Hypo-HDLémie? Que Faire devant une. Pascale Benlian. Laboratoire de Référence R. pour le Diagnostic des Maladies Rares

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1 Que Faire devant une Hypo-HDLémie? Pascale Benlian Laboratoire de Référence R pour le Diagnostic des Maladies Rares Endocrinologie, INSERM U 538 Hôpital Saint Antoine, Paris pascale.benlian@sat.aphp.frsat.aphp.fr

2 HypoHDLémies Pourquoi le cholestérol HDL est-il Bas?

3 Le transport inverse du cholestérol Foie Origine des HDL Intestin Chylomicrons C E A-I C B-48 B-48 E A1 A1, PL, ApoAI LPL Vaisseau Sécrétion A-I C B-48 E HDL naissante Résidus de Chylomicrons

4 Lipoprotéine ine Lipase EXOGÈNE Chylomicrons TG TG Résidus C-2 HDL 2 INVERSE TG C-2 HDL 3 LPL AGL + MG ENDOGÈNE NE C-2 TG TG VLDL IDL LDL

5 Déficit Génétique G en Lipoprotéine ine Lipase Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Sexe F F M M Age TG (g/l) 20 (g/l) 20 ± 1,4 18 ± 6, ± ± HDL (g/l) 0,16 ± 0,08 0,16 HDL LDL 0,16 ± 0,06 0,12 ± 0,24 0,16 ± 0,1 LDL (g/l) 0,27 0,15 0,18 0,51 BENLIAN P, et al. N Engl J Med 1996; 335:

6 HDL et Transport Inverse du Cholestérol Bile CE Foie A-I HL LCAT CE SR-BI HDL mature A-I HDL naissante ABCA1 ACAT CE A-I recirculation Macrophage ACAT = Acyl:Cholesterol Acyl Transferase ABCA1 = ATP-binding cassette protein 1; A-I = apolipoprotein A-I; LCAT = Lecithine:Cholesterol Acyl Transferase; HL: Lipase Hépatique; SR-BI = scavenger receptor class BI

7 CETP : Protéine de Transfert des Esters de Cholestérol Bile CE Foie SR-BI A-I CE HDL LCAT A-I Macrophage ABC1 LDLR B VLDL/LDL TG CE TG CE CETP Accélérateur du Transport Inverse du Cholestérol si Clearance Hépatique Efficace

8 Le rôle anti-ath athérogène des HDL Lusis AJ, Nature, 2000;407:233

9 HDL Lipoprotéines Anti-Athérogènes Transport Inverse du Cholestérol Remodelage et Protection Vasculaire Anti-Inflammatoires Anti-Oxydantes

10 HypoHDLémies Quand le Cholestérol HDL est-il Bas?

11 HypoHDLémies Secondaires Primitives Syndrome Métabolique, DB Type 2 Déficit en LCAT Tabagisme VIH, VHC, infections chroniques Déficit en APOA1 Rétinoïdes, corticoïdes Insuffisance Rénale, hépatique Fréquentes Déficit d ABCA1 Rares

12 HypoHDLémie du Diabétique de Type 2 FIELD HPS UKPDS g/l Type 2 (9 795) Type 2 (5 348) Hommes (1 564) Femmes (1 129) Cholestérol total 1,94 2,20 2,01 2,21 LDL 1,19 1,24 1,28 1,47 HDL 0, 42 0,39 0,40 0,42 Triglycérides rides 1,53 2,11 1,65 1,76 HbA1c 6,9 % 7,0 % 6,9 % 7,4 % Lancet 2003; 361:2005 ; Lancet 2005; 14 novembre; Turner et al. BMJ 1998;316 :

13 Anomalies Lipidiques sous ARVx VIH + VIH + sous ARVx = N TG =? à??? HDL =? à?? LDL = N à? = N à?? TG =? à??? HDL = N ou? LDL = N à? Lipoprotéine Lipase =? à?? Lipoprotéine Lipase = N à? VLDL = N à??

14 Syndrome Métabolique Une Constellation de Facteurs de Risques Etat ProThrombotique Obésit sité Viscérale Résistance à l Insuline Inflammation Macro Angiopathie Hyperglycémie Hypertension Artérielle rielle Dyslipidémie : TG HDL

15 HypoHDLémies Primitives : Maladies Rares Bile CE Foie LDLR SR-BI A-I CE CETP HDL LCAT A-I HyperAlpha Macrophage CE ABC1 B VLDL/LDL CE TG Isolées Dominantes

16 HypoHDLémies Primitives : Maladies Rares Maladie des Yeux de Poisson Déficit en Apo A1 ou en LCAT. Amylose, Insuffisance Rénale

17 HypoHDLémies Quel Bilan devant un cholestérol HDL Bas?

18 LDL, HDL et Risque Cardiovasculaire Mortalité/1000 personnes/an Cholestérol LDL < >1.60 < >1.6 g/l Mortalité/1000 personnes/an Cholestérol HDL < >0.45 Non coronarien < >0.4 Coronarien g/l PEKKANEN J. et al. : N Engl J Med 1990; 322:

19 Les Facteurs de Risque Cardiovasculaire du Patient Dyslipidémique (AFSSAPS 2005) Age : Homme > 50 ans, Femme >60 ans Antécédent Familial de Maladie Cardiovasculaire Précoce Infarctus du Myocarde ou Mort Subite chez un parent au premier degré H <55 ans, F <65 ans Tabagisme actif ou arrêt <3 ans. Hypertension Artérielle permanente traitée ou non Diabète de Type 2 traité ou non Cholestérol HDL bas < 0,40 g/l H et F. Facteur Protecteur (-1 FR) Cholestérol HDL? 0,60 g/l

20 HypoHDLémies Secondaire : Recherche d Athérome Silencieux et de Facteurs de Risque Associés Primitive : Recherche d une Cause Génétique

21 HypoHDLémies Quel Traitement devant un cholestérol HDL Bas?

22 Mode d Action des Fibrates Métabolisme Lipidique Apo A-I FIBRATE SR-B1 HDL PPAR? ABC 1 Apo A-I I LPL HDL??? TG? J.C. Fruchart, Handbook of Dyslipidemia and Atherosclerosis Elsevier Science Limited.

23 FIELD : Critère re de Jugement Principal Infarctus du Myocarde Mortels et Non Mortels Cumulative risk (%) Placebo Fenofibrate N= IDM Non-fatals RR = % CI = ( ) p= % Mortalité coronaire RR = % CI = ( ) p= Years Keech et al. Lancet 2005; 14 novembre

24 HypoHDLémies Cibles des Nouvelles Thérapeutiques Inhibiteurs A-I CETP Inhibiteurs ABCA1 Activateurs ACAT PPARs LXR/RXR Fibrates, TZDs Activateurs

25 HypoHDLémies Nouvelles Thérapies Biologiques HDL Reconstituées Avant Après 6 semaines 8,1 mm 2 5,3 mm2 Echo Endo-Coronaire Nissen et al. JAMA 2003; 290:2292

26 HypoHDLémies Souvent Athérogènes Rarement Monogéniques Pas encore de traitement puissamment anti-athérogène et ciblé