Séminaire DES 15/01/2011 Nelly MULLER

I - Définition II - Causes III - Démarche étiologique

Destruction progressive du parenchyme pancréatique, remplacé par une fibrose plus ou moins mutilante

-Calcifications pancréatiques -Anomalies canalaires

Fibrose du parenchyme (pièce opératoire)

Alcoolique (60/90% des cas) Obstructives Auto-immunes (2%) Génétiques Métaboliques Radiques Idiopathiques (5 à 10% des cas)

Terrain : Homme (70-90% des cas) 45 ans Éthylisme chronique 15 ans Consommation OH > 150 g/j Survient environ 10 ans avant la cirrhose

Métabolites toxiques de l alcool (acétaldéhyde) Stress oxydatif sur cellules acineuses Auto digestion de la glande et nécrose pancréatique Synthèse de cytokines Cellules étoilées = fibrose pancréatique Apte, Gastroentérology, 2003, 27:316-320 Apte, Pancreas, 2003, 27:316-320

Type de boissons Tabagisme associé Phénotype HLA Mutation SPINK1 (6% vs 1%) Whitcomb, Gut, 2004, 53:1710-1717 Anomalie de facteurs pro inflammatoires (TNFα ) Enzymes de détoxifications du cytochrome P450 Verlaan, Alcohol and alcoholism, 2004, 39: 20-24

PCC sous jacente le plus souvent Pas plus sévère que les PA d autres origines (Skinazi, GCB, 1995 266-269)

En amont d un obstacle canalaire pancréatique Recherche systématique d une tumeur (IRM, EEH)

Pancréatite auto-immune de type 1 (1961)

Ratio H/F : 2/1 Surtout après 50 ans Douleurs abdominales, ictère, amaigrissement (formes pseudo tumorales), pancréatite aiguë Diabète dans 50% des cas Autres maladies auto-immunes

Hyperéosinophilie Hypergammaglobulinémie (IgG4) : 15% en France, 75% au Japon Positivité des auto AC : FR Ac anti-anhydrase carbonique de type II (10%) Ac anti-lactoferrine c anti PBP? Frulloni, NEJM, 2009, ;361:2135-4

Recherche de l expression d IgG4 dans les organes cliniquement atteints 85 % de positivité sur tissu pancréatique 73% de positivitésur tissu extra-pancréatique indépendamment du taux sérique d IgG4 Deheragoda MG, Clin gastroenterol hepatol, 2007, 1229-34 Biopsies de la papille: près de 100% de positivité

Forme diffuse

Forme pseudo-tumorale

Type 1 Classique : PSLP Type 2 Nouveau : IDCP / GEL Pancréatite sclérosante lympho-plasmocytaire : Pancréatite chronique idiopathique centrocanalaire (Idiopathic Duct-centric Chronic Pancreatitis) - fibrose péri-canalaire Infiltrat de polynucléaires neutrophiles - infiltrat lympho-plasmocytaire - phlébite oblitérante Age > 50 ans Age jeune Homme > Femme Homme = Femme IgG4 + IgG4 -, MICI (31%)

Groupe A : histologie Présence d un ou des 2 critères suivants : -Histologie compatible - 10 cellules avec immuno-histochimie anti-igg4 positive/ HPF au niveau de l infiltrat pancréatique Groupe B : imagerie et sérologie Présence de tous les critères suivants : - scanographie ou IRM montrant un pancréas augmenté de taille avec retard de prise de contraste - pancréatographie montrant une irrégularité des canaux pancréatiques - élévation des IgG4 sériques Groupe C : réponse aux corticoïdes Présence de tous les critères suivants : - maladie pancréatique de cause indéterminée après exclusion d un cancer pancréatique - élévation des IgG4 sériques et/ou immuno-histochimie anti-igg4 positive dans d autres organes atteints - amélioration ou disparition des anomalies pancréatiques et/ou extrapancréatiques sous corticothérapie

Certaine Histologie compatible Probable Pathologie pancréatique non identifiée Imagerie compatible IGg4 Réponse à la corticothérapie F.Maire, Am J Gastroenterol 2010; doi: 10.1038/ajg.2010.314

Situation de suspicion tumorale mais atypies: Sujet jeune, pas de facteur de risque de cancer Bon état général, absence de douleur CA 19.9 normal Affection(s) autoimmune(s) Imagerie non typique (pas de dilatation des canaux pancréatiques d amont ) Biopsies sous EEH ++ Test aux corticoïdes? (pas plus de 15 jours, et si au moins 2 biopsies sans cellule tumorale) Levy, Gut 2008;57:1646-7

Formes symptomatiques seulement Corticoïdes : Doses? Rechutes 6 à 55% corticosensibles Traitement d entretien? (5mg/j pendant?) Kamisawa. Gut 2009;58:1504-7 Rahul.P, Gut 2009;58:1438-1439 Traitement des complications : antalgiques, drainage biliaire, extraits pancréatiques, anti-diabétiques

PC héréditaire Mutation du gène PRSS1, autosomique dominant Mutations favorisantes SPINK1 CFTR A évoquer dans 2 situations PA du sujet jeune Histoire familiale de PA

Rare (100 familles identifiées en France) Gène du trypsinogène cationique Autosomique dominant, Pénétrance : 80 à 93% Regroupe de nombreuses mutations (~20), dont 2 fréquentes : R112H (54%) et N29I (29%) Sans incidence sur l histoire naturelle

Mutation PRSS1 Inflammation chronique du pancréas Auto-inactivation

Début avant 30 ans Douleurs pancréatiques : Récidivantes (83%) Rarement chroniques (<10% des cas) Absentes après 30 ans d évolution Pancréatites aiguës (80%), rarement sévères PC dans 50% des cas Asymptomatique (20%) Complications habituelles de la PC AJG, 2009, Rebours et al.

Risque cumulé de 40% à 70 ans, risque de 50 à 87 fois par rapport à la population générale FDR : Origine paternelle de l allèle mutée Tabagisme actif Mais pas de modification de la survie, première cause de mortalité : PA American journal of Gastroenterology, V.REBOURS, 2008,Risk of Pancreatic Adenocarcinoma in Patients With Hereditary Pancreatitis: A National Exhaustive Series

Arrêt du Tabac (cancer, douleurs) Dépistage régulier du cancer non codifié TDM + IRM + EEH à 35 ans Puis TDM + IRM / an ou EEH / 12-24mois EEH si apparition d anomalies FMC 2005, RUSZNIEWSKI Philippe, MAIRE F

Inhibiteur du trypsinogène cationique (SPINK 1, Serine Protease Inhibitor Kazal type 1) ou PSTI Une mutation principale : N34S (1 à 2 % de la population hétérozygote pour ce gène) Transmission autosomique récessive RR x3 de pancréatite chronique Importance des cofacteurs (alcool, autres mutations notamment CFTR) Pas de sur-risque de cancer

Inhibition réversible du site actif du trypsinogène par SPINK1 Activation enzymatique chronique = pancréatite chronique

CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) Présence de mutations hétérozygotes de ce gène chez 4 % de la population occidentale La plus fréquente : ΔF508 Augmente la viscosité du mucus pancréatique Pas de sur-risque de cancer Pas d accélération de la survenue de PC chez les éthyliques chroniques

1-Eliminer les causes les plus fréquentes de PC ou aiguë

Dr Férec claude.ferec@univ-brest.fr 02 98 43 05 55 2-PRSS1 Labo. Genétique moléculaire 46 rue le Dantec, BP 454 29275 Brest Recherche de la mutation si patient symptomatique et 2 épisodes de PA d origine indéterminée ou PC idiopathique ( mais bilan?) ou Histoire familial de pancréatite chez apparenté du 1er ou 2e degré Protocole de recherche Objectif Diagnostic Evaluation du risque chez les apparentés Surveillance adaptée (cancer!!) Ellis Pancreatology 2001

3-Pas d intérêt pratique à la recherche de la mutation SPINK1 4-Pour mutation CFTR, à proposer chez un patient symptomatique si ATCD familial de mucoviscidose Age inférieur à 35 ans Tests fonctionnels anormaux Manifestations cliniques d une mucoviscidose atypique (affection pulmonaire, asthme, stérilité, polypes nasaux) Teich J Gastroenterol 2002

PA ou PC Hyperparathyroïdie (1.5 à 7% de pancréatites) Adénomes, hyperplasie ou cancer Toutes les autres causes d hypercalcémie Physiopathologie inconnue Traitement de la cause PA graves : contrôler calcémie à distance

Critères diagnostiques Délai long: 6 à 20 ans après irradiation Altérations canalaires marquées Insuffisance pancréatique endocrine ou exocrine marquée

Confirmation du diagnostic de PCC Imagerie : TDM / IRM +/- EEH Interrogatoire : Alcool / radique Rechercher causes usuelles Biologie : hypercalcémie Causes obstructives sur l imagerie Sujet jeune, antécédent familial de pancréatite Dépistage génétique Contexte Idiopathique MICI ou maladies auto-immunes Imagerie compatible Rechercher pancréatite auto-immune : autoanticorps, biopsie sous EEH, immunohistochimie

Histoire naturelle

Multifactorielle Poussée aiguë Chronique sans poussée (distinction souvent difficile) PK, sténose digestives, compression de la VBP Absence de calcifications Cancer Plus fréquentes dans les PC alcooliques Formes indolores 6 et 18% 15 à 55 % pour les PC non alcooliques Evolution progressivement décroissante Majoration de la fibrose Effet bénéfique du sevrage

RHD Arrêt de l alcool et du tabac Pas d intérêt d un régime pauvre en graisses au long cours Antalgiques Palier 1 et 2. Pas de CI aux paliers 3 même connaissant leur action sur sphincter d oddi Pas d efficacité prouvée des substituts enzymatiques et de l octréotide BROWN A, J Gastroenterol, 1997, méta analyse Si sténose papillaire ou canalaire: Intérêt d une sphinctérotomie pancréatique Traitement de la douleur si sténose papillaire isolée Accès au CPP pour pose de prothèse en cas de sténose canalaire symptomatique (6 mois- 1 an pour calibrage)

Si calculs intra-pancréatiques: extraction transpapillaire rarement possible, proposer la LEC (1 à 12 séances) suivi d une sphinctérotomie pancréatique Bloc coeliaque : Steroïdes alcool Efficacité court terme décevante ( 55%), encore plus à long terme (10%) Chirurgie De dérivation De résection A réserver aux échecs endoscopiques ou si lésion associée plaide d emblée pour la chirurgie (DKPA)

Problème de définition Douleurs de type pancréatique fréquentes dans la PC Elevation de la lipase souvent constatée (PK ) En pratique Douleur aiguë nécessitant l hospitalisation et Lipase augmentée de manière significative et/ou Critères indiscutables d imagerie (Balthazar C) Fréquence :50% dans les 5 premières années, quasi nulle au delà toutes causes confondues (Levy P, GCB, 1989) Gravité semble décroître avec le temps