DANS LE TRAITEMENT DU DIABÈTE DE TYPE 2. Pr. Serge HALIMI Grenoble France. actos

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1 PIOGLITAZONE PLACE DANS LE TRAITEMENT DU DIABÈTE DE TYPE 2 Pr. Serge HALIMI Grenoble France actos

2 Les grands troubles afin de corriger l HYPERGLYCEMIE Production hépatique de glucose Glc AG Tissu adipeux Lipolyse Gluco- Lipotoxicité Glc AG Captation utilisation glucose par le muscle 1 Tissu Glc 2 adipeux AG Sédentarité Insulino-sécrétion anormale 3

3 TZD insulinosensibilisateur Comment? 3 Subcutaneous Adipose tissue Insulin dependent tissues FFA PPARs γ Adiponectine Glitazones Insulino-résistance

4 GLITAZONES : mécanisme d action métabolique Glitazone PPARg RXR Transcription Glucose production AGGTCA N AGGTCA Target gene PPRE Nucleus Glucose uptake Free fatty acids + VLDL Triglycerides HDL ABC-A1 Adiponectin

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7 LES GLITAZONES (thiazolidinediones : TZD) Thiazolidine-2-4-dione Pioglitazone HCl (ACTOS ) N O O S NH O Me S O Rosiglitazone Maleate (AVANDIA ) N N O O NH Troglitazone O O O S O NH

8 PHYSIOPATHOLOGIE DE L HYEPRGLYCEMIE DU DT2 Pancréas endocrine Tissu adipeux Tube digestif α β GLP1 SNC cellules β insuline cellules α glucagon HYPERGLYCÉMIE Foie adiponectine acides gras libres Elimination du glucose urinaire Muscle Rein satiété Production de glucose Utilisation du glucose

9 CIBLES D ACTIONS DES ANTIDIABETIQUES Pancréas endocrine Tissu adipeux Tube digestif Acarbose α β Sulfamide Glinides cellules β insuline cellules α glucagon adiponectine acides gras libres Rein GLP1 Gliptines Analogues HYPERGLYCÉMIE Glitazones SNC Metformine Muscle Foie satiété Production de glucose Utilisation du glucose

10 PIOGLITAZONE EN MONOTHÉRAPIE

11 MONOTHERAPIE Vs METFORMINE

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13 MONOTHERAPIE vs gliclazide HbA1c = %

14 ACTOS vs gliclazide Metabolisme glucidique Pioglitazone gliclazide Hba1c GAJ mmol/l Avec réduction de l insulinémie a jeun, taux plasmatique du peptide c, alors que ces indicateurs d insulinorésistance et d insulinosécretion étaient augmentés dans le groupe gliclazid 14 Diabetes Care 28: , 2005

15 ACTOS vs gliclazid Metabolisme lipidique Sur le plan lipidique : pioglitazone gliclazide TG - 17% -14% HDL-C +20% +6% AGL mmol/l I A -14% -10% 15 I A :Indice Atérogénicité Diabetes Care 28: , 2005

16 PIOGLITAZONE EN BITHÉRAPIE Vs Gliclazide (sulfamide)

17 BITHERAPIE SU + METF VS PIO + METF

18 Effet pioglitazone + met VS gliclazide +met sur la variation de la GAJ Glycémie à jeun Weeks of treatment FPG (mmol/l) PIO + MET GLIC + MET n=317 received PIO + MET; n=313 received GLIC + MET; Betteridge DJ, Vergès B. Diabetologia 2005;48:

19 Effets de la pioglitazone VS gliclazide plus la metformine sur la dyslipidemie aprés 2 ans % change from baseline Triglycerides p<0.001 HDL cholesterol p< LDL cholesterol 2-6 p<0.001 PIO + MET GLIC + MET TC / HDL ratio n=317 received PIO + MET; n=313 received GLIC + MET; p<0.001 Betteridge DJ, Vergès B. Diabetologia 2005;48: n=10 not eligible for this analysis

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21 TRITHERAPIE PRECOCE G Charpentier et S Halimi Figure 1. Change in (a) HbA1c and (b) fasting plasma glucose in pioglitazonetreated (orange diamonds) and placebotreated (black squares) patients Mean HbA 1c (%) Baseline 3 7 Months * *p<0.001 between-groups; 95%CI: -1.39, -0.97

22 Proactive bras insulinotraités 5238 DT2 dont 1760 Insulinotraités à l entrée dans l étude Pioglitazone 864 Placebo 896 % de sevrage insulinique Contrôle glycémique Réduction des doses d insuline -53% D usage de l insuline permanent

23 Au delà des glycémies Quels effets sur les évènements le cœur les vaisseaux? Proactive Periscope CV Évènements Plaque épaisseur Carotide EIM Chicago

24 PROACTIVE Etude de prévention secondaire CV avec le PioGTZ vs Pbo autres thérapeutiques

25 Participating Countries Austria Belgium Czech Republic Denmark Estonia Finland France Germany Hungary Italy Latvia Lithuania Norway Poland Slovakia Sweden Switzerland The Netherlands United Kingdom 27

26 Overlap of Previous Macrovascular Events Previous MI n= Previous stroke n= Other macrovascular criteria n=3649* * - including 1043 with peripheral arterial obstructive disease 28

27 Allocation to Treatment Pioglitazone + existing therapy Existing therapy Placebo + existing therapy 29

28 Critère principal

29 Critère secondaire - 23%

30 Time Course of HbA 1c Median HbA 1c (%) (error bars represent interquartile range) placebo pioglitazone * * * * *p<0.001 Month 0 Month 6 Month 12 Month 24 Final Visit

31 Time Course of Triglycerides Median Triglycerides (mmol/l) (error bars represent interquartile range) placebo pioglitazone *p<0.001 * * * * Month 0 Month 6 Month 12 Month 24 Final Visit

32 Time Course of HDL Cholesterol Median HDL-C (mmol/l) (error bars represent interquartile range) placebo pioglitazone * * * * *p<0.001 Month 0 Month 6 Month 12 Month 24 Final Visit

33 Effet de la Pioglitazone sur l athérosclerose coronaire du DT2 vs Glimépiride A lire absolument!

34 Periscope régression de l athérome DT2 Pioglitazone vs Glimepiride Evolution de l HbA1c Evolution du % de volume athérome

35 Periscope régression de l athérome DT2 Pioglitazone vs Glimepiride

36 Effet de la Pioglitazone sur EIM vs glimépiride Etude CHICAGO

37 Effet de la Pioglitazone sur EIM vs glimépiride Mur antérieur de la carotide Mur postérieur de la carotide

38 Au delà des FDRCV l inflammation! La piogtz Diminue les cytokines proainflamma toires Augmente le HDL Baisse les TG Accroit l adiponectine

39 Un grand nombre d effet potentiels anti-athérogéniques (études observationnelles et expérimentales) 41 Diminution de la glycémie improved endothelial function Diminution de l oxydation du LDL AMélioration du profile lipidique Effets antiinflammatoires reduced foam cell formation Reduction du risque thrombotique reduced risk of plaque rupture Incrased cholesterol efflux Plutzky J, et al. J Diabetes Complications 2002; 16:

40 La pioglitazone au delà des glycémies Stéatose hépatique non alcoolique Microalbuminurie

41 Le diabète de type présente souvent un sd Métabolique

42 Effet de la pioglitazone sur la NASH Article princeps Pour mieux comprendre

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45 Evolution du contenu lipidique foie Evolution des taux d adiponectine

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47 Glycémie insulinémie

48 Évolution de la microalbuminurie Pio vs SU

49 Median HbA1c (%) Les complications se constituent dès le début du diabète Nécessité d optimiser les glycémie précocement 10 UKPDS VADT Stratégie Intensive 9 HYPOGLYCEMIES Suivi post trial 8 UKPDS 10 ans 7 DURABILITE Ancienneté moyenne du diabète VADT N Engl J Med 2009; 360: UKPDS Adapted from: Lancet 1998;352: UKPDS 10 ans R.Holman and al NEJM 2008; 359 :

50 ADOPT : the «primary endpoint ADOPT :», HbA1c cumulated Incidence of Monotherapy (FBG > 1.80 g/l) 53 Durabilité Vs Echappement thérapeutique des Sulfamides Efficacité rapide mais transitoire Meilleure durabilité des Glitazones Glyburide = Glibenclamide

51 Etude Chicago: Durabilité de l efficacité hypoglycémiante entre les différentes classes d ADO 54 Effet de la Pioglitazone en comparaison au Glimépiride sur l épaisseur Intima-Média Carotidienne chez des patients diabétiques de type 2 Réduction de l HbA1c de 0,32% et maintien de ce taux en faveur de la pioglitazone Glimepiride Pioglitazone semaines

52 Pour assurer ce résultat 1. Atteindre les différentes composantes de la pathogénie «insulinorésistance MUSCLE ET FOIE» seules les GTZ 2. Assurer l équilibre dans la durée «durabilité» 3. Agir sur l ensemble des composantes du RCV et rénal du DT2: lipides HDL LDL TG, inflammation, adiponectine, microalbuminurie, plaques et EIM = EBM en faveur de la Pioglitazone

53 Au delà de la monothérapie «dose d effet PPAR est utile et souhaitable» répondant à la cause de la maladie elle-même Pio + SU Pio + Metf Pio + Inh DPP4 Pio en trithérapie Pio + insuline

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55 Leçon des études métaboliques et de études évènemententielles (CV) 1. La réduction des évènements CV majeurs 2. Une amélioration des lipides (TG HDL..) et autres marqueurs de RCV spécifiques à Actos par rapport à l autre GTZ 3. Une prise de poids qui peut être limitée par la prise en charge et l association à la metformine 4. Une augmentation de la rétention hydrosodée avec des décompensations non fatales d IC lorsque celle-ci préexiste (CI stade 1 et surtout 2 NYHA) 5. Une réduction des doses d insuline si les patients sont insulinotraités voire dans certains cas leur sevrage

56 Bithérapie selon IMC et le profil métabolique? 59 ETAPE 1 ETAPE 2 Diagnostic Metformine pour tous >7% + Acarbose + efficacité en monoth + pas prise de poids + pas d hypoglycémie ± coût moyen - efficacité et tolérance en bithérapie avec Metf. durabilité? Ajouter Sulfamide -Efficacité et rapidité d action -Hyperglycémie initiale marquée - Risque hypoglycémie -Prise de poids (modérée) Ajouter Glitazones - Phénotype = métabolique - Efficacité mais retardée - Aucun risque d hypoglycémie - Risque prise de poids Ajouter Inhibiteur DDP4 Phénotype = IMC <30 ou <27 efficacité intermédiaire Profil peu métabolique?? Neutralité pondérale? Phénotype = IMC 30 durabilité à démontrer TT élevé Pas d hypoglycémie Profil métabolique

57 Et après la bithérapie Metformine pour tous >7% Ajouter Sulfamide -Efficacité et rapidité d action -Hyperglycémie initiale marquée - Risque hypoglycémie -Prise de poids (modérée) ETAPE 2 Ajouter Glitazones - Phénotype = métabolique - Efficacité mais retardée - Aucun risque d hypoglycémie - Risque prise de poids ETAPE 3 Trithérapie Metformine Glitazones + Sulfamides Inhibiteur DDP4

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