STRATÉGIES À L ESSAI POUR PRÉVENIR LA MALADIE D ALZHEIMER

STRATÉGIES À L ESSAI POUR PRÉVENIR LA MALADIE D ALZHEIMER Serge Gauthier, MD, FRCPC Centre McGill d études sur le vieillissement Institut universitaire en santé mentale Douglas

CONTENU Stades de la maladie d Alzheimer Facteurs de risque Interventions possibles Considérations éthiques CIMA-Q

PROGRESSION DES SYMPTÔMES DE LA MALADIE D ALZHEIMER Détérioration Fonctions cognitives Humeur Autonomie fonctionnelle Motricité Comportement Progression de la maladie d'alzheimer (années) Lovestone & Gauthier. Martin Dunitz Ltd, Londres, 2001

DÉFINITION TRADITIONELLE DE LA MALADIE D ALZHEIMER (MA) Déclin de deux domaines cognitifs (ex mémoire, langage, jugement) Interférant avec la vie quotidienne Évidence de progression à démence causée probablement par la MA

TROUBLES COGNITIFS LÉGERS (TCL) * Plaintes mnésiques, de préférence confirmées par une autre personne * Déclin mesurable de la mémoire en tenant compte de l âge et du niveau d éducation * Activités de tous les jours normales

PROGRESSION TCL VERS LA MA Petersen et al, N Engl J Med 2005, 352, 2379-88 1.0 0.8 Probabilité de ne pas avoir la MA 0.6 0.4 0.2 ApoE4 négatif ApoE4 positif P<0.0001 0 200 400 600 800 1,000 1,200 Temps (jours) CP1157990-10

PERSONNES SANS SYMPTÔMES MAIS À RISQUE L âge L hérédité Faible niveau d éducation Les facteurs de risque vasculaire Les dépôts d amyloide L atrophie cérébrale

PIB +ve

DÉPOTS D AMYLOIDE CHEZ JEUNES AVEC OU SANS MUTATIONS Courtesy of Tammie Benzinger and Tyler Blazey

PERSONNES SANS SYMPTÔME MAIS À RISQUE L âge L hérédité Faible niveau d éducation Les facteurs de risque vasculaire Les dépôts d amyloide L atrophie cérébrale

IRM DANS LA MA 0 1 2 Hippocampe 3 4

PROGRESSION DE LA MA Anormal LCR Aβ 42 Amyloide à la TEP FDG-TEP Volume hippocampal à la RM LCR Tau Performance cognitive Fonction (AVQ) Amyloide à la TEP FDG-TEP Volume hippocampal RM LCR Aβ 42 Performance cognitive Function (AVQ) LCR Tau Normal Présymptomatique MCI précoce MCI tardif Démence Time Aisen PS, Petersen RC, Donohue MC, et al. Alzheimers Dement. 2010;6:239-246.

DIFFERENTS NIVEAUX DE RISQUE CHEZ PERSONNES ASYMPTOMATIQUES Risque de base (âge) Histoire familiale tardive (>75) Histoire familiale précoce (65-75) Histoire familiale et ApoE4 + Biomarqueurs + (ex. amyloide au cerveau) Porteur d une mutation génétique autosomale dominante

STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Induction. Génétique/héréditaire Latence. Traumatismes. Facteurs Risque Vasculaire Pathogénèse Prévention Primaire. Détection Symptômes Prévention Secondaire. Maladie Traitements Symptomatiques PRÉVENTION VASCULAIRE D après F. Massoud

Retard de progression vers le stade suivant de la MA % personnes n ayant pas atteint le stade 100 94 Rx nouveau Placebo 0 Temps X

NOUVEAUX CAS DE MA DANS L ÉTUDE GINKGO EN FRANCE 2-31-00240-011 1 of 1 Figure FPH-14.2.1.5 : Conversion to Pure Alzheimer Type Dementia - Kaplan-Meier Plot for Median Time to Conversion ITT Population 21

Diète Négligée Gain de Poids Inactivité Physique Style de Vie Alcool Stimulation mentale réduite Activités Sociales Réduites Tabagisme Réserve Cérébrale Diabète Hypertension Hypercholestérolémie Maladie Cardiovasculaire Maladie Cérébrovasculaire Apo ε 4 : Mauvaise réparation/ Protection Insultes Vasculaires Dommage Neuronal Maladie d Alzheimer

ÉTUDES DE PRÉVENTION STYLES DE VIE - INDIVIDUELLES Entraînement cognitif Entraînement physique Diète enrichie

ÉTUDES DE PRÉVENTION STYLES DE VIE EN COMBINAISON Multidomaines (FINGER en Suède, MAPT en France)

PATHOLOGIES ASSOCIÉES À LA MA AGE 30 40 50 Dépots de β-amyloide Activation microgliale Faisceaux neurofibrillaires 60 70 80 90 100 Pertes neuronales DÉMENCE

ÉTUDES DE PRÉVENTION AVEC VIEUX MÉDICAMENTS Naproxen (Stop-AD au Douglas) Probuchol (en préparation) Insuline intra-nasale (en préparation) Bleu de méthylène (en préparation)

ÉTUDES DE PRÉVENTION AVEC IMMUNOTHÉRAPIE ANTI-AMYLOIDE Porteurs de mutation causant la MA précoce (DIAN-TU, API) Amyloide détectée dans le cerveau (A4) Porteurs de ApoE4/4 (API)

PROBLÈMES AVEC UN DIAGNOSTIC PRÉCOCE DE MA Risque de faux positifs Risque de réaction catastrophique Pas de traitement reconnu à ce stade Coûts supplémentaires des tests Qui va évaluer ces personnes?

QUOI DIRE AUX PERSONNES À PLUS HAUT RISQUE? Certains des facteurs de risque sont modifiables (surtout vasculaires) Exercice physique Exercices intellectuels Participer à des études observationnelles (CIMA-Q) Essayer de nouveaux Rx pouvant diminuer le risque de progression vers la MA

ASPECTS ÉTHIQUES DES ÉTUDES DE PRÉVENTION Devoir d informer si tests anormaux et cliniquement pertinents (ex. méningiome) Critères d inclusion donnant automatiquement de l information (ex. TEP amyloid positif, ApoE4/4)

ASPECTS ÉTHIQUES DES ÉTUDES DE PRÉVENTION Risques potentiellement élevés du Rx par rapport au risque de progression vers la MA, surtout avec Rx anti-amyloide (microhémorragies, oedème cérébral, cancer de la peau) Le risque du Rx doit être proportionnel au risque de progression vers la MA

Des patients à tous les stades de la maladie 150 personnes avec plainte subjective 100 personnes avec Trouble cognitif léger 50 personnes avec Alzheimer confirmé N=370 50 personnes cognitivement saines Participant s CIMA-Q1 20 personnes jeunes pour une base de comparaison

Une évaluation multi-dimensionelle Examen clinique Neuroimagerie Examen cogni;f et psychiatrique Banque de cerveaux Examen sanguin CSF

Un suivi diagnostique pour prédire la maladie Début de l étude Suivi 1 an Suivi 2 ans Etc stable stable Plainte MA MA

Les objectifs scientifiques du CIMA-Q 1. Identifier des tests cognitifs et comportementaux sensibles et spécifiques pour identifier la maladie au stade prodromal (TCL) et préclinique (plainte subjective)." 2. Développer des marqueurs en neuroimagerie novateurs et accessibles." 3. Identifier de nouveaux marqueurs biologiques et génétiques, mécanismes moléculaires et produire des cellules souches."

Les objectifs scientifiques du CIMA-Q " 4. Identifier les facteurs de risque et de prévention au niveau de la santé et/ou du style de vie." " 5. Développer une boîte à outils, combinant les aspects relatifs à la cognition, la neuroimagerie et les biomarqueurs."

CONCLUSIONS Nous avons de meilleures connaissances de l histoire naturelle de la MA Il est important de préciser les facteurs de risque modifiables afin de prévenir les manifestations de la maladie CIMA-Q permet une participation du public dans cet effort