Le diabète gestationnel.

M.S. Busch-Brafin, M. Pinget Le diabète gestationnel. M.S. Busch-Brafin, M. Pinget Service d endocrinologie et diabétologie Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Résumé Le diabète gestationnel est un cadre hétérogène comprenant des affections de sévérité différente. Sa prévalence varie de 3 à 6 % des grossesses en France. Il est associé à court, moyen et long terme, à des complications maternelles et fœtales qui en font un problème de santé publique. Le diabète gestationnel doit être recherché chez toutes les femmes, même s il n existe pas de facteurs de risque, par un test de O Sullivan. La prise en charge est multidisciplinaire, précoce et stricte. Les mesures hygiénodiététiques et l insulinothérapie sont préconisées. Un suivi de la mère est nécessaire après l accouchement et à long terme afin de dépister une intolérance au glucose ou un diabète qui devront être traités. L enfant à naître est lui aussi susceptible de développer un trouble du métabolisme glucidique à long terme ou une obésité. Diabète / Grossesse / Obésité INTRODUCTION ðle diabète gestationnel est une pathologie fréquente. Sa prévalence est très variable selon les populations étudiées. Le manque d homogénéité des critères diagnostiques et la diversité des méthodes utilisées dans les différentes études, contribuent partiellement à ces différences de résultats. En France, la prévalence est de l ordre de 3 à 6% des grossesses [1]. Le diabète gestationnel peut être considéré comme un problème de santé publique du fait des risques encourus par la mère et l enfant à naître. Ces complications s observent à court, moyen, et long terme. Elles justifient une prise en charge optimale et multidisciplinaire. Les médecins généralistes, diabétologues, obstétriciens et pédiatres sont concernés. Correspondance : Professeur Michel PINGET - Service d Endocrinologie et Diabétologie - "Pavillon Leriche" 1 place de l Hôpital B.P. 426 67091 Strasbourg Cedex Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n 2 115

Le diabète gestationnel DÉFINITION ET FACTEURS DE RISQUE Définition ðle diabète gestationnel est défini comme une intolérance au glucose de sévérité variable, apparue ou diagnostiquée pour la première fois pendant la grossesse, quel qu en soit le traitement et l évolution dans le postpartum [2]. Cette définition constitue un cadre pour des affections hétérogènes de gravité variable. Elles sont associées à court, moyen et long terme à des complications de sévérité différentes. Par exemple, le diabète prégestationnel méconnu (de type 1 infraclinique ou de type2) y est inclus. Cela implique pour ces femmes une hyperglycémie périconceptionnelle et expose à un risque accru d embryofoetopathies. Facteurs de risque ðcomme pour le diabète de type 2, on a pu individualiser des facteurs de risque, favorisant l apparition d un diabète gestationnel. Un indice de masse corporel (IMC) supérieure à 25 kg/m², un âge supérieur à 25 ans, des antécédents obstétricaux de mort fœtale in utero, de macro-somie, de malformation congénitale ou d hypertension gravidique, constituent des facteurs de risque. Des antécédents familiaux au premier degré de diabète ou l appartenance à une ethnie à risque (asiatique, africaine) sont fréquemment trouvés chez ces femmes [3]. Le syndrome des ovaires polykystiques par le biais de l insulino-résistance, constituerait un facteur de risque souvent méconnu [4]. D autres facteurs ont été évoqués comme une multiparité supérieure ou égale à 3, un niveau socio-économique bas [5]. PATHOGÉNIE ðlors de la grossesse normale, on observe des modifications métaboliques physiologiques qui privilégient l alimentation fœtale. Il s agit essentiellement d une insulinorésistance qui devient très importante au troisième trimestre. L insulinorésistance résulte de l action des hormones placentaires. Elle est majorée par une obésité, ou une inactivité maternelle. Elle entraîne une augmentation progressive des besoins en insuline. Le pancréas augmente donc sa production d insuline pour maintenir une glycémie normale. Cet hyperinsulinisme est en fait initié très tôt durant la grossesse, sous l effet de l augmentation brutale des oestrogènes maternels dont l effet stimulant de l insulinosécrétion est bien connu. Dans le diabète gestationnel, l importante insulinorésistance périphérique n est plus compensée par l augmentation de l insuline en réponse à l hyperglycémie maternelle, d où l apparition de périodes, essentiellement post-prandiales, d hyperglycémies. Or le glucose traverse le placenta par un mécanisme de diffusion facilitée et stimule la sécrétion insulinique pancréatique fœtale. Il existe alors chez le fœtus, en cas d hyperglycémie maternelle, un hyperinsulinisme responsable de la macrosomie et des complications néonatales [7]. CRITÈRES DE DIAGNOSTIC ET STRATÉGIES DE DÉPISTAGE ð Le grand problème du diabète gestationnel n est pas celui de son traitement, bien codifié, mais celui de sa stratégie diagnostique. En effet le diabète n étant pas connu avant la grossesse, il faudra savoir le diagnostiquer suffisamment tôt pour éviter un retard à la mise en route du traitement et donc les conséquences fœtales de périodes d hyperglycémies. Malheureusement ce diagnostic est délicat car il ne s appuie ni sur des critères cliniques ni sur des dosages biologiques à jeun, mais nécessite la réalisation de tests de surcharge glucosée dont la tolérance par la femme et le coût pour la collectivité doivent être pris en compte. Un consensus s est dégagé au cours des 20 dernières années pour considérer qu il fallait savoir utiliser des tests relativement simples, applicables à une large population, pour sélectionner les femmes présentant un réel risque de diabète gestationnel et ne proposer qu à celles-ci des tests beaucoup plus performants, mais aussi plus lourds et coûteux. Diabétologues et obstétriciens français ont récemment proposé une stratégie de dépistage puis de diagnostic qui ne sont sûrement pas idéaux mais représentent un compromis satisfaisant. Modalité de dépistage : le test de O Sullivan ðil s adresse à toutes les femmes. Avec ou sans facteur de risque, un dépistage doit être effectué systématiquement lors de la grossesse. En effet, 30 à 40 % des femmes ayant un diabète gestationnel n ont pas de facteur de risques [8]. Le dépistage est réalisé entre la 24ème et la 28ème semaine d aménorrhée (SA). S il existe un ou plusieurs facteurs de risque (décès, macrosomie, malformation fœtale ), il doit être pratiqué dés la première consultation et renouvelé à 24-28 SA puis à 32 SA [8]. Le test de O Sullivan est un test simplifié de charge en glucose : 50 g de glucose sont ingérés (que la femme soit à jeun ou non) et la glycémie est dosée après une heure. Le dépistage est considéré comme positif, si la glycémie est supérieure ou égale à 1.3 g/l (7.2 mmol/l). Il convient alors de pratiquer une hyperglycémie provoquée par voie orale 116 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n 2

M.S. Busch-Brafin, M. Pinget (HGPO). Si le résultat est supérieur ou égal à 2 g/l (11.1 mmol/l), le diagnostic est posé et la femme doit être traitée. Modalité de diagnostic : l HyperGlycémie Provoquée par voie Orale (HGPO) ðsi le test de O Sullivan est positif, une HGPO est nécessaire. Elle est réalisée le matin à jeun, chez une femme au repos pendant la durée du test et n ayant pas modifié son alimentation habituelle. La glycémie veineuse est mesurée à 60, 120, et 180 minutes après ingestion de 100 g de glucose. Le diagnostic de diabète gestationnel est posé si deux valeurs sont supérieures ou égales aux critères proposés (Tableau I). Temps de prélèvement Tableau I. HGPO Glycémie g/l Glycémie mmol/l T 0 min 0.95 5.3 T 60 min 1.80 1.01 T 120 min 1.55 8.7 T 180 min 1.40 7.8 La recherche d une glycosurie, la mesure de l hémoglobine glyquée, ou le dosage de la fructosamine n ont pas lieu d être pratiqués pour le dépistage ou le diagnostic de diabète gestationnel [8]. LES COMPLICATIONS A COURT TERME Pour la mère L hypertension gravidique (HTA) complique 15 à 20 % des grossesses de ce type versus 5 à 10 %pour les grossesses tout venant [9, 10,11]. La césarienne est fréquente. L étude DIAGES trouve 19 % de césarienne contre 10 % pour les femmes euglycémiques. Bien sûr, l HTA gravidique et la macrosomie, très fréquentes dans ces grossesses, sont elles aussi des facteurs de risque connus de césarienne. Pour l enfant - La mortalité périnatale reste une préoccupation du suivi du diabète gestationnel. Les principales causes évoquées sont les malformations dans le cadre de diabètes antérieurement méconnus, la détresse respiratoire ou la mort inexpliquée. - La macrosomie est la complication la plus fréquente [12]. Elle est définie par un poids de naissance supérieur au 90ème percentile pour l âge gestationnel, ou supérieur à 4 kg à terme. Elle est définie par une augmentation de la masse grasse, dont la répartition est préférentiellement thoracique et abdominale. Son risque est multiplié par deux en cas de diabète gestationnel comparé à une grossesse normale. Bien que différents facteurs maternels soient associés à la macrosomie (âge et poids maternel, prise de poids, multiparité), l hyperglycémie maternelle et l hyperinsulinisme fœtal qui en résulte, constituent une raison de macrosomie largement documentée [13]. D autres substrats comme les acides aminés et l IGF-1 jouent probablement un rôle dans le développement de la macrosomie [14]. - Les malformations congénitales seraient essentiellement le fait de diabètes antérieurs à la grossesse et méconnus. Il existe néanmoins des altérations transitoires de la fonction diastolique du ventricule gauche décrites pour les nouveau-nés de mère ayant présenté un diabète gestationnel [15]. Ces anomalies régressent après 2 à 4 semaines. - La cardiomyopathie hypertrophique est rare. Elle est corrélée à la macrosomie et au mauvais équilibre du diabète pendant la grossesse. - Les perturbations métaboliques à la naissance sont multiples. L hypoglycémie se définit par une glycémie inférieure à 0.4g/L, voire inférieure à 0.3g/L pour le prématuré. Sa fréquence est liée au degré d hyperglycémie maternelle. L hyperinsulinisme fœtal associé à l immaturité du système de contre-régulation expliquent l hypoglycémie alors que le bébé est privé de l apport glucosé maternel. La prise en charge précoce et l amélioration de l équilibre glycémique maternel pendant la grossesse ont fait diminuer de façon notable le risque l hypoglycémie [16]. La mise au sein en salle d accouchement (ou au biberon) et la surveillance glycémique de l enfant diminuent également ce risque. L hypocalcémie est définie par un taux de calcium sanguin inférieur à 80 mg/l, ou 70 mg/l chez le prématuré. Elle est asymptomatique le plus souvent et s explique par des besoins accrus de l enfant macrosome. Citons encore l hyperbilirubinémie par augmentation du catabolisme de l hémoglobine [17] et la polyglobulie dont l incidence est accrue chez ces enfants nés de mère souffrant de diabète gestationnel [17]. LES COMPLICATIONS A LONG TERME Chez la mère Le risque de développement ultérieur d un diabète ou d une intolérance au glucose est important [18]. Bien que la tolérance du glucose se normalise très vite après l accouchement, de nombreux arguments laissent à penser que le diabète gestationnel constitue une première manifestation de diabète de type 2. Les facteurs de risque et la physiopathologie du diabète gestationnel sont trés semblables à ceux du diabète de type 2. Le plus souvent, ces femmes présenteront à plus ou moins long terme un diabète de type 2. Celles qui développent un diabète de type1, le font précocement après l accouchement. Ce sont alors des femmes plus jeunes et plus maigres pendant la grossesse [19]. Cette prédisposition au diabète impose une surveillance de la tolérance glucidique dans le post partum et lors des grossesses ultérieures, et cela même s il existe une normalisation métaboli- Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n 2 117

Le diabète gestationnel que après l accouchement. L HGPO sur deux heures avec 75 g de glucose trois mois après l accouchement est recommandée. Si cet examen trouve une intolérance au glucose, le suivi doit être rapproché et la prise en charge de ces femmes, précoce. En effet, cette anomalie est hautement prédictive de la survenue d un diabète [20], et cela d autant plus qu il existe des facteurs de risque tel l ethnie, l âge maternel, l histoire familiale de diabète et le degré d hyperglycémie pendant la grossesse. L obésité et le gain de poids sont deux autres facteurs de risque contribuant au développement du diabète de type 2 après un diabète gestationnel. L amaigrissement permet de ralentir la progression vers le diabète [21]. Bien que le diabète gestationnel disparaisse dans le post partum immédiat, le suivi de ces jeunes femmes offre l occasion de commencer rapidement la prise en charge d un trouble du métabolisme glucidique et de ralentir l évolution habituellement sournoise et silencieuse du diabète de type 2. Il s agit de repérer de façon rapide une population de femmes à risque ultérieur de diabète. Chez l enfant L obésité Le développement d une obésité est un risque pour ces enfants. Cette obésité apparaît vers six-huit ans. Elle est liée au mauvais contrôle du diabète maternel et à l insulinosécrétion fœtale qui en découle. Des études chez les Indiens Pima ont confirmé le rôle de la glycorégulation maternelle anténatale sur le développement fœtal. Chez les enfants Pima, le risque d obésité est plus grand pour ceux nés de mères diabétiques (58 %) que pour ceux nés de mères normales (17 %) ou diabétiques après leur grossesse (25 %). Une corrélation existe entre la glycémie à deux heures de l HGPO lors de la grossesse et l apparition d une obésité chez l enfant [22]. L éducation nutritionnelle de la mère puis des enfants prévient cette évolution. Per erturbation du métabolisme glu- cidique Les expériences animales ont mis en évidence l effet délétère à long terme de l hyperglycémie chronique pendant la gestation sur la descendance. Le développement et le métabolisme fœtal du rat sont perturbés lorsqu il existe une hyperglycémie chronique chimiquement induite. Ces anomalies perdurent à la deuxième et troisième génération [23]. Chez l homme, le statut glycémique maternel anormal semble avoir des conséquences similaires. Chez les Indiens Pima, pour qui l incidence du diabète de type 2 est élevée, le diabète gestationnel est associé à la survenue plus fréquente et plus précoce d un diabète chez l enfant. En cas de diabète maternel, 45.5% des enfants seront diabétiques à 20 ans, contre 8.6 % en cas d intolérance au glucose et 1.5 % en l absence de toute anomalie [24]. La prédisposition à l intolérance au glucose et au diabète est donc bien liée à l influence du milieu intra utérin. PRISE EN CHARGE ðaucun retard n est permis. L intervention thérapeutique repose sur la prescription d un régime diabétique et sur une éducation à l autocontrôle glycémique quotidien. La diététique ðla diététique optimale permet de subvenir aux besoins maternels et fœtaux sans être à l origine d une cétonurie susceptible d être délétère sur les fonctions intellectuelles futures de l enfant. En l absence de surpoids, on propose 1800 à 2200 kilocalories par jour (kcal/ j) avec une collation à 10 heures et 22 heures. En cas d obésité, un seuil minimum est fixé à 1600 kcal/j. L alimentation comporte 40 à 50 % de glucides à faible index glycémique et riches en fibres, répartis au cours des trois repas et collations. L activité physique ðla poursuite d une activité physique est recommandée et logique du fait de la physiopathologie. Les inconvénients sont le risque de contractions utérines, d hypertension maternelle, de bradycardie fœtale. Il s agira donc d adapter l activité à chaque cas, en accord avec l obstétricien. L autocontrôle glycémique ðl éducation à l autosurveillance glycémique quotidienne est capitale. Des mesures sont à effectuées à jeun avant les repas et deux heures après. L objectif glycémique est strict. Les glycémies à jeun et avant chaque repas doivent être inférieures à 0.9 g/l (5.3mmol/L) et les glycémies postprandiales inférieures à 1.2 g/l (6.7mmol/L). Cette surveillance pluriquotidienne permettra une adaptation thérapeutique rapprochée. En cas de résultats non satisfaisants, l insulinothérapie doit être instaurée sans délai et maintenue jusqu à l accouchement. Celle-ci sera mise en route dès le diagnostic de diabète gestationnel si la glycémie à jeun est supérieure à 1.3g/L au test diagnostic. L insulinothérapie ðles schémas proposés dépendent de profil glycémique nycthéméral. Il n y a pas de bénéfice à utiliser un schéma particulier. Un schéma à deux injections d insuline ordinaire rapide avant chaque repas et un mélange de rapide et d intermédiaire au coucher est souvent utilisé. L utilisation de trois injections d insuline ordinaire rapide et d une intermédiaire au coucher peut aussi être employé. L injection du coucher permet alors de maîtriser l hyperglycémie du réveil. Bien sûr, un schéma multi-injections comprenant deux injections d insuline intermédiaire matin et soir et trois insulines rapides peut être prescrit. 118 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n 2

M.S. Busch-Brafin, M. Pinget Il est capital que les objectifs glycémiques soient atteints, les injections d insuline doivent permettre d obtenir ces résultats. Il semblerait qu un bon contrôle glycémique n'évite la macrosomie que s il est obtenu avant 32 semaines[22]. Mais même tardive la mise à l insuline réduit le risque de complications métaboliques néonatales. Le suivi hebdomadaire des résultats glycémiques est important afin d éviter une dérive glycémique. Les doses initiales sont déterminées de façon approximative selon le poids de la femme. Une dose totale de 0.7UI/kg de poids est souvent proposée au départ [23].Mais les besoins en insuline sont très variables d une femme à l autre et ils augmentent au cours de la gestation [24]. Ils doivent être adaptés régulièrement. Nous rappelons que les analogues rapides type lys-pro ne doivent pas être utilisés. Bien que leur mécanisme d action, avec maîtrise de la glycémie post prandiale, soit alléchant, il n y a pas à ce jour suffisamment de données pour la femme enceinte. Les antidiabétiques oraux n ont, bien sûr, pas lieu d être prescrits. Summary Pregnancy diabetes is an heterogeneous disease involving components of various severity. Its prevalence varies from 3-6 % of all pregnancies in France. It is associated, in the mid and long term, with foetal and maternal complications which make it a public health problem. Pregnancy diabetes must be looked for by an O'Sullivan test in every pregnant woman, even wihout risk factor. Treatment is multidisciplinary, early and strict. Hygienic, dietary measures and insulinotherapy are recommended. A follow up of the mother is necessary after be treated. The expected baby is also at risk of developing on the long term a glucicid metabolism abnormality or an obesity. Diabetes / Pregnancy / Obesity RÉFÉRENCES 1. Vérier-Mine O, Vambergue A, Nuttens MC, Lemaire C, Goeusse P, Fontaine P : First large scale screening of gestational diabetes. Diabetologia 1994 ; 37 : A58. 2. Metzgze BE and The Organizing Committee : summary and recommandations of the third international workshop conference on gestational diabetes mellitus ; Diabetes 1991 ; XX (suppl 2) : 197-201. 3. Berkowitz GS, Lapinski RH, Wein R, Lee D. Race/ethnicity and other risk factors for gestational diabetes. Am J Epidemiol 1992 ; 135 : 965-973. 4. Lanzone O, Caruso A, Di Simone N. Polycystic ovary disease. Arisk factor for gestational diabetes? J Reprod Med 1995 ; 40 : 312-316. 5. Dornhorst A, Paterson CM, Nicholls JSD, Wadsworth J, Chiu D, Elkeles RS, Beard RW,. High prevalence of gestational diabetes in women from ethnic minority groups. Diabetic Med 1992 ; 9 : 280-5. 6. Fénichel P, Hiéronimus S, Gillet JY et Harter M. Diabete et grossesse. Encycl Med Chir (Elservier, Paris), Endocrinologie-Nutrition 10-366-G- 10,1998, 7p. 7. Fournie A, Collège National des Gynécologues et obstétriciens Français. Le diabète gestationnel. Recom- Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n 2 119

Le diabète gestationnel mandation. Diabetes & Metabolism1997 ; 23 : 48-52. 8. Suhonen L, TeramoK. Hypertension and pre-eclampsia in women with gestational intolerance. Acta Obstet Gynecol Scand 1993 ; 72 : 269-272. 9. Greco P, Loverro G, Selvaggi L. Does gestational diabetes represent an obstetrical risk factor? Gynecol Obstet Invest 1994 ; 37 :242-245. 10. GoldmannM, Kitzmiller JL, Abrams B. Obstetric complications with gestational diabetes mellitus : effects of maternal weight. Diabetes 1991 ; 40 (suppl 2) : 79-82. 11. Hod M, Merlob P, Friedman S, Schoenfeld A, Ovadia J. Gestational diabetes mellitus : a survey of perinatal complications in the 1980s. Diabetes 1991 ; 40 :74-78. 12. Baker J, Lie JP, Robertson. Role of insulin-like growth factors in embryonic and post natal growth. Cell 1993 ; 75 : 73-82. 13. Mehta S, Nuamah I, Kalhan S. Altered diastolic function in asymptomatic infants of mothers with gestational diabetes. Diabetes 1991 ; 40 : 56-60. 14. Schwartz R. Neonatal hypoglycemia : basis in diagnosis and treatment. Diabetes 1991 ; 40 :71-73. 15. O Sullivan JB. Diabetes mellitus after gestational diabetes mellitus. Diabetes 1991 ; 29 :131-135. 16. Damm P, Kühl C, Bertelen A, Molsted-Pederson L. Predictive factors for development of diabetes in women with previous gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 1991 ; 167 : 607-616. 17. Kjos SL, Buchanan TA, Greenspoon JS. Gestational diabetes mellitus : the prevalence of glucose intolerance and diabetes mellitus in the first two months post partum. Am J Obstet Gynecol 1990 ; 168 : 93-98. 18. Long SD, O Brien K, MacDonald KG. Weight change in people with NIDDM. The WHO Multinational Study of vascular Disease in Diabetes. Diabetes Care 1995 ; 18 : 766-774. 19. Pettitt D, Aleck KA, Baird R, Carraher MJ, Bennett PH, Knowler WC. Congenital susceptibility to NIDDM : role of intrauterine environnment. Diabetes 1998 ; 37 : 622-628. 20. Aerts L, Van Assche FA. Is gestational diabetes an acquired consition? J Dev Physiol 1979 ; 1 : 219-225. 21. Vérier-Mine O, Timsit J. Quelles sont les différentes modalités de prise en charge thérapeutique du diabète gestationnel? Diabetes & Metabolism (Paris) 1997 ; 23 : 30-33. 22. Combs CA, Gunderson E, Kitzmiller JL, Gavin LA, Main EK. Relationship of fetal macrosomia to maternal postprandial glucose control during pregnancy. Diabetes Care 1992 ; 15 : 1251-1257. 23. Langer O, Berkus M, Brustman L, Anyaegbunam A and Mazze R. Rationale for Insulin Management in Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes 1991 ; 40 suppl 2 : 186-90. 24. McManus RM, Ryan EA,. Insulin requirements in insulin-depedent and insulin-requiring GDM women during final month of pregnancy. Diabetes Care 1992 ; 15 : 1323-1327. 120 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n 2