Comment traiter une infection chronique à VHB? Symposium Bristol Myers Squibb 14 décembre 211 Pr N.DEBZI nabildebzi@yahoo.fr
Objectifs du traitement Ag HBe + ADN VHB Séroconversion HBe Normalisation ALAT Séroconversion HBs Ag HBe ADN VHB Normalisation ALAT Séroconversion HBs Diminution de l ADN super enroulé Diminution des complications de la cirrhose ( HTP ou CHC ) Amélioration de la survie
IFN Nucleos(t)ide analogs Zoulim & Locarnini, Gastroenterology 29
TRAITEMENT ACTUEL DE L HEPATITE CHRONIQUE B - Interféron pégylé - Entécavir - Tenofovir
TRAITEMENT ACTUEL DE L HEPATITE CHRONIQUE B - Interféron pégylé - Entécavir - Tenofovir
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 29 in press COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N
IFN PEG DANS L HEPATITE CHRONIQUE AgHBe +
IFN pégylé alpha2a: patients AgHBe + Lau et al, NEJM 25
Etude NEPTUNE : la dose de 18 µg/sem. pour une durée de 48 semaines est confirmée (1) Etude multicentrique, internationale, randomisée 524 patients, AgBHe+, 7 % hommes, 84-88 % asiatiques, âge moyen : 32 34 ans, génotype : A = 2-6 %; B = 34-35 %; C = 49-54 % ; D = 4-8 % n = 131 Groupe A PEG-IFNα-2a 9 mg/sem. Schéma d étude Suivi Suivi n = 131 Groupe B PEG-IFNα-2a 18 mg/sem. Suivi Suivi Screening Stratification selon génotype et ALAT n = 131 24 Groupe C PEG-IFNα-2a 9 mg/sem. Weeks 48 72 Suivi n = 131 Groupe D PEG-IFNα-2a 18 mg/sem. Suivi 6 mois post-traitement Evaluation de la séroconversion AgHBe 6 mois après arrêt du traitement AASLD 21 Liaw YF, Taiwans, Abstract 214 actualisé
Séroconversion AgHBe 6 mois post-traitement (%) Séroconversion AgHBe 6 mois post-traitement (%) Etude NEPTUNE : la dose de 18 µg/sem. pour une durée de 48 semaines est confirmée (2) 9 µg/sem. est inférieur à 18 µg/sem. 24 sem. est inférieur à 48 sem. 18 µg/sem. versus 9 µg/sem. 48 sem. versus 24 sem. 4 4 3 29,3 % 3 3,9 % 2 19,7 % 2 18,4 % 1 1 9 µg (24 + 48 sem.) n = 274 18 µg (24 + 48 sem.) n = 27 24 sem. (9 µg + 18 µg) n = 282 48 sem. (9 µg + 18 µg) n = 262 OR (IC95%) : 1,79 (1,18 ; 2,72); p =,41 OR (IC95%) : 2,17 (1,43 ; 3,31): p =,749 AASLD 21 Liaw YF, Taiwans, Abstract 214 actualisé
IFN PEG DANS L HEPATITE CHRONIQUE AgHBe -
HBV DNA < 4 copies/ml 87% 8 7 6 5 4 63% 73% 3 2 1 19% 2% 7% IFN PEG a2a IFN PEG a2a + placebo + LAM Fin Tx LAM IFN PEG a2a IFN PEG a2a + placebo + LAM S24 post-tx LAM Marcellin et al. NEJM 24
ADN < 1 log à S12 AgHBs S 12/24? EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 29 in press COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N
AgHBs: Stopping Rule Réponse Sérologique Précoce=,5 log à S12 48 Patients traités par IFN PEG a2a Week 12 HBsAg <.5 log IU/mL RSP + RSP - PPV = 89 % NPV = 9 % Moucari et al. Hepatology 29
L évolution de l AgHBs et de l ADN du VHB permet de prédire l absence de réponse sous PEG-IFN Règle d arrêt à S12 12 patients Titre Ag HBs NON (n = 54) OUI (n = 48) ADN VHB < 2 log (n = 2) > 2 log (n = 34) < 2 log (n = 2) > 2 log (n = 28) Probabilité de réponse soutenue % 24 % 25 % 39 % Le traitement par PEG-IFN peut être arrêté en l absence de diminution du titre de l AgHBs et de la charge virale à S12 EASL 21 Rijckborst V., Pays-Bas, abstract 8 actualisé
< 1 log à S12 AgHBs S 12/24? EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 29 in press COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir
COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir
TRAITEMENT ACTUEL DE L HEPATITE CHRONIQUE B - Interféron pégylé - Entécavir - Tenofovir
Etudes entecavir dans la «vraie vie» Italie Hong Kong Virgil Malades 376 223 159 Age 58 47 42 ADN VHB 6, 7,1 6,2 Ag HBe(-) 84% 6% 64% Cirrhose 47% - 28%
Cumulative proportion with undetectable HBV DNA (%) Etude Hong Kong : résultats à 3 ans 1 8 81.1% 89.8% 9.8% 6 4 2 Year 1 Year 2 Year 3 No of patients 222 177 65 Lower limit of quantification: 6 copies/ml 1. Seto W K et al, Hepatology International 21; 4:58
Proportion of patients (%) Etude Italienne : résultats à 2 ans 1 *HBV DNA <12 IU/mL 87% 94% 96% 8 73% 6 4 2 % Baseline 6 12 Months Patients on follow-up 376 359 335 246 12 18 24 Adapted from Lampertico P et al. 6th AASLD, Oct 3 Nov 3, 29, Boston, USA. Oral presentation 22. Available at http://www.natap.org/29/aasld/aasld_46.htm (Accessed April 21).
Patients with undetectable HBV DNA (<12 IU/mL, %) Résultats selon charge virale initiale 1 1% 1% 75 8% 5 25 DNA <5 log DNA 5 8 log DNA >8 log Patients still at risk p<.1 * Kaplan-Meier estimates 3 6 9 12 15 18 21 24 Months 18 26 2 199 119 23 5 64 49 23 8 2 Adapted from Lampertico P et al. 6th AASLD, Oct 3 Nov 3, 29, Boston, USA. Oral presentation 22. Available at http://www.natap.org/29/aasld/aasld_46.htm (Accessed April 21).
Efficacité et tolérance du ténofovir chez les patients AgHBe- : résultats à 4 ans (Etude 12) (1) Randomisati on 1 : 2 Etude randomisée, multicentrique, en double aveugle (1 an), puis ouverte (8 ans) chez 375 patients AgHBe- Schéma de l'étude Double aveugle Tenofovir 3 mg (n = 25) Adefovir 1 mg (n = 125) Ouverte 1 an 2 ans 4 ans 8 ans Tenofovir 3 mg Biopsie Foie Biopsie foie AASLD 21 Marcellin P., Clichy, Abstract 476 actualisé
Efficacité et tolérance du ténofovir chez les patients AgHBe- : résultats à 4 ans (Etude 12) (2) Pourcentage de malades ayant un ADN VHB < 4 copies/ml (ITT) % 1 8 p =,672 87 % 84 % 6 4 2 Double aveugle Ouverte TDF-TDF ADV-TDF 16 32 48 64 8 96 Semaines 12 144 168 192 AASLD 21 Marcellin P., Clichy, Abstract 476 actualisé
% patients Efficacité du tenofovir après 4 ans chez les patients AgHBe+ (Etude 13) [1] TDF 3 mg n = 176 TDF 3 mg 8 ans ADV 1 mg n = 9 PBH S48 Pourcentage de patients indétectables (ADN VHB < 4 cp/ml) en ITT % 1 8 6 Double aveugle p =,672 72 % 68 % 45 3 2 S72 4 ans Perte AgHBe 41 % 34 % 3 % 23 % 45 3 2 Séroconversion AgHBe 29 % 26 % 26 % 22 % 4 1 1 2 16 Ouverte 32 48 64 8 96 12 144 168 192 Semaines 1 2 3 Années 4 1 2 3 Années 4 AASLD 21 Heathcote E.J., Canada, Abstract 477 actualisé
Cumulative proportion with HBeAg seroconversion (%) Percentage of patients Séro-conversion HBe 3 25 2 15 1 1 5 22 26 26 TDF 8 Year 1 Year 2 Year 3 6 4 2 22 41 44 ETV Year 1 Year 2 Year 3 No. of patients 9 76 39 Heathcote J, et al. 6 th AASLD Meeting. October 29-November 4 29. Boston, USA. Poster 483,Available at by Marcellin et al APASL 21, http://www.natap.org/21/apasl/apasl_11.htm (Accessed May 21). Seto WK. et al. 2th APASL, 25 28 Mar 21, Beijing, China. FP95.
Malades (%) Perte Ag HBs : ETV Cohorte Italienne 1 8 6% 6 4 2 1.6%.6% N=6 N=4 N=2 Tous (n=376) HBeAg pos (n=65) HBeAg neg (n=311) Séroconversion HBs observée chez 4 malades 1. Lampertico P, et al. 6th AASLD, Oct 3 Nov 3, 29, Boston, USA. Oral presentation 22. Available at http://www.natap.org/29/aasld/aasld_46.htm (accessed February 21).
Probabilité Cumulée (%) Efficacité du ténofovir après 4 ans chez les patients AgHBe+ (Etude 13) [2] Probabilité cumulative de perte de l AgHBs,12,11,1 TDF-TDF 1,8 %,9,8,7,6 Remplacement par TDF ADV-TDF 8,5 %,5,4,3,2,1, 12 24 36 48 64 8 96 18 12 132 144 156 168 18 192 Semaines sous traitement AASLD 21 Heathcote E.J., Canada, Abstract 477 actualisé
Réponse virologique (%) VHB la réponse virologique à l ETV est associée à la diminution de la progression de la maladie hépatique (1) Etude rétrospective dans 1 centres européens (cohorte Virgil), 372 patients VHB+ (274 non cirrhotiques, 89 cirrhotiques, 9 cirrhoses décompensées), 67-8 % hommes, 44-63 % AgHBe+, 2-44 % ATCD LAM, 13-32 % ATCD ADV, tous traités par ETV Réponse virologique (ADN < 8 UI/ml) selon la sévérité de la maladie 1 76 75 p =,62 5 25 Sans cirrhose (n = 274) Cirrhose (n = 89) Cirrhose décompensée (n = 9) 48 Semaines 96 144 Zoutendijk R, AASLD 211, Abs. 24 actualisé
Probabilité de survenue d évènements (%) VHB la réponse virologique à l ETV est associée à la diminution de la progression de la maladie hépatique (2) 77 1 Progression de la maladie chez les malades cirrhotiques en fonction de la réponse virologique 8 6 4 2 Hazard-ratio =,22 ; IC 95 % :,5-,99 Sans réponse virologique Avec réponse virologique < 8 UI/ml p =,4 48 Semaines 96 144 Cet effet reste significatif même en ne sélectionnant que les patients cirrhotiques ou en excluant les évènements survenus dans les 6 à 12 premiers mois Zoutendijk R, AASLD 211, Abs. 24 actualisé
Patients (N) Entecavir et régression de la fibrose 6 5 4 3 2 1 Ishak fibrosis score 6 5 4 3 2 1 Missing Baseline Week 48 Long-term* N=57 * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3 7 years) Liaw Y-F, et al. Hepatology 21
Tenofovir : amélioration histologique à 5 ans (1) 67 Analyse histologique à 5 ans dans les études de phase III Etude 12 patients AgHBe- : 74 % de double PBH J- 5 ans Etude 13 patients AgHBe+ : 67 % de double PBH J- 5 ans PBH PBH Patient VHB AgHBe- et AgHBe+ TDF 3 mg (n = 25, 176) 2:1 randomisation S48 Année 1 Traitemen t par TDF S24 Année 5 ADV 1 mg (n = 125, 9) * TDF : tenofovir, ADV : adefovir Excellente efficacité virologique à 5 ans : ADN VHB < 69 UI/ml chez 97 % des patients AgHBe+ et 99 % des patients AgHBe- Marcellin P, AASLD 211, Abs. 1375 actualisé
Patients (%) Tenofovir : amélioration histologique à 5 68 ans (2) 96 % des patients ont soit une amélioration ou une absence de modification de la fibrose Distribution du score de fibrose (Ishak) 1 8 6 4 28 % p =,1 8 % Score Ishak de fibrose 6 5 4 3 2 1 2 Initial Année 1 Année 5 Marcellin P, AASLD 211, Abs. 1375 actualisé
Modification score de fibrose par rapport à la PBH initiale Tenofovir : amélioration histologique à 5 ans (3) 69 Modification du score Ishak de fibrose à 5 ans chez les patients ayant initialement une cirrhose (n = 96) +5 +4 +3 +2 +1-1 -2-3 -4-5 n = 15 n = 41 n = 14 n = 1 74 % des patients ont eu une réversion de la fibrose (score Ishak < 5) 73 % des patients ont diminué le score de fibrose 2 points (Ishak) 25 % des patients n ont aucun changement n = 24 n = 1 Marcellin P, AASLD 211, Abs. 1375 actualisé
Incidence cumulée (%) Incidence du CHC 2 Suivi moyen = 4 mois 16 < F4 F4 ADN VHB - ADN VHB + 12 8 1,8 8,8 4,5 2,3 N 2233 154 982 852 Papatheodoridis et al J Hepatol 21
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 29 in press COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Si ADN + à S24-48?
Change in HBV DNA (log 1 IU/mL) Non réponse, réponse suboptimale, Rebond virologique 1. -1. -2. Primary nonresponse Suboptimal response Antiviral Drug Virologic breakthrough -3. -4. Nadir 1 log 6 12 18 Lok AS, et al. Hepatology. 27;45:57-539. Months
Pourcentage de RV Que faire chez les répondeurs partiels à l entécavir? (1) 331 patients VHB traités par entécavir dans 1 centres Européens 242 patients naïfs de NUC, 89 patients pré-traités (8 % LAM) Age moyen 42 + 14 ans, 75 % hommes, 48 % caucasiens, 43 % AgHBe+, 27 % cirrhose Suivi médian : 18 mois (3-5) Réponse virologique partielle : ADN VHB > 8 UI /ml à S48 avec diminution > 1 log de la CV par rapport à CV initiale Probabilité de réponse virologique (ADN VHB < 8 UI/ml) par la méthode de Kaplan Meier Patients naïfs de NUCs 1 8 AgHBe- 1 8 p =,2 p =,4 6 AgHBe+ 6 4 2 4 2 Patients naïfs de NUCs Patients traités par LAM - Antécédents de résistance par LAM - Résistance LAM à baseline 24 48 72 96 Semaines de traitement 24 48 72 96 12 144 Semaines AASLD 21 Zoutendijk R., Pays-Bas, Abstract 448 actualisé
Que faire chez les répondeurs partiels à l entécavir? (2) Chez les patients naïfs de NUC : une RV est obtenue chez 81 % des patients après 6 (1-37) mois de traitement 13 patients (15 %) perte d AgHBe, 2 patients (1 %) perte d AgHBs Chez les patients pré-traités par NUC : une RV est obtenue chez 62 % des patients après 8 (1-45) mois de traitement p =,8 versus patients naïfs de NUC 11 patients (19 %) perte d AgHBe, 1 patient (1 %) perte de l AgHBs 1 patients (11 %) ont développé une résistance et 1 patients (11 %) ont eu une non réponse primaire 44 patients ont une RV partielle : 61 % des patients ont obtenu une RV après 56 (-133) semaines après S48 en poursuivant l entécavir Suivi des patients ayant une RV partielle à S48 ADN VHB à S48 (UI/ml) Patients avec PVR Switch/ add-on Réponse à S72 Réponse à S96 < 1 22 13 (59 %) 16 (72 %) > 1 14 3 (21 %)* 1 (7 %) 2 (14 %) * 2 sous truvada 1 sous ténofovir AASLD 21 Zoutendijk R., Pays-Bas, Abstract 448 actualisé
Probabilité cumulée (%) 1. Tenney D, et al. 44 th EASL, Apr 22 6, 29, Copenhagen, Denmark. Oral 2. 2. Baraclude (entecavir) SmPC Aug. 29. Entecavir : données de résistance à 6 ans 1 8 3 patients ont développé une résistance les 3 premières années 6 4 2 Résistance 2 3 4 Années 1 5 N=663 N=278 N=149 N=12 N=18 6 N=99
Percentage patients (%) No resistance reported up to 4 years in TDF* clinical studies 1 8 6 4 2 1 2 3 4 N=426 N=389 N=364 N=348 Years * Patients had the option at the discretion of the investigator to add emtricitabine (FTC) 2mg to TDF 3mg if confirmed to be viremic at week 72 or beyond. Of the 51 eligible patients, 38 added FTC (4 in study 12, 34 in study 13) while 13 maintained TDF monotherapy 1 1. Snow-Lampart A. et al. 61 st AASLD 21. Poster 1365. http://www.hivandhepatitis.com/21_conference/aasld/posters/snow_lampart.pdf [Accessed Mar. 211]
Virosupression : en résumé Obtenue chez > 9% des malades (ETV ou TDF) Durable dans le temps (très long terme?) Peu ou pas de résistance à moyen terme (4-6 ans) Proscrire : ETV chez LAM-R et TDF chez ADV-R Switch ETV chez ADV-R et TDF chez LAM-R ou ETV - R
Peut-on arrêter les analogues chez les patients AgHBe négatif? 79 28 patients, maladie du foie non avancée Tous AgHBe neg, ADN VHB < 3 c/ml traités depuis 45 mois [36-84] Traités par Lam, ADV, LdT ou ETV Arrêt du traitement Rechuteurs 2/28 (71,4 %) Avec augmentation ALT 14/28 (2,2-7 N) ADN VHB : 3,8 log c/ml (-6,65 log) Pas de rechute 8/28 (28,6 %) après 3,5 à 5,6 ans de traitement par Lam, ADV, LdT ou ETV 3 pertes de l AgHBs (6, 9 et 12 mois après arrêt) 2 séroconversions anti-hbs (8 et 16 mois après arrêt) Chez certains patients AgHBe neg sans maladie sévère, l arrêt des analogues semble réalisable après un minimum de 3,5 ans d indétectabilité de la PCR sous traitement EASL 211 Petersen J., Allemagne, abstract 745 actualisé
Peut-on arrêter les traitements par analogues chez les patients VHB AgHBe négatif? (1) Cohorte rétrospective de 32 patients VHB, Ag HBe négatif, sous analogues depuis 46 mois (médiane) avec un ADN VHB indétectable Pas de lésion histologique sévère % 1 Taux ADN VHB après l arrêt du traitement 7 2 8 6 1 % 73 % 65 % 55 % 67 % 7 % 78 % ADN VHB détectable ADN VHB < LID (< 3 c/ml) 4 2 27 % 35 % 45 % 33 % 3 % 22 % n = 32 3 29 6 17 9 16 12 15 18 1 24 9 Mois 71,8 % des patients rechutent à l arrêt du traitement 28,2 % (9) des patients gardent un ADN VHB indétectable 24 mois après l arrêt Petersen J, AASLD 211, Abs. 1417 actualisé
Peut-on arrêter les traitements par analogues chez les patients VHB AgHBe négatif? (2) Titrage AgHBs chez les patients sans rechute 73 Patient Traitement précédent Durée du traitement (mois) Titre Ag HBs à l arrêt du trt (UI/ml) Dernier titre Ag HBs (UI/ml) disponible après l arrêt du trt 1 Lamivudine 74 93 726 2 Lamivudine 62 14 Séroconversion HBs 3 Lamivudine 8 453 479 4 Adefovir 64 18 Perte AgHBs (<,5) 5 Adefovir 52 49 Non disponible 6 Telbivudine 54 Non disponible Perte AgHBs (<,5) 7 Entecavir,5 37 Non disponible 357 8 Entecavir,5 42 432 28 9 Entecavir 1, 48 121 Séroconversion HBs 4 patients ont perdu l AgHBs (6, 9, 12 et 14 mois après l arrêt du traitement) 2 patients ont fait une séroconversion HBs (8-16 mois après l arrêt du traitement) Petersen J, AASLD 211, Abs. 1417 actualisé
CONCLUSION Bon candidat IFN PEG Charge virale faible ALAT 3 N Sans cirrhose clinique Bon candidat NUC Charge virale forte ALAT N Cirrhose Echec de l IFN PEG