Fibrillation atriale et nouveaux anticoagulants oraux

Entretiens de Bichat 26 sept. 2013 Salle Havane 9 h 10 h 30 Fibrillation atriale et nouveaux anticoagulants oraux Modérateur : M. Desnos* Participants : J.M. Davy**, X. Waintraub*** * Unité Clinique - Insuffisance Cardiaque, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris ** Département de Cardiologie et Maladies Vasculaires, CHU de Montpellier, 371, Avenue Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5 *** Unité de Rythmologie, Département de Cardiologie, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, 47-83, boulevard de l Hôpital, 75013 Paris LEQUEL CHOISIR? Intervention de J.M. Davy (co-auteurs : F. Roubille, S. Thomann, F. Cransac, F. Massin, T.T. Cung, J.L. Pasquie) RÉSUMÉ Les nouveaux anticoagulants oraux ne sont pas similaires : leurs mécanismes d action et leurs propriétés pharmacocinétiques diffèrent ; les études réalisées dans la fibrillation atriale non valvulaire sont elles aussi différentes, en ouvert ou en double aveugle, avec des populations de gravité variable, et des résultats qui ne sont pas superposables. Pourtant rien actuellement ne permet de préférer un anticoagulant à un autre, ce que rappellent bien les indications de l AMM, identiques, ou les recommandations internationales, qui positionnent les 3 produits dont les études sont publiées et les AMM disponibles au même niveau. Le praticien doit s emparer de cette richesse thérapeutique, pour en maîtriser la place dans la vie réelle, en accordant toute l attention nécessaire à l éducation de son patient. MOTS-CLÉS Anticoagulants oraux, pharmacocinétique, âge, insuffisance rénale, cardioversion, insuffisance coronaire, cancer Les nouveaux anticoagulants oraux prennent une place de plus en plus importante dans le traitement de la fibrillation atriale non valvulaire (1-3). Trois ont été l occasion de grandes études cliniques randomisées (dabigatran, rivaroxaban et apixaban), aboutissant à une autorisation de mise sur le marché aux États- Unis comme en Europe, et les 2 premiers sont commercialisés en France depuis 1 an. Ce sont tous des anticoagulants oraux directs, agissant sur la forme activée de la protéine intervenant dans la cascade de la coagulation, ce qui explique leur action rapide mais transitoire, et très reproductible car ne dépendant que du taux sanguin donc de la posologie du médicament. Des différences existent, bien entendu, entre ces 3 produits (4), qu il s agisse de leur mécanisme d action, de leur pharmacocinétique ou des résultats des études cliniques : mais ces différences permettent-elles de donner des critères de choix entre les médicaments disponibles? C est ce dont nous allons discuter, en 5 points. 1. Selon les résultats des études cliniques Les études cliniques sont globalement similaires, portant sur la fibrillation atriale non valvulaire (excluant les prothèses valvulaires mécaniques et le rétrécissement mitral hémodynamique), par comparaison avec un anti vitamine K la warfarine, avec un objectif de non-infériorité, et des populations de taille voisine entre 14 000 et 18 000 patients (Tableau I). Mais elles diffèrent aussi, l une étant en ouvert les 2 autres en double aveugle, et 2 portent sur une population à risque modéré (CHADS = 2,1) tandis que dans la troisième la population est à plus haut risque (CHADS = 3,5), avec plus de 50 % d antécédents d accident vasculaire cérébral par exemple. Pourtant toutes les analyses d experts ont conclu à des résultats comparables, les recommandations internationales (1-3) insistent sur le caractère très semblable de ces études, sans être identique et ne permettant pas de faire des méta-analyses pertinentes. C était aussi ce qu ont reconnu les autorités sanitaires, qui ont autorisé les trois médicaments avec un libellé d AMM identique. Les indications sont donc identiques et ne permettent donc pas de choisir. 2. Selon les propriétés pharmacocinétiques Pour tous les produits (Tableau II), l effet est rapide et transitoire : rapide car le pic d action se situe une à 2 heures après la prise, et transitoire, car la demi-vie est de l ordre de 12 heures, à peine plus longue qu une injection d héparine de bas poids moléculaire. Mais dans le détail les différences sont nombreuses. La biodisponibilité est très variable, de 10 % à 80 % selon le produit, et de même l élimination est variable, essentiellement rénale, ou mixte hépatique et rénale ; l absorp- Les Entretiens de Bichat 2013-1

Tableau I Population des études comparatives vs warfarine ou aspirine Etude RELY ROCKET AF ARISTOTLE AVERROES NACO Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Apixaban Posologie 150/110 20/15 5/2,5 5 comparateur warfarine warfarine warfarine aspirine Nombre de patients 18113 14264 18201 5599 Âge 72 73 70 70 CHADS2 (moyen) 2,1 3,5 2,1 2,0 CHADS2 >=3 32 % 87 % 30 % 28 % AVC / AIT 20 % 55 % 19 % 13 % Diabète 23 % 40 % 25 % 19 % Hypertension 79 % 91 % 87 % 86 % Insuffisance cardiaque 32 % 62 % 35 % 39 % Insuffisance rénale (<50) 19 % 21 % 15 % 21 % Aspirine 40 % 36 % 30 % 75 % Insuffisance coronaire 17 % 17 % 14 % 14 % Tableau II Propriétés pharmacologiques et interactions médicamenteuses Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Cible IIa Xa Xa Prodrogue Oui Non Non Biodisponibilité 6 % 80 % 66 % Pic d activité 0,5-2h 1-4h 1-4h Demi-vie 12-17h 6-10h 8-15h Administration 2/j 1/j 2/j Excrétion rénale 80% 66 % 25 % Interaction PgP PgP/CYP3A4 CYP3A4 Administration 2/j 1/j 2/j Absorption si antih2 ou IPP -12 à -30 % 0 0 Absorption lors d un repas 0 + 39 % 0 Vérapamil Précaution 0 0 Diltiazem 0 0 Précaution Amiodarone Précaution 0 0 Dronédarone Contre-indiqué 0 0 Antifungiques Contre-indiqué Contre-indiqué Contre-indiqué Antirétroviraux Contre-indiqué Contre-indiqué Contre-indiqué Cyclosporine, tacrolimus Contre-indiqué Contre-indiqué Contre-indiqué Macrolides Précaution Précaution Précaution Activateurs CYP (Rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) Précaution Précaution Précaution 2 - Les Entretiens de Bichat 2013

tion digestive enfin varie ou non selon la présence d aliments. Mais la différence la plus importante concerne le nombre de prises quotidiennes : un produit ne nécessite qu une prise par jour, alors que les deux autres ont été évalués sur la base de deux prises par jour. Ces modalités conditionnent l attitude en cas d oubli de dose, et interféreront sans doute avec l observance du traitement (5) et les modalités d arrêt en cas de chirurgie (6). Mais vaut-il mieux une moins bonne observance quand il y a deux prises par jour, alors que les conséquences sont probablement plus graves quand il n y a une seule prise? Là encore les différences pharmacocinétiques ne permettent pas de choisir entre les trois produits dans la vie quotidienne. 3. Selon les interactions médicamenteuses Les interactions médicamenteuses sont de plusieurs ordres (Tableau II). Au niveau de l absorption, le dabigatran, qui est une pro-drogue, nécessite une transformation en milieu acide au niveau de l estomac pour libérer le principe actif. En conséquence, les antiulcéreux, quel que soit leur mécanisme, diminuent l absorption du médicament, mais sans conséquence clinique. Un autre mécanisme fait intervenir les P-glycoprotéines au niveau de l absorption, celui-là est rencontré avec tous les anticoagulants oraux, mais de façon un peu plus marquée pour le dabigatran : la prudence est donc nécessaire en cas d association avec le vérapamil (voire le diltiazem), ou l amiodarone, et la dose réduite doit alors être préférée ; seule la dronédarone est contre-indiquée. Pour le rivaroxaban, c est au contraire les interactions avec les cytochromes qui sont un peu plus significatives, imposant la prudence avec certains antibiotiques comme les macrolides. Pour tous, il existe une contre-indication avec les antifongiques, les immunosuppresseurs, et avec les antirétroviraux. La dernière interaction médicamenteuse est tout simplement pharmacodynamique : tous les médicaments qui aggravent le risque hémorragique doivent être maniés avec prudence, anti plaquettaires, anti-inflammatoires stéroïdiens, et bien sûr corticostéroïdes et chimiothérapie (4). Au total, les différences existent, mais elles interviennent à la marge dans le choix. 4. Selon l âge, la fonction rénale, et le poids Pour les trois produits, ce sont là des facteurs majeurs, intervenant selon l AMM dans le choix de retenir la dose réduite par rapport à la dose normale d anticoagulant pour un âge > 80 ans ou une clairance < 50 ml/min, avec une contre-indication pour une clairance < 30 ml/min. Mais à la lecture attentive, ces valeurs apparaissent complexes et distinctes. Déjà les doses réduites ne sont pas d importance identique pour les 3, demi-dose pour l apixaban, mais trois quarts de dose pour les deux autres. Dans l étude princeps du dabigatran, tout un groupe de patients a reçu la dose réduite, et un autre groupe la pleine dose, quel que soit l âge et la fonction rénale (tableau 1). Au contraire dans les 2 études avec le rivaroxaban, seuls les patients avec une clairance < 50 ml par minute avaient la dose réduite, mais il n y avait aucune limitation en fonction de l âge. Enfin dans l étude avec l apixaban, il fallait avoir 2 des trois critères pour que la dose réduite soit proposée (âge supérieur à 80 ans, poids < 60 kg, créatinine > 15 mg/l, critère voisin d une clairance < 50 ml par minute). Aussi la dose réduite concernait 100 % des patients pour l un, 21 % pour l autre, et seulement 4,7 % pour le troisième. Ces différences, minimes et complexes, se retrouvent donc dans les libellés d AMM. Par exemple le rivaroxaban ne comporte pas de limite d âge, et il n est pas contre-indiqué en cas d insuffisance rénale sévère entre 15 et 30 ml/min de clairance, même si une grande prudence est alors demandée. En pratique, à l heure actuelle dans un contexte de commercialisation récente, il faudra simplifier et, quels que soient les libellés réglementaires, retenir la dose réduite chez tous les patients dont l âge est supérieur à 80 ans ou la clairance < 50 ml/min, surtout si le poids est faible < 60 kg. Car il est certain que les restrictions en fonction de l âge sont avant tout liées à la qualité de la fonction rénale, et un petit poids est un facteur supplémentaire de prudence. Là encore l attitude devant les trois produits sera très similaire, sans oublier que la dysfonction rénale, facteur d hémorragie (illustré par le score HAS BLED), est aussi un facteur de risque embolique (7). 5. Selon l histoire clinique En 2013, trois contextes pathologiques justifient une attention particulière : A. La cardioversion. Il y a peu de données sur les cardioversions chez les patients traités par anticoagulant oral. Cependant une analyse à posteriori, publiée en 2010, avait souligné l absence de complications en cas de cardioversion sous dabigatran. Aussi les recommandations européennes mentionnent cette possibilité. Pour les deux autres produits, où seuls des résumés d études ont été publiés, la même observation a été faite et la cardioversion a été réalisée sans conséquences délétères, sous réserve des effectifs analysés (4). Si la cardioversion est donc possible chez les patients après trois semaines de traitement anticoagulant, en routine, le contrôle par échographie trans-oesophagienne paraît préférable, selon l habitude des centres. B. Le deuxième contexte est celui de l insuffisance coronaire. D une part le traitement anti plaquettaire quel qu il soit s accompagne d un sur-risque hémorragique (+ 60 %), et il faut bien en peser la nécessité, d autant que ce sur-risque est encore plus marqué en cas de double traitement anti plaquettaire (+ 200 %). D autre part les sous analyses avec le dabigatran ont montré un sur-risque d infarctus, mais qui est discuté, le bénéfice global du médicament sur la warfarine étant identique en cas de cardiopathie ischémique. Au contraire, avec l autre anticoagulant oral, il a été possible de démontrer l efficacité dans le syndrome coronarien aigu, mais à une dose faible, différente de celle préconisée dans la FA, et en addition aux 2 thérapies déjà existantes (1-4, 8). Là encore les différences entre les produits sont minimes. C. Le troisième contexte pathologique est celui de la maladie cancéreuse. Elle augmente le risque hémorragique, mais elle augmente aussi le risque thrombotique. C était une Les Entretiens de Bichat 2013-3

contre-indication à l inclusion dans les études randomisées princeps, et il n y a donc pas de données statistiquement précises pour ce problème. Il est indiscutable que dans le futur des études dédiées seront nécessaires. En conclusion, en l absence de critères majeurs opposant ces 3 produits, le praticien doit s emparer de cette richesse thérapeutique, pour en maîtriser la place dans la vie réelle, en accordant toute l attention nécessaire à l éducation de son patient. RÉFÉRENCES 1 Camm AJ, et al. Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 2012;14:1385 413 2 Skanes AC, et al. Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines: Recommendations for Stroke Prevention and Rate/Rhythm Control. Canadian Journal of Cardiology 28 (2012) 125 136. 3 You JJ et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012; 141(2) (Suppl):e531S e575s. 4 Heidbuchel H. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace (2013) 15, 625 651. 5 Laliberte F, Nelson WW, Lefebvre P, Schein JR, Rondeau-Leclaire J, Duh MS. Impact of daily dosing frequency on adherence to chronic medications among nonvalvular atrial fibrillation patients. Adv Ther 2012;29:675 90. 6 Sie P, Samama CM, Godier A, Rosencher N, Steib A, Llau JV et al. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: thrombin or factor-xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on Perioperative Haemostasis and the French Study Group on Thrombosis and Haemostasis. Arch Cardiovasc Dis 2011;104:669 76. 7 Camm AJ, Savelieva I. R for renal and for risk : refining risk stratification for stroke in atrial fibrillation. Circulation 2013;127:169 71. 8 De Caterina R, Husted S,Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012;59:1413 25. CHEZ QUI LES DONNER? Intervention de X. Waintraub (co-auteur : G. Vedrenne) RÉSUMÉ L arrivée de nouvelles molécules anticoagulantes (dabigatran, rivaroxaban, apixaban), avec un profil pharmacologique plus prédictif que les antivitamines K (AVK), une efficacité comparable et une meilleure tolérance, va changer la prise en charge des patients souffrant de fibrillation atriale non-valvulaire. La prescription des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) est actuellement proposée en cas d INR labile, mais aussi on peut les considérer chez les patients considérés comme non éligibles à un traitement anticoagulant par les AVK. Ces premières observations laissent présager d un usage en première intention dans les années à venir si les résultats des études se confirment à l épreuve de la «vraie vie». MOTS-CLÉS Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, nouveaux anticoagulants oraux, fibrillation atriale, indications thérapeutiques, accident thrombo-emboliques L arrivée des nouveaux anticoagulants oraux a bouleversé la prise en charge des patients atteints de processus thromboemboliques veineux et artériels. La mise à disposition de ces nouvelles molécules a permis aux prescripteurs d appréhender différemment le patient porteur de fibrillation atriale non valvulaire. On peut distinguer ces molécules par leur ligand, deux stratégies ont été développées l une ciblant le facteur II (Dabigatran (1) ) les autres le facteur X (Rivaroxaban (2), Apixaban (3) ). Le poids de l évidence issu des essais cliniques randomisés à grande échelle a permis d affirmer le profil pharmacologique sécuritaire, le bénéfice certain et la non inférirorité (ou supériorité pour certains) face au traitement de référence que sont les antivitamines K. L ensemble des essais cliniques randomisés ont été menés dans une population de patients porteurs d une FA non valvulaire avec facteurs de risque thrombo-embolique caractérisée par le score de CHADS, ce dernier étant supérieur à 2 en moyenne. Un des critères d exclusion essentiel à garder à l esprit est l existence d une insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine (Formule de Cockcroft) inférieure à 30 ml/min pour le dabigatran et le rivaroxaban, inférieure à 25 ml/min pour l apixaban. L utilisation des AVK est entravée par la perception du risque hémorragique par le prescripteur, de nombreuses études ont évalué à 35 % 45 % la part des patients éligibles aux AVK mais non traités (4), l arrêt du traitement intervient chez 25 % des patients à un an (5). La diffusion de ces nouveaux anticoagulants oraux (NACO) laisse entrevoir une diminution des risques liés aux traitements 4 - Les Entretiens de Bichat 2013

anticoagulants usuels. On peut donc espérer étendre la prévention du risque thromboembolique aux patients considérés comme non éligibles au traitement anticoagulant classique. La place des NACO reste encore en cours de définition et leur usage en pratique quotidienne semble bien dépasser le cadre établi en France par la Haute Autorité de Santé (6). Selon l HAS les NACO sont utilisés comme une alternative aux AVK. La place des NACO est actuellement : l absence de protection suffisante par les AVK certains patients considérés comme inéligibles aux AVK Les patients insuffisamment protégés par les antivitamines K Dans l étude publiée en 2009 par Gladstone (7) dans une population de 323 patients porteurs d une FA ayant déjà fait un accident vasculaire cérébral, seuls 18 % étaient traités correctement avec un INR thérapeutique, 39 % avaient INR infrathérapeutique, 25 % étaient sous double antiaggrégation, 3 % prenaient une mono anti-aggrégation et 15 % n étaient pas traités. Cette étude illustre à la fois le défaut de prescription des AVK et le problème de la surveillance thérapeutique. La stabilité de l INR est évaluée par l indice TTR exprimé en pourcentage, Time in Therapeutic Range. Plus cet indice est élevé, meilleur est le contrôle de l anticoagulation et la protection du patient. Les sous études de RELY Dabigatran (8) et ARISTOTOLE (9) Apixaban (circulation) ont confirmé le bénéfice de ces NACO sur les AVK quel que soit le contrôle de l INR attesté par la valeur du TTR. Le bénéfice de l apixaban en termes de prévention des AVC ischémiques, des emboles systémiques, saignements et mortalité se maintient sur les différents groupes de contrôle de l INR. Le bénéfice du dabigatran 150 mg sur la réduction des AVC, du 110 mg sur la réduction des saignements et des deux doses sur le risque de saignement intracranien. Pour les événements vasculaires, accidents non hémorragiques et la mortalité, l effet du dabigatran est plus marqué par rapport à la warfarine quand le contrôle de l INR est mauvais. En cas de labilité de l INR il est donc licite de proposer la prescription d un NACO. On peut garder en mémoire la valeur seuil de 65 % pour le TTR. Une démarche récente conduite par l équipe du Dr G. Lip est d essayer de prédire quels sont les patients à risque de mauvais contrôle de l INR. Dans ce but un score de risque a été proposé, le score SAMeTT2R2 (10). Il est issu des données de l étude AFFIRM puis a été validé en prospectif afin de déterminer avant introduction des AVK la population à risque de labilité de l INR. Il se compose des items suivant : sexe féminin 1 point, âge inférieur à 60 ans 1 point, antécédents médicaux (2 comorbidités) 1 point, traitement (rythme contrôle) 1 point, tabagisme 2 points, race non caucasienne 2 points. En cas de score 2 il existe un risque de mauvais contrôle de l INR justifiant d intervention supplémentaire, ou de proposer un NACO. Inéligibilité des patients Interactions médicamenteuses Le grand nombre d interactions médicamenteuses et alimentaires des AVK est un des facteurs de variation de l INR. Ces fluctuations de l INR sont responsables de l absence de protection ou de la survenue de saignement. Ce phénomène est à l origine de la méfiance vis-à-vis du traitement AVK de la part du patient ainsi que du prescripteur. Cette méfiance se retouve dans l essai AVERROES (11) comparant l apixaban et l aspirine en prévention du risque thrombo-embolique chez les patients présentant une contre-indication aux AVK. Il s agissait pour 37,5 % des patients du simple refus de la prise des AVK. L utilisation des AVK rend complexe les co-prescriptions, et la prise en charge d un grand nombre de pathologies rencontrées par l omnipraticien. Ces interactions créent un obstacle à la prescription des anticoagulants oraux traditionnels laissant entrevoir une place en première intention pour les NACO. Effets secondaires La crainte des effets secondaires des AVK représente un des principaux freins à leur prescription (12) avec la crainte du saignement intracrânien au premier plan. Le risque hémorragique est de 3 ordres : intracrâniens (2,8 % à 18 %), extra crâniens (2 % à 5 %) et post-traumatiques (chutes). L utilisation des NACO dans les essais cliniques a démontré le profil sécuritaire de ces molécules avec une réduction significative de l incidence des saignements intracrâniens, de l ordre de 33 à 60 % face à la warfarine. Les saignements digestifs sont par contre plus fréquents sous dabigatran et rivaroxaban ce qui invite à une plus grande vigilance chez les patients aux antécédents d hématémèse. Les arguments mis en avant pour ne pas prendre le traitement AVK mis en avant par les patients sont les suivants : nécessité de prise de sang régulières, anxiétés vis-à-vis des interactions médicamenteuses/ des effets secondaires, restrictions alimentaires (13). Conclusion L apport des nouveaux anticoagulants est en passe de bouleverser la prise en charge des patients atteints de fibrillation atriale. Il offre une alternative aux traitements anticoagulants par AVK, avec une efficacité comparable et un moindre risque d hémorragie intracrânienne. La prescription des NACO est actuellement réservée au cas de labilité de l INR même si l on peut penser que l absence de surveillance biologique, la pharmacocinétique prédictible, le moindre risque d interaction médicamenteuse en font des Les Entretiens de Bichat 2013-5

médicaments proches de «l anticoagulant idéal». Seule l épreuve de la «vraie vie» nous permettra de vérifier les résultats des essais cliniques et d autoriser leur prescription en première intention. RÉFÉRENCES 1 Connolly, SJ. Dabigatran versus warfarin inpatients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2009; 361: 1139 51. 2 Patel, MR. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 365: 883 91. 3 Granger, CB. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 365: 981 92. 4 Birman-Deych, E. Use and Effectiveness of Warfarin in Medicare Beneficiaries With Atrial Fibrillation Stroke. 2006; 37: 1070-1074. 5 Hylek, EM. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007; 21, 2689-2696 6 http://ansm.sante.fr/s-informer/points-d-information-points-d-information/ Les-nouveaux-anticoagulants-oraux-dabigatran-et-rivaroxaban-dans-lafibrillation-auriculaire-ce-qu-il-faut-savoir-Point-d-Information 7 Gladstone, DJ. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke 2009; 40: 235-240 8 Wallentin, L. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. The Lancet 2010, 376 :975 983 9 Wallentin, L. Efficacy and Safety of Apixaban Compared With Warfarin at Different Levels of Predicted International Normalized Ratio Control for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Circulation 2013 in press 10 Apostolakis, S. Factors affecting quality of anticoagulation control amongst atrial fibrillation patients on warfarin:the SAMe-TT2R2 (Sex female, Age less than 60, Medical history, Treatment strategy (rhythm control), Tobacco use (doubled), Race (doubled) score. CHEST. 2013 in press 11 Connolly, SJ. Apixaban in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 2011; 364: 806-817. 12 del Conde, I. Ineligibility for Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. The American Journal of Medicine 2013; 126: 105-111. 13 Kakkar, AK. Risk Profiles and Antithrombotic Treatment of Patients Newly Diagnosed with Atrial Fibrillation at Risk of Stroke: Perspectives from the International, Observational, Prospective GARFIELD Registry. PLOS ONE 2013; 8: e63479 6 - Les Entretiens de Bichat 2013