Les thrombopénies induites par l héparine Référencement de l ARGANOVA sur le CHU. EPP Caroline Menez Le 14 mai 2012

Transcription

1 Les thrombopénies induites par l héparine Référencement de l ARGANOVA sur le CHU EPP Caroline Menez Le 14 mai 2012

2 Type 2, immune Réaction immuno-allergique FP4/héparine/ anticorps spécifiques : activation plaquettaire, thrombopénie de consommation Thrombose artérielle ou veineuse (nouvelles complications TE) Différée : entre le 5ème et le 15ème jour Exceptionnelle après la 3 ème semaine de traitement Diminution de la numération plaquettaire de plus de 50% de la valeur de base ou < G/l). Arrêt immédiat de l héparine

3 Type 1, non immune Par interaction directe plaquettes/héparine Bénin, asymptomatique A l induction du traitement anticoagulant Diminution modérée (< 20 %) de la numération plaquettaire Pas d interruption de l'héparine Correction spontanée malgré la poursuite du traitement

4 Epidémiologie Complique 1 à 5% des traitements prolongés par HNF 10 fois moins avec les HBPM Souvent beaucoup de comorbidités (insuffisance rénale+++) Chirurgie> médicaux Chirurgie : cardiaque>orthopédique Médicaux : AVC et cancer

5 «Modèle de l'iceberg» <10% Warkentin et al. «modèle de l'iceberg»

6 «Modèle de l'iceberg» 1/5 à 1/3 <10% Warkentin et al. «modèle de l'iceberg»

7 «Modèle de l'iceberg» 30 à 60% thrombose isolée Warkentin et al. «modèle de l'iceberg»

8 «Modèle de l'iceberg» 30 à 60% thrombose isolée 0,01 à 0,1 % thromboses multiples Warkentin et al. «modèle de l'iceberg»

9 Manifestations veineuses Thromboses veineuses profondes souvent extensives et bilatérales membres inférieurs > membres supérieurs (cathéter+++) Embolie pulmonaire +++ Autre complication : gangrène veineuse des membres inférieurs nécrose tissulaire périphérique compliquant une thrombose veineuse profonde absence d'occlusion artérielle thrombi des veines sous-cutanées Rares, mais bien documentées les thromboses veineuses cérébrales

10 Manifestations artérielles Les thromboses artérielles sur paroi vasculaire saine membres inférieurs distale accidents vasculaires cérébraux infarctus du myocarde +++ thromboses mésentériques artère rénale aorte distale infarctus des surrénales

11 Manifestations artérielles Les thromboses artérielles sur paroi vasculaire saine membres inférieurs distale accidents vasculaires cérébraux infarctus du myocarde +++ thromboses mésentériques artère rénale aorte distale infarctus des surrénales MI > AVC > IDM

12 Manifestations cutanées Lésions au site d'injection Douleur Plaques érythémateuses Nécroses cutanées franches (microthrombi) Rares manifestations allergiques cutanées ou générales

13 Etat d hypercoagulabilité acquise Persiste après arrêt de l héparine Taux d évènements thrombotiques : 5 à 10 % par jour durant la première semaine pour atteindre plus de 50 % en valeur cumulée à un mois

14

15 Diagnostic

16 Diagnostic

17 Switcher? Avec quoi? Lépirudine (indisponible avril 2012) Argatroban Danaparoide (disponibilité?) Inhibiteurs directs de la thrombine Anti-X Fondaparinux?

18

19 Monitoring plaquettaire <1% TIH >1% TIH Pas de monitoring plaquettaire Monitoring plaquettaire Tous les 2 3 j J4 J14

20

21 Switch TIHT ou TIH Fonction rénale normale Fonction rénale anormale ARGATROBAN LEPIRUDINE DANAPAROIDE FONDAPARINUX? ARGATROBAN Remarque : autres facteurs non pris en compte dans l analyse, disponibilité, coût

22 Transfusion plaquettaire Uniquement si : Hémorragie Procédure invasive avec risque d hémorragie sévère Même si thrombopénie majeure

23 Relais AVK Non conseillé < plaquettes Initiation rapide : risque d état prothrombotique (gangrène, de nécrose cutanée) Si débuté, poursuivre Débuter à 5 mg maximum INR modifié par ARGATROBAN pas d impact des autres molécules

24 Arrêt des traitements non hépariniques Ne pas les arrêter trop tôt Nombreuses thromboses à l arrêt argatroban 70% avait moins de 5 jours d argatroban Donc 5 jours minimum d association Temps nécessaire pour que AVK produise le niveau de prothrombine nécessaire

25 Durée de traitement TIH 4 semaines TIHT 3 mois car TIH considéré comme un facteur de risque transitoire

26 Femme enceinte Danaparoide > fondaparinux

27 Fondaparinux Proposition d experts : Switch argatroban/lepirudine pour du fondaparinux+avk quand plaquettes> TIH Plaquettes > ARGATROBAN FONDAPARINUX + AVK

28 Fondaparinux ATD de TIH + TVP FONDAPARINUX

29 Recommandations : au total Fonction rénale Normale A/D Anormale A pq Association>5 jours AVK +/- fondaparinux Récidive : fondaparinux AVK 3 mois Hémorragie : plaquettes

30 Recommandations : au total Fonction rénale Normale A/D Anormale A pq Association>5 jours AVK +/- fondaparinux Récidive : fondaparinux AVK 3 mois Hémorragie : plaquettes

31 Recommandations : au total Fonction rénale Normale A/D Anormale A pq Association>5 jours AVK +/- fondaparinux Récidive : fondaparinux AVK 3 mois Hémorragie : plaquettes

32 Argatroban ARGANOVA Dérivé synthétique de la L-arginine Inhibiteur direct et sélectif de la thrombine Pas de réactivité croisée avec héparine Bien toléré Principale complication : hémorragie 7,1% d hémorragies majeures (19/269) gastro intestinales+++ Fatales 0,7% (2/269)

33

34 ARGANOVA est indiqué pour l anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement (1). 1- Résumé des caractéristiques du produit

35 TCA (s) Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut être contrôlée en diminuant le débit de perfusion ou en arrêtant le traitement (1). Evaluation de l'effet anticoagulant par le TCA* (d après (6)) * Temps de Céphaline avec Activateur 1- Résumé des caractéristiques du produit 5- Lewis BE, Hursting MJ. In: Heparin-induced Thrombocytopenia. 2007;Ch. 15; Swan SK et al. Pharmacotherapy 2000;20(7):

36 Un effet dose-réponse linéaire (1,5) chez le sujet sain, à l état d équilibre* Les taux plasmatiques sont corrélés aux effets anticoagulants L effet anticoagulant est corrélé au Temps de Céphaline avec Activateur (TCA)** Faible variabilité intra- et inter-individuelle (5) Surveillance par le TCA TCA moyen (s) Effet dose-réponse d argatroban chez le sujet sain (5) Une corrélation offrant une large marge de sécurité pendant la phase d ajustement de la dose (5). * Pour la perfusion de doses allant jusqu à 40 microgrammes/kg/min ** Egalement corrélé au Temps de Coagulation Activé (ACT), au Temps de Prothrombine (TP, exprimé en INR) et au Temps de Thrombine (TT) 1- Résumé des caractéristiques du produit 5- Lewis BE, Hursting MJ. In: Heparin-induced Thrombocytopenia. 2007;Ch. 15;

37 65,4 ± 7,1 % excrété dans les selles vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire (1 ) Pas d ajustement initial de la dose en cas d insuffisance rénale (1) Effet très légèrement affecté par les fluctuations de la fonction rénale Effet influencé par la fonction hépatique : Des doses inférieures aux doses standard seront suffisantes chez le patient insuffisant hépatique modéré (score de Child-Pugh B), après une chirurgie cardiaque ou chez le patient en état critique (Unité de soins intensifs + défaillance multiviscérale) (1) ARGANOVA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (1) 1- Résumé des caractéristiques du produit

38 ARGANOVA n a aucune ressemblance structurelle avec l héparine (5) ARGANOVA n interagit pas avec les anticorps induits par l héparine (1) 1- Résumé des caractéristiques du produit 5- Lewis BE, Hursting MJ. In: Heparin-induced Thrombocytopenia. 2007;Ch. 15;

39 Hémorragie non contrôlée. Hypersensibilité à l argatroban ou à l'un des excipients. Insuffisance hépatique sévère. 1- Résumé des caractéristiques du produit

40 Système - Organe Fréquents ( 1/100, 1/10) Peu fréquents ( 1/1000, 1/100) Infections et infestations Infections, infection urinaire Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Coagulopathie, thrombopénie, leucopénie Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections psychiatriques Affections du système nerveux Affections oculaires Affections de l oreille et du labyrinthe Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales Affections hépatobiliaires Thrombose veineuse profonde, hémorragie Nausées Anorexie, hypoglycémie, hyponatrémie Confusion Vertiges, céphalées, syncope, accident vasculaire cérébral, hypotonie, troubles de la parole Troubles visuels Surdité Fibrillation auriculaire, tachycardie, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, arythmie supraventriculaire, épanchement péricardique, tachycardie ventriculaire, hypertension, hypotension Thrombose, phlébite, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle de membre inférieur, choc, ischémie périphérique, embolie périphérique Hypoxie, embolie pulmonaire, dyspnée, hémorragie pulmonaire, épanchement pleural, hoquet Vomissements, constipation, diarrhée, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, mélaena, dysphagie, affection de la langue Fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, insuffisance hépatique, hépatomégalie, ictère Affections de la peau et du tissu sous-cutané Purpura Eruption, hypersudation, dermatose bulleuse, alopécie, manifestations cutanées, urticaire Affections musculo-squelettiques et systémique Affections du rein et des voies urinaires Troubles généraux et anomalies au site d'administration Investigations Traumatisme, intoxication et complications liées aux procédures 1- Résumé des caractéristiques du produit Faiblesse musculaire, myalgie Hématurie, insuffisance rénale Pyrexie, douleurs, fatigue, réaction au point d application, réaction au point d injection, œdème périphérique Taux du complexe prothrombique diminué, allongement du temps de coagulation, aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, phosphatases alcalines sanguines augmentées, lactate déshydrogénase sanguine augmentée Sécrétions de la plaie

41 Tout traitement anticoagulant administré par voie parentérale doit être arrêté avant l administration d ARGANOVA Un délai suffisant doit être respecté après l arrêt d une héparinothérapie avant l initiation d un traitement par ARGANOVA : environ 1 à 2 heures, afin de permettre une réduction de l effet de l héparine sur le TCA Le traitement par ARGANOVA doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l expérience des troubles de la coagulation (1). 1- Résumé des caractéristiques du produit

42 Un schéma posologique identique qu il y ait ou non complication thrombotique Schéma posologique standard : Patients sans insuffisance hépatique Dose initiale : 2 µg/kg/min en perfusion continue puis adaptation des doses si besoin (1) Dose maximale recommandée : 10 microgrammes/kg/min Patients avec insuffisance hépatique modérée* Patients après une chirurgie cardiaque Patient en état critique** Dose initiale : 0,5 µg/kg/min en perfusion continue puis adaptation des doses si besoin (1) * Score de Child-Pugh B ** Patient en unité de soins intensifs avec défaillance multiviscérale 1- Résumé des caractéristiques du produit

43 Une cible thérapeutique unique : TCA 1,5 à 3 fois supérieur au TCA initial, sans dépasser 100 secondes (1) Avant le début du traitement Arrêter toute héparinothérapie Déterminer le TCA initial Délai entre l arrêt de l héparine et la mesure du TCA initial : environ 1 à 2 heures Pendant le traitement Surveillance du TCA 2 heures après le début de la perfusion 2 heures après toute adaptation de dose Une fois par jour lorsque le TCA cible est atteint 1- Résumé des caractéristiques du produit

44 TCA < 1,5 fois le TCA initial Augmenter la dose standard jusqu à atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur de base (sans dépasser les 100 secondes) TCA suivant : 2 heures 1,5 TCA 3 fois le TCA initial (sans dépasser 100 secondes) Aucun ajustement de la dose TCA suivant : 2 heures Après 2 TCA consécutifs dans l intervalle cible, contrôler 1 fois/ jour TCA > 3 fois le TCA initial ou 100 secondes Arrêter la perfusion jusqu à ce que le TCA soit de nouveau compris dans l intervalle de 1,5 à 3 fois la valeur initiale. Réinstaurer la perfusion avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. TCA suivant : 2 heures * Score de Child-Pugh B ** Patient en unité de soins intensifs avec défaillance multiviscérale 1- Résumé des caractéristiques du produit Insuffisance hépatique modérée*, patient après chirurgie cardiaque, patient en état critique** Augmenter la fréquence de surveillance afin de s assurer que la valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue Une dose d entretien réduite est recommandée

45 Au moins jusqu à correction partielle ou complète de la numération plaquettaire (2) : Confirmée : au moins > 100 G/l (1) (2, 4), voire > 150 G/l Stabilisée (2) Au moins jusqu à une évolution clinique favorable : Symptomatologie thrombotique améliorée ou stabilisée (2) Durée maximum de traitement recommandée : 14 jours Durée moyenne dans les études cliniques : 6 jours 1- Résumé des caractéristiques du produit 2- Warkentin TE, Greinacher A et al. Chest 2008;133: Warkentin TE, Greinacher A. In: Heparin-induced Thrombocytopenia. 2007;Ch. 12;

46 A distance de la phase aiguë (9) Au plus tôt lorsque la ré-ascension des plaquettes est substantielle et stabilisée (1,2,3) : 100 G/l (1), voire 150 G/l (2) AVK : la dose d entretien prévue doit être débutée sans dose de charge (1,2) Administration concomitante d ARGANOVA et d AVK pendant au moins 5 jours (1) Effet initial procoagulant (10) AVK : jamais seuls à la phase aiguë de la TIH (10) Risque de thrombose microvasculaire associée et de gangrène veineuse des membres (1,3) 1- Résumé des caractéristiques du produit 2- Warkentin TE, Greinacher A et al. Chest 2008;133: Thrombopénie Induite par l Héparine Conférence d experts 2002 AFAR 2003 ; 22 : Elalamy I, Samama MM. La Lettre du Cardiologue 2008 ; 418 : Warkentin TE, Greinacher A. In: Heparin-induced thrombocytopenia. 2007;Ch.2;21-66

47 L INR doit être stabilisé dans la zone thérapeutique pendant au moins 2 jours consécutifs avant l arrêt d ARGANOVA Intervalle thérapeutique des AVK (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l AVK utilisé) # Pour un TP mesuré à l aide d un dosage par le temps de Quick 1- Résumé des caractéristiques du produit 2- Warkentin TE, Greinacher A et al. Chest 2008;133: /41

48 Surveillance : au total Délai 1 à 2 heures Arrêt héparine TCA initial puis ARGANOVA TCA à H2 H2 de tout changement poso 1/J à l équilibre

49 Relai AVK Pas en phase aigue de TIH Introduction quand plaquettes > 100G/L ARGANOVA >150G/L Association au moins 5 jours Durée maximale 14 jours AVK Durée 3 mois

50 Gestion ARGANOVA : au total pq>100 G/L Arrêt héparine ARGANOVA AVK Arganova+AVK AVK 3 mois 1 à 2h > 5 jours TCA 2 INR>4

51 Schéma thérapeutique recommandé *(1) Bolus initial : 250 microgrammes/kg suivi d une perfusion continue : 2 microgrammes/kg/min La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure L intervalle cible du temps de coagulation activé (ACT) : 170 à 230 secondes (mesuré à l aide d un appareil de type Haemotec) Chez les patients déjà traités par ARGANOVA, l'administration initiale en bolus n est pas nécessaire. La clairance d ARGANOVA par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veino-veineuse continue s est avérée être non cliniquement significative. * Il existe peu de données sur l utilisation d ARGANOVA en hémodialyse 1- Résumé des caractéristiques du produit

52 Administration en perfusion continue Flacon : Concentré 250 mg/2,5 ml à diluer au 1/100 e avant la perfusion continue, pour une concentration finale de 1 mg/ml Solutions pour perfusion pouvant être utilisées pour la dilution : chlorure de sodium à 0,9%, glucose à 5%, lactate de sodium. Bien agiter le flacon (par retournements répétés pendant une minute) afin d obtenir une solution transparente et homogène. ARGANOVA ne doit pas être mélangé avec d autres médicaments 1- Résumé des caractéristiques du produit

53 Inhibiteur direct de la thrombine Thrombine libre et thrombine liée au caillot Effet dose-réponse linéaire* : effet prédictible Demi-vie courte : effet rapidement réversible Cessation rapide de l effet anticoagulant après l arrêt de la perfusion Elimination principalement hépatique Pas d ajustement initial de la dose en cas d insuffisance rénale (1) Effet très légèrement affecté par les fluctuations de la fonction rénale Des doses inférieures aux doses standard seront suffisantes chez le patient insuffisant hépatique modéré (score de Child-Pugh B)** Surveillance simple par le TCA Pas de réactivité croisée connue à ce jour * Chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques, pour des doses allant jusqu à 40 µg/kg/min **ARGANOVA est contre-indiqué en cas d insuffisance hépatique sévère 1- Résumé des caractéristiques du produit

54 En résumé Pas de CI / adaptation de dose si IR Adaptation posologique si IH/IC CI si IH sévère Pas d antidote ½ vie très courte (IV continue) Monitoring : TCA

55 ARGATROBAN ½ Vie 52 min Pas d allergie croisée ORGARAN ½ Vie 25 h 10% in vitro Effet on/off Perfusion continue

56 En pratique Coût : 1 ampoule/j (250 euros) Commande avant 14h, livraison le lendemain Disponible en clinique

57 En pratique Double référencement ARIXTRA quand : MTEV Pas de contre-indication (insuffisance rénale) ARGATROBAN Insuffisants rénaux Thromboses autres (artérielles+++)