en urgence c est bon à savoir!) B. Inconvénients des AOD Les laboratoires qui développent ces molécules ont tendance à dire qu avec ces anticoagulants c est beaucoup plus simple qu avec les AVK, qu il n y a pas d interaction alimentaire, pas d interaction médicamenteuse, mais c est FAUX! Il y a quelques interactions médicamenteuses, mais il y en a moins qu avec les AVK : Notamment les Xabans qui sont métabolisés par le foie via des enzymes du cytochrome P450 (notamment les enzymes de P3A4). Il y a plein de médicaments qui interfèrent avec ces enzymes qui peuvent potentialiser ou inhiber l action des Xabans. Autre problème : P-glycoprotéine (P-gp) = grosse protéine exprimée par les cellules intestinales et les cellules tubulaires rénales, qui peut fixer le médicament et le ré expulser dans la lumière digestive et ainsi lui réduire sa biodisponibilité ou l augmenter au contraire. Si un malade qui prend par exemple du Dabigatran et en plus un inhibiteur de la P-gp (ex : anti dépresseur type inhibiteur de la recapture se la sérotonine) cela va donc inhiber le processus d exclusion du médicament dans la lumière digestive donc on augmente la biodisponibilité du médicament (on passe de 6 à 10-12) potentialisation de l action anticoagulante du médicament. P-GP qui expulse le médicament dans la lumière digestives et qui, quand elle est inhibée va éventuellement augmenter la biodisponibilité du médicament Rôle des enzymes du cytochrome P3A4 pour le métabolisme donc attention aux inhibiteurs de ces enzymes. Autre message FONDAMENTAL : - Le Dabigatran est éliminé uniquement par le rein, - Alors que les 2 autres sont éliminés un peu par le rein et bcp + par le foie et donc par voie digestive.

46 C est fondamental car on s adresse à une population de malades âgés, qui ont beaucoup de Co-morbidités, des médicaments multiples et qui ont éventuellement une fonction rénale parfois altérée donc il faut vérifier la fonction rénale avant la prescription du médicament. Si la fct rénale est déjà altérée, il faut oublier le Dabigatran et privilégié essentiellement les 2 Xabans. Malgré tout, ces 2 Xabans subissent aussi une élimination rénale, donc en cas d atteinte rénale sévère, il faut se méfier. On commence à avoir des expériences avec ces molécules qui sont produites depuis très peu de temps : le Dabigatran a été sur le marché il y a environ 1 an et c est seulement ajd que l on voit vraiment les effets, et on a déjà pas mal de pb hémorragiques qui sont toujours dus à des pb de prescription ou de surveillance Dernier point : ces médicaments ont été mis sur le marché, développés, en disant au médecin qu il n y a pas besoin du tout de surveillance de la coagulation des malades. C est très dangereux de faire ça!!! En plus ces médicaments de part leur activité anti-thrombosinase et anti-facteur Xa modifient beaucoup les tests de coagulation dans certains cas (important car quand le patient arrivent aux urgences et qu il n est pas capable de nous dire ce qu il prend comme médicament, quand on fait des analyses on ne comprends rien.) Par exemple : - Le Dabigatran = antithrombine : o Il allonge le TCA de manière très importante parfois (+ de 2 fois le témoin), o comme le traitement anticoagulant type héparine, il allonge de façon considérable le temps de thrombine. o Ces médicaments modifient de façon très importante au dosage de certains facteurs de la coagulation, ils peuvent donner illusion que le malade a une CIVD, Ca donne des résultats difficiles à interpréter. - Les 2 Xabans, surtout le Rivaroxaban o Allonge le temps de quick de manière très importante (quand le malade présente un ictère, on fait une analyse pour évaluer ses fonctions hépatiques et ça devient compliqué ) Les tests de coagulation, pour mesurer la concentration plasmatique de ces différentes molécules en circulation doivent être utilisés pour la gestion des malades qui saignent ou qui doivent être opérés en urgence et qui reçoivent ces molécules. C est délicat car nous n avons pas d antidote pour lutter contre les effets anticoagulants de ces médicaments.

47 QCM : A. C est l activation exagérée des plaquettes qui provoque les thromboses B. Un patient sous HNF ne nécessite aucune surveillance particulière C. La warfarine est un coumarinique commercialisé sous le nom de Strintom D. On mesure le temps de Quick chez un patient traité par AOD pour une fibrillation auriculaire. A l aide d un réactif de sensibilité similaire à celui de l Homme, on trouve 24sec. Le patient est donc en surdosage. E. Le Dabigatran est capable d inhiber la thrombine fixée sur un caillot, grâce à se petite taille. Correction : A. Vrai B. Faux : TCA quotidien (adaptation des posologies) + numération de plaquettes 2 fois par semaine pendant 21j. C. Faux : il s agit bien d un coumarinique mais commercialisé en tant que Coumadine D. Faux : pour un patient ayant une fibrillation auriculaire, l IRN doit être compris entre 2 et 3. Pour ce cas, l INR = 24/12 = 2. Son IRN est normal. E. Vrai. Contrairement à l héparine qui est trop grosse. Un homme se rend chez son médecin : Docteur...docteur... je deviens tellement sourd que je m'entends même plus péter. - Mmmh...je vois, tenez prenez ça,ça ira mieux. - Vous êtes sur, avec ça j'entendrais mieux? - Non mais vous péterez plus fort. Une femme se rend chez son médecin : - Voila, docteur, il parait que je suis nymphomane. Vous croyez que c'est vrai? - Je ne sais pas, madame, mais s'il vous plaît, lâchez-moi la bite, ce sera plus facile pour faire l'ordonnance!