Création de procédures inter-services pour la gestion des essais de phase I à l Institut Gustave Roussy A.A. MOUSSA D. SCHWOB Institut de cancérologie Gustave-Roussy 94805 Villejuif cedex - FRANCE
Plan de la présentation 2 Introduction IGR Phases I Les problématiques du data management des phases I L objectif d harmonisation Méthodes Réunions multiservices et recherche de consensus Résultats Les procédures produites Le CRF Type pour les études de Phase I Conclusion Perspectives
INTRODUCTION 3 Différents services pour la gestion des essais de Phase I à l IGR SITEP : Service d Innovation Thérapeutique Précoce Médecins Investigateurs qui proposent les nouveaux essais à leurs patients et les traitent selon les protocoles référencés Attachés de Recherche Clinique hospitaliers (ARC hospitaliers) qui recueillent les données cliniques et les consignent dans des cahiers d observation (CRF pour Case report Form). SBE : Service de Biostatistique et d Epidémiologie Data Managers qui reçoivent les données de la part des ARC hospitaliers et s assurent de leur bonne cohérence Opératrices de saisie qui mettent les données en machine Statisticiens qui en font l analyse statistique.
INTRODUCTION 4 Différents services pour la gestion des essais de Phase I à l IGR SPP : Service Partenariat et Promotion Constitué des responsables des affaires règlementaires et d Attachés de Recherche Clinique promoteurs (ARC promoteurs) Monitoring des caractéristiques des patients avant leur inclusion dans les essais de phase I Monitoring des données recueillies par les ARC hospitaliers transmises au SBE UFPV : Unité Fonctionnelle de Pharmacovigilance Surveille et évalue les effets indésirables résultant de l utilisation de médicaments
INTRODUCTION 5 Les essais de Phases I Essais cherchant à évaluer la dose maximale tolérée (DMT) par les patients pour une molécule donnée Les toxicités ressenties par les patients sont recueillies tout au long de leur participation au protocole Certaines toxicités sont considérées comme limitantes car spécifiquement causées par la dose prescrite (DLT) Dans les essais de design 3+3, 3 patients sont inclus et testent 1 premier niveau de dose. Si aucune DLT n est déclarée on peut passer à la dose supérieure, sinon on continue à tester sur 3 patients supplémentaires. La dose maximale tolérée est celle du dernier palier retenu Dans les essais de design CRM (Continual Reassessment Method), La dose testée est actualisée compte-tenu de la toxicité après chaque malade inclus
Essais de design 3+3 6 3 patients recevant la même dose Pas de DLT DLT 3 nouveaux patients recevant la même dose Au maximum 1 DLT pour 6 patients Pas de nouvelle DLT DLT 2 DLT ou plus pour 6 patients Fin de l escalade de dose
Essais de design CRM 7 patient traité à la dose d i DLT observée: oui ou non Ré-évaluation de la probabilité de la DLT associée à chaque niveau de dose La dose allouée au nouveau patient est la dose la plus proche de la dose associée à un pourcentage pré-défini de toxicité jugé acceptable N=25 à 30 sujets
INTRODUCTION 8 Les différentes problématiques dans le data management des essais de Phase I à l IGR Depuis 2005, augmentation régulière du nombre d essais Essais gérés par des statisticiens et data managers différents. Hétérogénéité au niveau des designs, des CRF, des bases de données et des procédures de fonctionnement. CRF souvent très exhaustifs mais pas toujours de façon pertinente Beaucoup de données à recueillir pour la description des patients Données non transmises au SBE dans les temps Données relatives aux toxicités et aux DLT Autres données du CRF
OBJECTIF 9 Harmoniser les procédures de fonctionnement et produire un modèle de CRF standardisé conformément aux souhaits de tous les services impliqués Souhaits du SBE Acquisition des données en temps réel Standardisation et simplification des CRFs Quelles données sont pertinentes Quelle utilisation du CRF (par l investigateur, par le statisticien) Harmonisation et définition de procédures de fonctionnement Pour les autres services Aide au monitoring des inclusions Amélioration de la gestion logistique
METHODES 10 2 réunions internes au SBE en Janvier et Février 2010 Constats sur le déroulement des phases I au SBE Problèmes de fonctionnement identifiés Discussions et consensus sur les données à recueillir 1 réunion conjointe avec le SPP en Mars 2010 Discussions sur les données à recueillir Discussions pour la rédaction de procédures opérationnelles Poursuite des discussions associant UFPV et SITEP Validation d une procédure pour les DLT et d un CRF type Mise en application du CRF sur 2 nouvelles études mise en œuvre de la procédure DLT
RESULTATS 11 PROCEDURE DE VALIDATION DES DLT ET DES CHANGEMENTS DE PALIERS DANS LES ESSAIS DE PHASE I Définition Evaluer la présence ou non de toxicités considérées comme DLT conformément au protocole. Objectif Prendre une décision sur l'escalade de la dose ; Etape clé pour valider le changement de palier dans les phases I
4. 2. 3. 1. Data Investigateur Fiche Manager, manager DLT signée informe par informe coordonateur l investigateur par écrit décide transmise toutes du les coordonateur changement au personnes plus vite du au concernées et data palier ARC ou du promoteur de manager palier la poursuite ouvert des aux inclusions dans le palier en cours et en informe par écrit Data Manager et ARC promoteur PROCEDURE DLT DLT 1 Investigateur ARC Hospitalier Pas de DLT 12 Statisticien Pharmacovigilance 4 Data Manager 3 2 Investigateur Coordonateur ARC Promoteur Investigateurs
5. 2,3. 4. 1. Data A Investigateur Si la nécessaire, Manager, fin de la informe Investigateur coordonateur période par d observation, écrit informe toutes les coordinateur par après personnes écrit validation Data concernées se Manager concerte par du avec et l'arc palier les promoteur, ouvert aux PI, ARC du inclusions promoteur, changement fiche DLT transmise statisticien, du palier ou data de au la data manager poursuite et des pharmocovigilant inclusions dans le palier en cours Statisticien Pharmacovigilance Investigateurs PROCEDURE DLT 5 DLT 3 4 Investigateur ARC Hospitalier Data Manager 2 Investigateur Coordonateur Pas de DLT 1 ARC Promoteur 13
RESULTATS 14 PROCEDURE D ECHANGE DE DONNEES DE PHASE I ENTRE LE SBE ET L UFPV Définition Echange les informations sur la survenue d événements indésirables entre l Unité Fonctionnelle de Pharmacovigilance (UFPV) et le Service de Biostatistique et d Epidémiologie (SBE) Objectif Réconcilier les bases de données de l UFPV et du SBE
Palier/dose théorique Dose reçue PROCEDURE PV Transmission du SBE vers l UFPV Type de données transmettre Evénements indésirables Traitement à l étude Date administration Date de survenue de l événement indésirable Type d événement indésirable Grade Grave oui/non Raisons d arrêt de traitement à la date du transfert Nombre de patients per protocole Nombre de patients n ayant pas suivi la durée maximale de traitement et motif Fréquence À la rédaction du rapport annuel de sécurité (date anniversaire de l autorisation de l étude) Ou sur demande de l UFPV Transmission de l UFPV vers le SBE 15 Imputabilité Formulaire CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) à chaque EIG
CRF Type 16 Simplification du contenu et de la répétitivité des fiches Traitements en cours à l inclusion : recueil uniquement du type de médicament pris Fiches bilans biologique : recueil uniquement des valeurs de laboratoire et de l imputabilité le grade généré par logiciel de data management Une seule fiche Traitement concomitant résumée des traitements pris juste durant la fenêtre d observation Standardisation des fiches Expl :Une fiche DLT standard avec cause, type de toxicité, grade, imputabilité, dates Standardisation de la base de données
CONCLUSION 17 Amélioration de la communication entre les différents services et bonne implication de l ensemble des acteurs concernés Mise en place de référents au niveau du SBE et des autres services Consensus trouvé pour la simplification du CRF et la formalisation des procédures d échanges d information
PERSPECTIVES 18 Evaluer le CRF type dans sa mise en œuvre et Evaluer les procédures dans leur application
Fin du diaporama
CRF Type 20 Enregistrement Bilan initial Description de la maladie Date de diagnostic, localisation, histologie, stade à l inclusion et motif d inclusion Traitements antérieurs Nombre de lignes de chimiothérapie, dates de début et fin, et selon le protocole Chir, Radio, immuno... Traitements en cours à l inclusion Selon les études, ne recueillir que type du médicament pris et Oui/Non ou tout le détail (DCI, raison, date de début, date de fin, dose, unité, voie d administration) Bilan clinique/physique Bilan biologique Evaluation tumorale initiale
CRF Type 21 A chaque Cycle : Bilan clinique/physique Recueillir absolument poids, taille et ECOG, le reste dépend de chaque protocole Bilan biologique Ne recueillir que les valeurs de laboratoire et l imputabilité (grade généré par logiciel de data management) Traitement Dates, doses, raison des interruptions, modifications ou retards d administration Evaluation tumorale Toxicités (Signes et symptômes) Recueillir l information sur la toxicité au-delà de la période d évaluation des DLT
CRF Type 22 A la fin de la période d évaluation des DLT : Fiche DLT Cause, type de toxicité, grade, imputabilité, dates Traitement concomitant Une seule fiche résumée des traitements concomitants pris durant la fenêtre d observation Pharmacocinétique Données de logistique recueillies mais pas forcément saisies dans la base Fin de traitement Nombre de cycle, dates de début et fin, dose reçue, interruption Oui/Non et raison. Présence de tox., de DLT ou d EIG? Evénements Fiche signature Suivi