Préservation de la Fertilité Féminine avant Traitement pour un Cancer du Sein. Pour qui et Comment? Prof. Michaël Grynberg Médecine de la Reproduction Hôpital Jean Verdier, Bondy Université Paris XIII INSERM U782, Université Paris Diderot France
Epidémiologie cancer 400 Incidence hommes 300 Incidence femmes 200 Mortalité hommes 100 Mortalité femmes 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2008
3 000 femmes de moins de 35 ans atteintes de cancers du sein en France.
Toxicité ovarienne Avant chimiothérapie Après chimiothérapie Effet indésirable de la radio / chimio-thérapie Mécanismes mal élucidés Dommages vasculaires Activation folliculaire: burn-out Apoptose folliculaire
Chimiothérapie. Gonadotoxicité Haut risque Risque modéré Risque bas Indéterminé Cyclophosphamide Cisplatine Methotrexate Irinotecan Cholarambucil Adriamycine 5-Fluorouracil Imatinib Melphalan Paclitaxel Vincristine Busulfan Actinomycin D Ifosfamide Bleomycine Procarbazine Thiotepa Donnez et al., Hum Reprod Update 2006
Fonction ovarienne après chimiothérapie AMH AMH & protocole de CT CFA Anderson et al., Hum Reprod 2006
Fonction ovarienne après chimiothérapie AMH et CFA seraient prédictif de la fonction ovarienne post CT Anderson et al., JCE&M 2011
Fonction ovarienne après cancer Age Type de cancer Statut folliculaire ovarien Régimes de chimio Sensibilité / chimio Doses de chimio Prédire la fonction ovarienne après traitement anti-cancéreux reste un challenge
Evolution de la fertilité féminine
Fonction ovarienne après cancer Stock de follicules 35 38 50 Age
Fertilité chez les survivantes d un cancer du sein Incidence des grossesses 8% chez des femmes de moins de 35 ans Blakely et al., Cancer 2004 6% chez des femmes de moins de 40 ans Oven Ustaalioglu et al., J BUON 2011 3% chez des femmes de moins de 45 ans Mueller et al., Cancer 2004 173 naissances vivantes sur 5725 femmes < 45 ans (3%) Kroman et al., Lancet 1997
Stimulation ovarienne après traitements anticancéreux Moindre efficacité de la FIV après traitements anti-cancéreux Barton et al., Fertil Steril 2012
Qualité de vie
Préservation de la Fertilité. Indications. Cancers Adultes Enfants Maladies auto-immunes Toutes pathologies nécessitant un traitement gonadotoxique Maladies génétiques Raison sociale
Folliculogénèse Recrutement cyclique Recrutement initial FSH Préovulatoire Antral Atretique Secondaire Primordial
Physiologie ovarienne
Préservation de la Fertilité Cryopreservation ovocytaire Cryopreservation de tissu ovarien Cryopreservation embryonnaire Traitement Médical
18
19
20
Stimulation ovarienne Administration de FSH exogène Concentrations E 2 Follicules antraux Follicules préovulatoires 12 jours
Protocoles antagonistes de la GnRH Antagonistes de la GnRH FSH exogène 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Réponse ovarienne à la stimulation
Réponse ovarienne à la stimulation FP group (n=71) Control group (n=91) p Total dose of gonadotropin (IU) a 2931 ± 1095 2610 ± 1188 NS Duration of stimulation (days) a 10.3 ± 1.7 10.1 ± 2.2 NS E 2 on dot (pg/ml) a 1261 ± 806 1904 ± 997 <0.001 E 2 / Foll >12 mm (pg/ml) a 132.5 ± 93.2 187.6 ± 94.8 <0.001 No of oocytes recovered a 11.6 ± 8.4 10.9 ± 5.4 NS No of metaphase II oocytes obtained a 8.9 ± 7.1 8.4 ± 4.3 NS FORT* (%) a 36 ± 22 37 ± 20 NS Duros & Grynberg, ASRM 2015
Threshold of parameter ( ) Threshold of IVM oocytes cryoproserved ( ) Sensitivity [CI 95%] Specificity [CI 95%] AFC (n) 28 15 0.82 [0.48-0.98] 0.80 [0.75-0.85] 21 10 0.81 [0.68-0.91] 0.68 [0.62-0.74] 19 8 0.82 [0.72-0.90] 0.65 [0.58-0.71] AMH (ng/ml) 3.9 15 0.90 [0.55-1.00] 0.60 [0.53-0.67] 3.8 10 0.87 [0.72-0.96] 0.66 [0.59-0.73] 3.3 8 0.84 [0.73-0.92] 0.65 [0.56-0.72] AFC and AMH above 21 follicles and 3.8 ng/ml respectively, are required to obtain at least 10 IVM vitrified oocytes Simon et al., ESHRE 2015
Nombres d ovocytes pour une naissance Dans une population de jeunes femmes bien portantes non extrapolable aux femmes souffrant de pathologies malignes Sunkara et al., Hum Reprod 2011
BRCA
BRCA & baisse de la réserve ovarienne
Perspectives Limiter le recours aux traitements gonadotoxiques Limiter la gonadotoxicité des traitements Prédire la fonction ovarienne post chimiothérapie Marqueurs de la fertilité, de la qualité ovocytaire Amélioration des techniques de PF
Limiting the indications of gonadotoxic treamtents Providing an individualized Recurrence Score result that assesses the benefit of chemotherapy and the likelihood of breast cancer recurrence. Oncotype DX
Limiter la gonadotoxicité des traitements anticancéreux Limiter le burn out Nouvelles techniques de radiothérapies Prévention de la fibrose utérine post-radiothérapie
Limiter le burn out
Mieux prédire la fonction ovarienne post-chimiothérapie Polymorphismes génétiques? Mieux connaitre la fonction ovarienne et la réserve ovarienne pour mieux poser les indications de préservation de la fertilité
Prédire la fertilité et la qualité ovocytaire
Amélioration des techniques de PF Protocoles de stimulation ovarienne Techniques de MIV Techniques de congélation Technique de transplantation du tissu ovarien Détection des micrométastases dans le tissu ovarien congelé Folliculogenèse in vitro
Perspectives
Préservation de la Fertilité & Cancers du Sein Pour qui? Toute femme de moins de 40 ans, doit pouvoir bénéficier d une consultation en oncofertilité, quel que soit le traitement envisagé.
Préservation de la Fertilité & cancer du sein Consultation d oncofertilité Evaluation de la réserve ovarienne (éligibilité de la patiente) Echographie pelvienne + dosages hormonaux Chimiothérapie néoadjuvante Chimiothérapie adjuvante Pas de chimiothérapie PF urgente PF non urgente PF non urgente MIV ± Prélèvement de tissu ovarien Stimulation ovarienne ou MIV si refus de stimulation Stimulation ovarienne?? ou Plusieurs cycles de MIV
06 25 36 47 75 preservation.fertilite@jvr.aphp.fr Equipe médicale Equipe Biologique Pr. J.N. Hugues Dr. I. Cédrin Durnerin Dr. J. Benard Dr. H. Gronier Dr. C. Sonigo Dr. C. Stora Dr. P. Perez Cantero Infirmières et secrétaires MDR Alexandra Benoit Sage femme coordinatrice Dr. C. Sifer Dr. N. Sermondade Dr. F. Eustache Dr. C. Herbemont Dr. M. Durant Pr. R. Levy Techniciennes labo BDR / CECOS Secrétaires BDR / CECOS