Module E04 Médicaments et terrain: la femme enceinte. Pr. L. Monassier Dr. G. Aubertin-Kirch Pharmacologie Strasbourg

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1 Module E04 Médicaments et terrain: la femme enceinte. Pr. L. Monassier Dr. G. Aubertin-Kirch Pharmacologie Strasbourg

2 Ce que nous allons faire : 1. Quelques rappels et notions importantes 2. QCM commentés

3 Médicaments et grossesse. Si le médicament est fait pour soigner une maladie, alors pourquoi une femme enceinte aurait besoin d en prendre? 1. La grossesse est vécue comme un «état pathologique» Un nouvel état biologique donc inconnu. Une maladie? (cortège de symptômes) Une transformation physique. 2. Une Il existe angoisse. une maladie préexistante : que faire avec son traitement? Conséquence: l automédication +++ (4 à 11 produits différents), arrêts de travail, surmédicalisation. 3. La grossesse a généré une maladie: HTA, diabète, éclampsie. Intégrer l automédication dans les prescriptions (risques d interactions) Comment la traiter?

4 Risque médicamenteux et grossesse. 2 grands cas: 1. La grossesse n est pas connue mais il existe un risque. Que puis-je prescrire? Dois-je associer une contraception de sécurité maximale? Risque maximal de tératogenèse. 2. La grossesse est connue. Quel stade? Quel risque? Gestion du rapport bénéfice/risque.

5 A qui s adresse la notion de risque médicamenteux pendant la grossesse? Une grossesse: un bébé avec une maman autour!

6 Vue schématique de la barrière placentaire A terme : surface d échange de 11m 2 Epaisseur 3,5μm

7 Circulation foetale Cordon ombilical 1 veine 2 artères

8 Mécanismes de diffusion transplacentaire. Essentiellement passif. Mère Régie par la Loi de Fick Foetus Débit sanguin (pression artérielle) Taille molécule (<500), liposolubilité, ionisation, liaison protéines, concentration ph Protéinémie α1-glycoprotéine:37% de celle de la mère Albumine > mère ph, protéinémie Durée d exposition

9 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. Donc : Plus la grossesse avance et plus les produits passent. La grande majorité des médicaments traversent le placenta. Le risque médicamenteux pour le bébé concerne quasiment toute la grossesse.

10 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. Quels sont ces risques? 1 ère semaine : Loi du «tout ou rien» Période périnatale Trimestre 1 Trimestre 2 Trimestre 3 Tératogenèse Risque embryo (12 SA) puis foetotoxique

11 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. Le risque tératogène? 2 à 3% des nouveaux-nés sont malformés Etiologie médicamenteuse : 4 à 5% (0,1% des naissances) Prise d un produit reconnu pour être tératogène : malformations dans 20 à 30% des cas.

12 Le risque tératogène : une petite fenêtre de temps et de dose! Semaines d aménorrhées SNC Coeur Bras Jambes Yeux Oreilles OGE Ovulation

13 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. Le médicament et le risque tératogène. Cas 1 : les études animales n ont rien montré mais il n y a pas de données cliniques certaines (cas le plus fréquent). tinidazole Fasigyne*

14 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. Le médicament et le risque tératogène. Cas 2 : les études animales ont montré un effet malformatif et il a été établi un effet tératogène chez l homme. isotrétinoïne Roaccutane* Curacné* Procuta* Contracné*

15 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. Le médicament et le risque tératogène. Cas 3 : les études animales ont montré un effet malformatif mais il n y a pas de données chez l homme. clarithromycine Zeclar*

16 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. Le médicament et le risque tératogène. Cas 4 : le médicament est ancien et jamais aucune étude n a été faite. loratadine Clarityne*

17 Le CRAT pour vous aider

18 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. Le risque foetotoxique?

19 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. Le médicament et le risque foetotoxique. Cas où le médicament est connu pour avoir des effets toxiques mais il y a une nécessité thérapeutique d urgence. nétilmicine Nétromicine*

20 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. En pratique? I. Avant la prescription : réflexion basée sur II. Le terme de la grossesse Le produit que l on veut utiliser Le rapport bénéfice/risque Si le produit a été pris Pas d effet tératogène chez l animal : on rassure Effet tératogène chez l animal et/ou l homme : surveillance renforcée. Décision d IMG multidisciplinaire

21 Risque médicamenteux pendant la grossesse : le bébé. La période périnatale. Le problème de la toxicité post-natale de produits administrés pendant la grossesse. Psychotropes Morphiniques Iode Autres : exemples

22 Risque médicamenteux après la grossesse : le bébé. La période périnatale. propranolol Avlocardyl*

23 L anesthésie générale en fin de grossesse (la césarienne et la gestion des risques médicamenteux) Médicaments utilisés et risques pour le nouveau-né : Anesthésiques gazeux Barbituriques Curares sédation dépression respiratoire dépression respiratoire Anesthésiques locaux dépression respiratoire, coma Morphiniques dépression respiratoire, sédation

24 Les curares, bloquants neuromusculaires vécuronium PM=558 g/mole pka=9 Liaison protéines 30% à ph=7,4 forme ionisée = 40 x forme non ionisée Rapport veine ombilicale / veine utérine Rares cas rapportés de faiblesse neuromusculaire

25 Effet de la liaison aux protéines plasmatiques 4 médicaments liés à l α1 glycoprotéine alfentanil 92% péthidine 40% Rapport veine ombilicale / veine utérine lidocaïne 70% bupivacaïne 97% Mais ce qui passe se retrouve majoritairement sous forme libre

26 Influence de la durée d exposition 1,5 Rapport veine ombilicale / veine utérine 1 0, Heures après injection intramusculaire Administration intramusculaire de péthidine

27 QCM commentés

28 QCM1 Les AVK exposent pendant la grossesse à des risques : A. Malformations faciales B. Malformations cardiaques C. Anomalies du système nerveux central D. Fausses couches E. Anomalies rénales Réponses: A, C, D Malformations des os propres du nez (4 à 7%) Cérébrotoxicité Hématome rétroplacentaire

29 QCM2 Parmi les anticoagulants suivants, quels sont ceux qui traversent le placenta? A.warfarine Coumadine B.enoxaparine Lovenox C.fondaparinux Arixtra D.héparine calcique E.dabigatran Pradaxa Réponses: A, E Dabigatran (antithrombine, foetotoxique pendant toute la grossesse)

30 Les NACOs en 1 diapositive dabigatran Pradaxa (IIa = thrombine), rivaroxaban Xarelto (Xa) ou apixaban Eliquis (Xa) Ils modifient les tests d hémostase (TCA et INR) Du fait de leur pharmacocinétique, les modifications de l hémostase sont variables chez un même individu et dans une même journée. Si INR normal: le malade n est pas anticoagulé Si INR élevé: inexploitable. PAS DE KANOKAD ni de Vitamine K car les facteurs II, VII, IX et X sont là et sont carboxylés Indications: Produits Indications (2012) dabigatran Pradaxa rivaroxaban Xarelto apixaban Eliquis Fibrillation auriculaire, préventif MVTE (chirurgie orthopédique) Fibrillation auriculaire, préventif MVTE (chirurgie orthopédique), curatif MVTE Fibrillation auriculaire, préventif MVTE (chirurgie orthopédique)

31 QCM3 En cas d allaitement maternel, quels sont les anticoagulants susceptibles de faire saigner le nouveau-né? A.fluindione Préviscan B.héparine calcique C.enoxaparine Lovenox D.warfarine Coumadine E.acénocoumarol Sintrom Réponses: A, D, E

32 QCM4 En cas d allaitement maternel, un traitement par AVK peut être maintenu si le nouveau-né reçoit de la vitamine K1 à la dose de 2mg/semaine. A. Vrai B. Faux Réponse: A Dose recommandée Ampoules buvables 2mg/0,2ml

33 QCM5 Parmi les produits suivants, indiquez ceux qui sont foetotoxiques et ceux qui nécessitent une surveillance post natale rapprochée. A.nicardipine Loxen B.alpha méthyl DOPA Aldomet C.périndopril Coversyl D.valsartan Tareg E.aténolol Ténormine F.hydrochlorothiazide Réponses: C, D, E, F

34 Risques gestationnels des antihypertenseurs Blocage de systèmes vasoconstricteurs Alpha-bloquants Inhibiteurs sympathiques centraux (alpha méthyl DOPA, clonidine, moxonidine, rilménidine) Inhibiteurs SRAA (IEC, ARA2, aliskiren Rasilez ) Vasodilatateurs musculotropes Inhibiteurs calciques Nitrés minoxidil Béta-bloquants Diurétiques

35 Risques Alpha bloquants? Béta bloquants: risque post-natal, contraction utérine Inhibiteurs sympathiques centraux: alpha méthyl DOPA Aldomet (clonidine, rilménidine, moxonidine?) Diurétiques: diminution perfusion placentaire Inhibiteurs SRAA: tératogènes (malformations faciales, retards d ossification, foetotoxicité) Musculotropes: inhibiteurs calciques (nifédipine, nicardipine), autres (?)

36 QCM6 Parmi les produits suivants indiquez ceux qui pourraient majorer ses œdèmes des membres inférieurs. A.clonidine Catapressan B.candesartan Atacand C.nicardipine Loxen D.prazosine Minipress E.hydrochlorothiazide Réponse: C

37 QCM7 Parmi les médicaments suivants, indiquez ceux qui peuvent induire et/ou majorer les contractions utérines. A.dinitrate d isosorbide Risordan B.nifédipine Adalate C.propranolol Avlocardyl D.salbutamol Ventoline E.misoprostol Cytotec F.kétoprofène Profénid Réponses: C, E

38 Principaux systèmes régulateurs de la contractilité utérine Système sympathique alpha béta 2 Monoxyde d azote relâchement Acide arachidonique COX Prostaglandine E2 contraction relâchement Sérotonine R 5-HT 2 contraction contraction

39 QCM8 En cas d allaitement maternel, quels antihypertenseurs sont contre-indiqués ou inadaptés? A. clonidine Catapressan B. ramipril Triatec C. irbésartan Aprovel D. nicardipine Loxen E. bisoprolol Cardensiel Si on réfléchit Si on cherche Réponses: A, B, C, E clonidine: sédation ramipril, irbésartan: troubles rénaux bisoprolol: bradycardie clonidine: passe dans le lait, à éviter ramipril, irbésartan, bisoprolol: pas de données nicardipine: passage faible, surveillance PA

40 QCM9 Parmi les critères suivants, retenez ceux qui vous semblent pertinents pour choisir un antibiotique. A. Localisation du foyer B. Prix C. Pharmacocinétique du produit D. Antibiogramme E. Notice d information du VIDAL F. Stade gestationnel Réponses: A, C, D, F (E)

41 Prescription d un antibiotique la «règle des 6 questions» Question 1: faut-il un antibiotique? Question 2: faut-il un prélèvement bactériologique préalable? Question 3: quel antibiotique choisir? Question 4: faut-il faire une association d antibiotiques? Question 5: un geste chirurgical est-il nécessaire? Faut-il enlever un/des corps étranger(s)? Question 6: posologie, durée, voie d administration?

42 QCM10 Parmi les antibiotiques suivants, indiquez les produits foetotoxiques et/ou tératogènes. A. amikacine Amiklin B. spiramycine C. clarithromycine Zeclar D. amoxicilline E. chloramphénicol F. chlortétracycline G. sulfaméthoxazole+triméthoprime Bactrim H. sulfaméthizol Rufol I. ofloxacine Oflocet J. nitrofurantoïne Furadantine K. amoxicilline+acide clavulanique Augmentin Réponses: A, C, E, F, G, H, I

43 QCM11 Parmi les antalgiques suivants, indiquez ceux qui peuvent provoquer une dépression respiratoire du nouveau-né lors d un allaitement maternel. A. paracétamol B. tramadol Contramal C. codéine D. morphine Skénan E. piroxicam Feldène Réponses: B, C, D

44 QCM12 Lors de la grossesse, une prise ponctuelle d AINS peut occasionner une fermeture prématurée du canal artériel à partir de (en SA) A.15 B.20 C.24 D.28 E.32 Réponse: C

45 QCM13 Parmi les risques gestationnels suivants, lesquels sont attribuables aux antiinflammatoires non stéroïdiens : A.Accouchement prématuré B.Hémorragies du post-partum C.Insuffisance rénale néonatale D.Hypoglycémies néonatales E.Insuffisance cardiaque gauche néonatale Réponses: B, C

46 QCM14 Parmi les classes de médicaments suivantes, indiquez celles qui contiennent une/des substance(s) tératogène(s) : A.Antiépileptiques B.Antihistaminiques antiallergiques C.Antidiabétiques oraux D.Antihypertenseurs E.Traitement du syndrome bipolaire Réponses: A, C, D, E

47 Les anti-histaminiques antiallergiques Les anti-h1 de première génération (anticholinergiques et sédatifs) Alimémazine Théralène Dexchlorphéniramine Polaramine Hydroxyzine Atarax Risque tératogène (doute sur certains produits). Risque d iléus paralytique en néonatal si prise en fin de grossesse Les anti-h1 de deuxième génération Cétirizine Zyrtec Virlix Desloratadine Aerius Fexofénadine Telfast Loratadine Clarityne Zaprilis Doivent être préférés pendant la grossesse et si allaitement

48 QCM15 Mme D présente un diabète gestationnel. Quels sont les médicaments antidiabétiques administrables pendant sa grossesse? A.glimépiride Amarel B.metformine Glucophage C.vildagliptine Galvus D.Insuline E.exénatide Byetta Réponse: D

49 Antidiabétiques du diabète de type 2 et grossesse 3 cas Risque inconnu ou démontré: les nouvelles molécules (inhibiteurs de la DPP-4), agonistes du GLP-1: exénatide (anomalies squelette), liraglutide (morts précoces, anomalies squelette) Risques liés à la baisse de la glycémie (tératogène) (les hypoglycémiants): sulfamides, répaglinide (?), exénatide & liraglutide (retard de croissance) Risque probablement nul: metformine A noter: il n y a plus de «glitazones» sur le marché français

50 QCM16 Parmi les antinauséeux suivants lequel a fait la preuve de son innocuité pendant la grossesse? A.métopimazine Vogalène B.dompéridone Motilium C.alizapride Plitican D.métoclopramide Primpéran? Tératogène animal? Réponse: D Neuroleptiques, antagonistes D2 de la dopamine Syndrome extrapyramidal néonatal (fin de grossesse)

51 QCM17 Parmi les critères suivants, quels sont ceux qui contribuent à renforcer les risques d un médicament pour un nouveau-né en allaitement maternel? A.Biodisponibilité orale faible B.Médicament liposoluble C.Médicament à temps de demi-vie d élimination bref D.Dose reçue par le bébé>10% de la dose reçue par la mère (en mg/kg/j) E.Taux de lipides élevé dans le lait F.Médicament pris avant la tétée du matin G.Prématurité H.Taux de fixation élevé aux protéines plasmatiques I.Index thérapeutique large Réponses: B, D, E, F, G

52 Les médicaments et l allaitement. Quelques notions simples. Réduire le nombre de médicaments Intégrer une susceptibilité du nouveau-né prématurité, déficit en vit-k, anomalie génétique, interaction avec ses médicaments Réduire les risques -médicament à passage nul ou faible dans le lait (<1% concentration maternelle) -forte fixation aux protéines plasmatiques -pas de métabolites actifs -demi-vie courte, pas d accumulation -voie d administration qui réduit le passage dans le lait (pic plasmatique faible, pas d application sur le sein) -si prise unique/jour: prise après la tétée du soir et éviter la tétée de la nuit -si demi-vie très courte: prise après la tétée Médicament à risque -bénéfice? -arrêt définitif ou temporaire de l allaitement (entretenir la lactation) -différer le traitement si possible Informer la mère (automédication, surveillance effets indésirables)

53 Quelques exemples Contre-indications étayées Amiodarone, cytotoxiques, chloramphénicol, dérivés d ergot de seigle antimigraineux (arrêt lactation), lithium Contre-indications temporaires: les isotopes radioactifs (imagerie et/ou thérapeutique). Présence dans le lait: Technétium 99: 15-72h Gallium 67: 2 semaines Quelques médicaments classiques recommandés Paracétamol, ibuprofène Héparine Insuline Pénicillines A (+/- acide clavulanique) Prednisone Prednisolone Aldomet

54 QCM18 Parmi les médicaments des allergies suivants quels sont ceux dont l administration en fin de grossesse peut conduire à des rémanences cliniques post natales. A.bétaméthasone Célestène B.cétirizine Zyrtec C.féxofénadine Telfast D.adrénaline Anapen E.dexchlorphényramine Polamarine Réponses: A, E

55 QCM19 Une patiente migraineuse est enceinte. Parmi les médicaments de la migraine suivants, quels sont ceux que vous contre-indiquez formellement? A.Zolmitriptan Zomig B.Sumatriptan Imigrane C.Dihydroergotamine Diergospray D.Ergotamine+caféine Gynergène Caféiné E.Méthysergide Désernil F.Métoprolol Séloken Réponses: C, D, E Agoniste 5- HT1D Agoniste 5- HT1D Agoniste 5-HT2 Agoniste 5-HT2 Agoniste 5-HT2 Béta bloquant cardiosélectif

56 QCM20 En cas d utilisation en fin de grossesse, quels sont parmi les psychotropes suivants ceux qui peuvent avoir des effets sur le nouveau-né? A.Lithium Téralithe B.Halopéridol Haldol C.Chlorpromazine Largactil D.Fluoxétine Prozac E.Zopiclone Imovane Réponses: A, B, C, D, E

57 QCM21 Mme L présente une psychose maniaco dépressive stabilisée par lithium. Elle vous consulte à 5 SA. Vous lui proposez : A.Une interruption thérapeutique de grossesse B.D arrêter le lithium C.D arrêter le lithium et de le remplacer par du valproate de sodium Dépakote D.De poursuivre le traitement par lithium à dose faible E.D arrêter le lithium et de mettre en place un traitement par un IRES F.Une surveillance échocardiographique. Réponses: B(?), F

58 FIN