Procédures d enregistrement des médicaments

Vie du Médicament Procédures d enregistrement des médicaments Avis scientifiques Essais cliniques ATU Inspections AMM Vigilances Contrôle Veille Sanitaire Procédures d enregistrement Soumission du dossier d AMM Centralisée Procédure Décentralisée Reconnaissance mutuelle - Autorisation : Commission européenne - Evaluation : Rapporteur et Co-Rapporteur / CHMP - Autorisation : Autorités Nationales - Evaluation : Etat membre de Référence SOUMISSION DU DOSSIER Critères d'octroi d'une autorisation Qualité Sécurité Efficacité Nationale Autorisation et Evaluation Autorité Nationale 1

Le Dossier : son format Évaluation du dossier Module 2 2.3 1.0 2.1 2.2 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 3 Module 4 Module 5 Quality 3.0 Nonclinical Study Reports 4.0 1.0 Regional Administrative Information 1.1 ToC of Module 1 or overall ToC, including Module 1 Module 1 Clinical Study Reports 5.0 2.1 ToC of the CTD (Mod 2,3,4,5) 2.2 Introduction 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Nonclinical Overview 2.5 Clinical Overview 2.6 Nonclinical Summary 2.7 Clinical Summary DEMANDEUR Notification de la décision Qualité Dossier initial Efficacité Dossier Sécurité réponse Mesure Intermédiaire 1 ER TOUR Recevabilité Administrative 2 EME TOUR Recevabilité Technique GT Pharma GT Toxico Passage en Commission d AMM Avis définitif GT Thérap PRODUCTION D UNE DECISION ADMINISTRATIVE D OCTROI D UNE AMM AGENCE FRANÇAISE DE SÉCURITÉ SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTÉ Evaluation : Expertise interne Rédaction ordre du jour / relevé d avis, rapport d évaluation Attribution : Recevabilité administrative Enregistrement du dossier Recevabilité technique / clinique Programmation : en groupe de travail en Commission d AMM PRODUCTION D UNE DECISION ADMINISTRATIVE Décision : Validation en Commission d AMM Décision du Directeur général Notification : Rédaction de la décision Circuit du document : vérification, validation, diffusion, archivage Impossible d afficher l image. Etablissement public à caractère administratif placé sous tutelle du Ministre chargé de la santé créé par la loi du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l homme S est substituée en mars 1999 à l Agence du Médicament (créée en mars 1993) 2 organes délibérants : le Conseil d administration le Conseil scientifique 2

COMMISSION D AMM COMMISSION D AMM Conflits d intérêts Commission d AMM (Art R. 5121-53 du code de la santé publique) 3 membres de droit (Afssaps, DGS, INSERM) 5 représentants des commissions 30 membres (+ 30 suppléants) nommés Un président et deux vice-présidents se réunissant toutes les deux semaines pour émettre des avis sur les dossiers : o demande d AMM, rectificatif d AMM, o réévaluation B/R, o suspension, retrait de l AMM etc Mandat 3 ans Déclarés et publiques Pas de participation aux debats si conflits Les conflits indirects Indépendance : notion de groupe La paille et la poutre! Un exemple de décision biaisée? COMMISSION D AMM Les évaluateurs internes Pharmaciens, médecins Analyse des dossiers, pré-rapport Relation avec les firmes, l EMEA Animation des groupes de travail Les experts externes au groupes de travail (n=2000) Reçoivent des dossiers, des questions, Rédigent des rapports Participent aux réunions des groupes de travail Les experts externes membres de la com d AMM Recoivent les rapports des groupes, les projets de PV Participent aux debats, aux décisions Consensus ou vote La procédure nationale d autorisation de mise sur le marché 3

Procédure Nationale d AMM La Procédure Nationale d AMM Le directeur général de l Afssaps se prononce dans un délai de 120 jours à compter de la date de présentation du dossier complet. A titre exceptionnel, ce délai peut être prorogé une fois de 90 jours. Les délais d évaluation sont suspendus jusqu à ce que les informations complémentaires requises aient été fournies Art R. 5121-35 du code de la santé publique Les informations complémentaires seront notifiées au demandeur par le biais de mesures dites «intermédiaires» Mesures d instruction Projet de rejet Dépôt du dossier Recevabilité technique positive J0 : lancement du calendrier J80 : Avis des groupes de travail puis programmation en Commission d AMM J105 : Envoi du projet à la firme (15 jours de délai) J120 : Signature de la décision 12Oj non STOP Procédure Nationale d AMM La Procédure Nationale d AMM Pour les vieux médicaments déjà enregistrés en procédure nationale :Changement du RCP Indications Effets indésirables, interactions Propriétés pharmacologiques Pour un médicament purement français Pour une future reconnaissance mutuelle Retrait En voie de disparition 2 possibilités : Notification de la décision d octroi de l AMM à l issue des 120 jours Ou notification d une mesure intermédiaire avec demande d informations complémentaires. Dans ce cas, à compter de la réception de ces informations : évaluation des réponses déposées dans un délai de 90 jours. Total = 210 jours 4

Europe du médicament A partir de Janvier 1995 Les procédures européennes d autorisation de mise sur le marché 3 types de procédures d enregistrement du médicament Centralisée Reconnaissance Mutuelle Nationale Depuis Novembre 2005 Procédure Décentralisée London Brussels Europe du médicament Historique Europe du médicament Union européenne - Elargissement La libre circulation des médicaments sur le territoire de la Communauté impose : une collaboration étroite entre les Etats membres dans l évaluation des données relatives à l efficacité, la qualité et la sécurité d emploi des médicaments un rapprochement des dispositions réglementaires Création le 1er janvier 1995 de l Agence européenne des médicaments : EMA (European Medicines Agency) Depuis le 1 er mai 2004, l Union européenne est composée de 25 Etats membres Depuis le 1er janvier 2007 : adhésion de la Roumanie et la Bulgarie 5

Europe du médicament Procédure centralisée Les acteurs Commission européenne à Bruxelles EMA (European Medicines Agency) à Londres Autorités compétentes des Etats Membres CHAMP D APPLICATION : - Optionnelle : - médicaments contenant une nouvelle substance active non autorisée dans la communauté - médicaments constituant une innovation significative sur le plan thérapeutique, scientifique ou technique ou que l octroi d une AMM présente un intérêt pour les patients au niveau communautaire - génériques de médicaments autorisés par la procédure centralisée Procédure centralisée L Agence européenne des médicaments BASE LEGALE : Règlement (CEE) n 726/2004 - élargit le champ d application de la Procédure Centralisée - institue l Agence Européenne des Médicaments (EMA) CHAMP D APPLICATION : Autorités nationales 3,500 2,500 experts European européens experts Institutions européennes EU institutions: Commission et Parlement - Obligatoire : - médicaments issus des biotechnologies - médicaments contenant une nouvelle substance active utilisé dans le traitement : - SIDA - Cancer - Maladie neurodégénérative - Diabète - médicaments orphelins - maladies auto-immunes et autres dysfonctionnements immunitaires - maladies virales. Comité des Médicaments à Usage Humain Medicinal Products (CHMP) (CPMP) Comité des médicaments À base de plantes Medicinal Products (HMPC) (COMP) Conseil Management d Administration Board EMA EMEA Comité pédiatrique Medicinal (PEDCO) Products (COMP) Comité des Médicaments À Medicinal Usage Vétérinaire Products (CVMP) Comité des médicaments orphelins Medicinal Products (COMP) (COMP) 6

Procédure centralisée Procédure Centralisée Calendrier Le CHMP est composé de 27 membres (1 représentant par Etat membre) + 5 membres cooptés + NO + IS le Président est choisi parmi les membres Réunion tous les mois à l EMA - Londres Le CHMP choisit parmi ses membres, un rapporteur et un corapporteur qui seront chargés d évaluer le dossier d AMM et de présenter un rapport d évaluation sur ce dossier aux autres Etats membres Le CHMP émet un avis positif ou négatif et le transmet à la Commission européenne qui prendra la décision administrative d octroyer ou pas l AMM (décision communautaire contraignante pour les 27 Etats membres) J0 : Démarrage du calendrier J80 : Rapport d évaluation (Rpt/CoRpt) J100 : Commentaires J120 : Liste de questions consolidée STOP MAXIMUM 6 MOIS J120 : Dépôt des réponses J150 : Rapport d évaluation des réponses (Rpt/CoRpt) J170 : Commentaires J180 : Audition de la firme si besoin (Stop 1 mois maximum) J210 : Opinion du CHMP Procédure centralisée Principe Procédure centralisée Processus de décision communautaire Accès direct à l ensemble du marché communautaire : 1 seule demande (déposée à l EMA) 1 seule évaluation scientifique (avis du CHMP) 1 seule AMM permettant l accès au marché unique communautaire (délivrée par la Commission européenne) 1 même information (RCP+Notice+Etiquetage) 1 seul nom commercial AMM émise en 52 jours par la Commission européenne et comprenant : Annexe 1 : RCP Annexe 2 : Titulaire / Conditions de prescription / Obligations spécifiques Annexe 3 : Notice / étiquetage Etape 1 (15 jours) : Projet de décision préparé par la Commission européenne basée sur l avis du CHMP Etape 2 (22 jours) : validation des traductions par les Etats membres (23 langues officielles) Etape 3 (15 jours) : Décision de la Commission : AMM 7

Procédure de reconnaissance mutuelle Procédure de reconnaissance mutuelle BASE LEGALE : Directive 2004/27/CE modifiant la directive 2001/83/CE (code communautaire)rective 2004/27/CE du 31 mars 2004 (modifiant la Directive 2001/83/CE) CHAMP D APPLICATION : Extension d une AMM octroyée par un Etat membre (Etat membre de référence) à un ou plusieurs autres Etats membres (Etat(s) membre(s) concerné(s)) Depuis le 1er Janvier 1998, procédure obligatoire pour tout médicament ayant déjà une AMM et qui est destiné à être mis sur le marché dans plus d un Etat membre Dépôt du dossier + rapport d évaluation du RMS Recevabilité: validation automatique de 14 jours lancement du calendrier : J0 J50 : 1er avis des CMSs 9Oj J60 : Réponse du laboratoire non J75 et J85 : commentaires des CMSs STOP J90 : clôture de la procédure Procédure de reconnaissance mutuelle Principe Procédure de reconnaissance mutuelle RECONNAISSANCE par les Etats membres concernés de l AMM octroyée par l Etat membre de référence choisi par la firme 1 à 26 Etats membres concernés + NO + IS Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres Dénomination du médicament : identique ou différente RCP/Notice/Etiquetage identiques Reconnaissance de l AMM Avec des modifications À octroyer dans les 30 jours Objection majeure Retrait du dossier Saisine du CMD(h) 2ème vague (repeat use) Inclusion de nouveaux Etats 8

Procédure décentralisée Procédure décentralisée S applique lorsque le médicament n a pas reçu d AMM au moment de la demande ( reconnaissance mutuelle) La procédure démarre en même temps dans tous les Etats membres choisis par la firme Les médicaments enregistrés via cette procédure sont ensuite gérés selon les règles établies pour la reconnaissance mutuelle Validation PHASE 1 PHASE 2 NOTIFICATION 30 jours J-14 J0 J120 J210 J240 Intérêt : procédure d enregistrement + rapide et moins contraignante que la reconnaissance mutuelle alternative intéressante à la procédure centralisée Procédure décentralisée Procédure décentralisée Phase 1 : 0-J120 Phase 1 Phase 2 120 jours 90 jours Total : 210 jours excepté les arrêts de calendrier (clock-stop) Accord : Phase nationale 30 jours pour délivrer l AMM Désaccord : Discussion au CMD(h) 60 jours J0 J70 J100 J105 J120 Démarrage de la procédure RMS envoie le rapport préliminaire d évaluation Commentaires des Etats membres Consultation entre RMS et autres Etats membres Si consensus : Rapport final d évaluation incluant RCP/Notice/Etiquetage Si pas de consensus : Phase 2 Phase nationale : notification 30 j 9

Procédure décentralisée Phase 2 : J120-J210 COMPARAISON Décentralisée / Reconnaissance mutuelle J120 J145 J150 J16O J18O J205 RMS envoie le Projet de rapport d évaluation Commentaires des Etats membres Si consensus : Rapport final d évaluation incluant RCP/Notice/Etiquetage Phase nationale : notification 30 j Si pas de consensus : Envoi de la liste de questions au demandeur Réponse du demandeur RMS envoie un nouveau rapport d évaluation Possible «Break-out Session» Position finale des Etats membres DECENTRALISEE Validation Phase 1 Phase 2 Phase nationale J-14 J0 J120 J210 J240 Désaccord Saisine du CMD(h) 60 jours RECONNAISSANCE MUTUELLE J-14 J0 J90 J120 Groupe de coordination CMD(h) ARBITRAGE Groupe de coordination pour les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisée : CMD(h) Fin de procédure D90 ou D210 Consensus ou non? Remplace le MRFG (Mutual Recognition Facilitation Group) (groupe informel créé en 1995) Missions : - Faciliter le déroulement des procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisée - Harmoniser l interprétation de la réglementation entre les Etats membres - Réunion mensuelle à l EMEA - Présidente : Truus Janse de Hoog (Pays-Bas) nommée pour 3 ans - Vice-présidence semestrielle tournante assurée par l Etat membre qui assure la présidence de l Union européenne (actuellement France) - 1 Représentant par Etat membre nommé pour 3 ans Oui Phase de notification nationale Non referral CMD(h) Consensus ou non? Oui : phase nationale Non: arbitrage CHMP Commission européenne 10

Adresses Internet http://afssaps.sante.fr/ http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/ind ex_en.htm http://www.hma.eu. http://www.emea.europa.eu 11