delà des indications dans la polyarthrite rhumatoïde

Anti-IL6 R : au-del delà des indications dans la polyarthrite rhumatoïde 25 mai 2012 Xavier Puéchal Centre National de Référence Maladies Systémiques Auto-immunes rares Hôpital Cochin Université Paris Descartes

L'interleukine-6 : une cytokine ubiquitaire De nombreuses cellules la produisent "naturellement" Monocytes/ Macrophages Ostéoblastes Lymphocytes T et B Fibroblastes IL-6 Cellules endothéliales Cellules épithéliales Cellules mésangiales Myocytes Adipocytes Cellules pancréatiques Naka T et al. Arthritis Res 2002;4:S233-42.

L'interleukine 6 : une cytokine pléiotropique IL-6 Rôle pathogène Inflammation Auto-immunité Lymphoprolifération Cancer Ostéolyse Rôle physiologique Réponse anti-infectieuse Régulation immunitaire Métabolisme osseux Métabolisme lipidique et glucidique Hématopoïèse Naugler WE et al. Trends Mol Med 2008;14:109-19.

IL-6 : multiples actions biologiques, pro-inflammaatoires Production de CRP et d hepcidine Induction des auto-anticorps, du Facteur Rhumatoïde, Hypergammaglobulinémie Maturation des mégacaryocytes Hépatocytes Différenciation Lymphocytes B B Activation des Lymphocytes T IL-6 Thrombocytose Induction des molécules d adhésion Adapté d après : Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247-59. Activation des ostéoclastes Différentiation des monocytes en macrophages

Blocage de l activité de l IL-6 par le tocilizumab Anticorps monoclonal humanisé Haute affinité pour les récepteurs de l IL-6 Bloque spécifiquement les récepteurs membranaires et solubles de l IL-6 Tocilizumab se lie à mil-6r et sil-6r mil-6r sil-6r gp130 gp130 Transduction du signal Transduction du signal (1) Jones SA et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25:241-53. (2) Scheller J et al. Med Microbiol Immunol. 2006;195:173-83. Jones SA. J Interferon Cytokine Res. 2005 : 241-53. Scheller J et al. Med Microbiol Immunol. 2006 : 173-83.

Blocage de l activité de l IL-6 par le tocilizumab Anticorps monoclonal humanisé Haute affinité pour les récepteurs de l IL-6 Bloque spécifiquement les récepteurs membranaires et solubles de l IL-6 Tocilizumab se lie à mil-6r et sil-6r mil-6r sil-6r gp130 gp130 Transduction du signal Transduction du signal (1) Jones SA et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25:241-53. (2) Scheller J et al. Med Microbiol Immunol. 2006;195:173-83. Jones SA. J Interferon Cytokine Res. 2005 : 241-53. Scheller J et al. Med Microbiol Immunol. 2006 : 173-83.

Tocilizumab : Ac anti-interleukine 6 R Indications avec AMM en France Polyarthrite rhumatoïde Date de l'amm France : janvier 2009 Arthrite juvénile idiopathique Date de l'amm France : août 2011

Tocilizumab : Ac anti-interleukine 6 R Indications sans AMM en France 1. Maladie de Still 2. Maladie de Castelman 3. Autres affections : - Horton - Takayasu - Sjögren - Autres 4. Profil de tolérance 5. Anti-IL6 en cours de développement

Tocilizumab : Ac anti-interleukine 6 R Indications sans AMM en France 1. Maladie de Still 2. Maladie de Castelman 3. Autres affections : - Horton - Takayasu - Sjögren - Autres 4. Profil de tolérance 5. Anti-IL6 en cours de développement

Maladie de Still Fièvre hectique Arthralgies / arthrites Éruption cutanée Douleurs pharyngées Adénopathies / splénomégalie Atteinte hépatique Hyperleucocytose Syndrome inflammatoire Hyperferritinémie et abaissement fraction glycosylée

Maladie de Still : Principes du traitement Anti-TNF? AINS Prednisone Méthotrexate Anakinra Ig IV? Adapté selon Pouchot J, Fautrel B. Maladie de Still de l adulte. Médecine-Sciences Flammarion Traité des Maladies et Syndromes Systémiques : 1249-63.

Maladie de Still : Physio-pathogénie Implication de cytokines pro-inflammatoires plutôt TH1 IL1β, TNFα, IL-6, IL-18, IFNγ, autres cytokines Interleukine-6 : élevée dans le sang des patients atteints de MSA corrélée aux signes d activité pourrait rendre compte de : fièvre hyperleucocytose thrombocytose élévation des protéines de l inflammation résorption osseuse Scheinberg. Clin Exp Rheumatol 1996 : 653-5. Hoshino T. J Rheumatol 1998 : 396-8. Fujii T. Rheumatology 2001 : 1398-404.

Tocilizumab au cours de la maladie de Still Données de la littérature : 9 cas cliniques isolés chez l adulte : maladie de Still de l adulte réfractaire efficacité rapportée dans les 9 observations Essai thérapeutique randomisé chez 43 enfants : arthrite juvénile idiopathique avec forme systémique Phase ouverte TCZ puis randomisation double aveugle, efficacité supérieure du TCZ vs PBO Iwamoto M. Arthritis Rheum 2002 : 3388-9. Nakahara H. Mod Rheumatol 2009 : 69-72. De Bandt M. Ann Rheum Dis 2009 : 153-4. Matsumoto K. Clin Rheumatol 2009 : 485-7. Sumida K. Clin Rheumatol 2010 [Epub ahead]. Yoshimura M. Clin Exp Rheumatol 2010 : 141-2. Rech J. Ann Rheum Dis 2011 : 390-2. Yokota S. Lancet 2008 : 998-1006.

Tocilizumab au cours de la maladie de Still réfractaire de l adulte Etude de cohorte Méthodologie : ensemble des cas traités en France entre juillet 2006 et juillet 2009 : nécessité ATU AFSSAPS Envoi au nom du CRI d une grille de données de 10 pages à l interniste / au rhumatologue en charge du patient Remplissage de la grille par ce médecin Attention particulière sur : critères d efficacité et tolérance traitement associés dont les CS => Exhaustivité du recensement (AFSSAPS)

Tocilizumab au cours de la maladie de Still réfractaire de l adulte Etude de cohorte Critères d inclusion : Maladie de Still, âge 18 ans Critères diagnostiques de Yamagushi Autorisation Transitoire d Utilisation (AFSSAPS) entre juillet 2006 et juillet 2009 : TCZ pour maladie active articulaire et/ ou systémique Échec d un traitement par MTX Échec d un traitement par anakinra (3 ème ligne)

Tocilizumab au cours de la maladie de Still réfractaire de l adulte Etude de cohorte Analyse : Analyse de l ensemble des cas ayant reçu au moins une perfusion de TCZ en France pendant cette période Analyse de l efficacité à 3 mois et à 6 mois : articulaire (critères EULAR) systémique (présence ou absence) Analyse en intention de traiter Les patients ayant interrompu le TCZ avant 6 mois sont comptabilisés comme non répondeurs.

Résultats (1) TCZ - maladie de Still - CRI Inclus : 14 Taux de réponse 20 % Inclus dans l analyse : 14 Terminant le suivi de 6 mois : 11 EI échec EI Echec articulaire ( 3,1 mois) malgré efficacité systémique : 1 Oppression thoracique, frissons, désaturation lors des perfusions à 1 et 2 mois ( ) : 1 Angiodermite nécrotique cutanée à 3,2 mois ( ) : 1

Résultats (1) TCZ - maladie de Still - CRI Inclus : 14 TCZ initialement : 8 mg/kg/mois : 9 pts 8 mg/kg/14j : 4 pts 5 mg/kg/mois : 1 pt Taux de réponse 20 % Inclus dans l analyse : 14 Terminant le suivi de 6 mois : 11 EI échec EI Echec articulaire ( 3,1 mois) malgré efficacité systémique : 1 Oppression thoracique, frissons, désaturation lors des perfusions à 1 et 2 mois ( ) : 1 Angiodermite nécrotique cutanée à 3,2 mois ( ) : 1

Résultats (2) TCZ - maladie de Still - CRI Caractéristiques des 14 patients inclus Female (n, %) 9 (64 %) Age (mean, [range]) 38.4 [23-68] Chronic arthritis (n, %) 14 (100 %) Destructive arthritis (n, %) 8 (57 %) Recurrent systemic flares (n, %) 9 (75 %) MTX ever used 14 (100 %) on going 8 (57 %) Anakinra, ever used (n, %) 14 (100 %) Anti-TNF drugs, ever used (n, %) 12 (86 %) 3 previous anti-tnf 4 (29 %) 2 previous anti-tnf 6 (43 %) 1 previous anti-tnf 2 (14 %) Other ttt (ABA, RTX, IVIg)(n, %) 7 (50 %) Long term-treatment with CS (n, %) 14 (100 %)

Résultats (3) TCZ - maladie de Still - CRI Analyse ITT à 3 mois et à 6 mois Inclusion 3 mois 6 mois (n=14) (n=14)* (n=14)** Poussée systémique (n, %) 7 (50 %) 1 (7 %) 1 (7 %) Index articulaire moyen (/28) 10,5 4,8 3,9 Indice synovite moyen (/28) 7,9 4,4 2,9 EVA globale patient (/100) 61,9 33,1 24,6 DAS28 moyen 5,61 3,21 2,92 VS (médiane, mm/1h) 36,5 8,0 12,5 CRP (médiane, mg/l) 52,0 5,0 6,0 GB (moyenne, G/l) 10,65 9,80 9,03 Ferritine (moyenne, ng/ml) 1939 132 209 Cs dose moyenne (mg/j) 23,3 13,0 10,3

Résultats (4) TCZ - maladie de Still - CRI

Résultats (5) TCZ - maladie de Still - CRI Analyse en intention de traiter (n = 14) À 3 mois : Bonne réponse articulaire EULAR : 9/14 (64 %) Efficacité systémique : 6/7 (86 %) CS (moyenne, mg/j) : 13,0 (6,5) soit baisse de 44 % À 6 mois : Rémission articulaire (DAS<2,6) : 8/14 (57 %) Efficacité systémique : 6/7 (86 %) CS (moyenne, mg/j) : 10,3 (4,9) soit baisse de 56 % Pas de corrélation entre dose TCZ et efficacité articulaire ou systémique ni avec l épargne cortisonique

Résumé TCZ - maladie de Still - CRI Cette cohorte regroupe tous les patients atteints de maladie de Still de l adulte, réfractaires, traités par TCZ en France pendant la période de l étude, après échec de toutes les thérapeutiques antérieures (MTX, anakinra, anti-tnf ) 1ère série de patients traités par TCZ. L efficacité articulaire a été très satisfaisante avec 57 % de rémission (DAS28) à 6 mois (ITT). L efficacité systémique a été encore plus constante (86 %). avec un effet d épargne cortisonique de 56 % à 6 mois. profil de tolérance acceptable

Conclusions étude TCZ - maladie de Still Le TCZ semble très prometteur dans cette affection. En raison du nombre limité d options thérapeutiques et du potentiel effet bénéfique d une inhibition de l IL- 6, ces données très encourageantes doivent conduire à un essai randomisé contrôlé du TCZ au cours de la maladie de Still de l adulte. Un registre français est en cours de mise en place (CRI) pour collecter des infos sur l efficacité et la tolérance à long terme des patients atteints de maladie de Still de l adulte traités par TCZ.

Conclusion Maladie de Still : Principes du traitement IFX? AINS Prednisone Méthotrexate Anakinra Tocilizumab Ig IV?

Tocilizumab : Ac anti-interleukine 6 R Indications sans AMM en France 1. Maladie de Still 2. Maladie de Castelman 3. Autres affections : - Horton - Takayasu - Sjögren - Autres 4. Profil de tolérance 5. Anti-IL6 en cours de développement

Maladie de Castelman Fièvre Amaigrissement Adénopathies uniques ou multiples Splénomégalie Anémie Syndrome inflammatoire Hypergammaglobulinémie Auto-Ac, agglutinines froides Hyperplasie bénigne polyclonale lymphovasculaire Complications : AHAI, amylose, atteinte cardiaque, PID

Maladie de Castelman Traitement classique : chirurgie : formes locales, corticothérapie et anti-mitotiques : formes diffuses Etude princeps : 28 patients Castelman réfractaire (dont chir et CS au long cours) TCZ 8mg/kg/15 j pendant 4 mois disparition des masses ganglionnaires, amaigrissement disparition des signes biologiques inflammatoires 28 % patients : le TCZ a pu être baissé (4mg/kg/mois) 73 % patients : CS réduits ou interrompus Blood 2005;106:2627-32 Int J Hematol 2007;85:207-11 Phase extension : durée 1191 j : efficacité et tolérance maintenues Blood 2008;112:3959-64

Tocilizumab : Ac anti-interleukine 6 R Indications sans AMM en France 1. Maladie de Still 2. Maladie de Castelman 3. Autres affections : - Horton - Takayasu - Sjögren - Autres 4. Profil de tolérance 5. Anti-IL6 en cours de développement

Maladie de Horton et IL-6 Tocilizumab 1 Diminution de la réponse Th17 qui était augmentée Augmentation de la réponse Treg qui était diminuée Comme dans la PR A l inverse des corticoïdes 2 Th17 Treg 1-Samson M et al. Arthritis Rheum 2012, in press 2-Samson M et al Arthritis Rheum 2012, in revision

Tocilizumab et maladie de Horton réfractaire Efficacité du TCZ dans le traitement de la Maladie de Horton 3-7 - plusieurs cas cliniques isolés 3,7 - ou très courtes séries ouvertes non contrôlées 4,5,8 - max 3 à 5 patients 5,6,8 - en association aux CS - maladie cortico-résistante - suivi court - regroupant moins d une vingtaine de patients 1-Samson M et al. Arthritis Rheum 2012, in press 3-Catanoso MG et al. Arthritis Rheum 2011;63: S588 4-Salvarini C et al. Rheumatology 2012;51:151-6 5-Seitz M et al. Swiss Med Wkly 2011;141:w13156 6-Unizony S et al. Arthritis Rheum 2011;63:S589 7-Vinit J et al. Joint Bone Spine 2012; ;79:317-8 8- Beyer et al. ARD 2011;70:1875-6

Essai de phase II HORTOCI : Evaluation du tocilizumab en add-on thérapie aux corticoïdes au cours de la maladie de Horton : Promoteur : CHU de Dijon Investigateur principal : Pr Bernard BONNOTTE

Tocilizumab et maladie de Horton Etude pluricentrique, ouverte, non contrôlée 20 patients avec maladie de Horton débutante Tocilizumab 8 mg/kg pendant 12 semaines S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S52 Corticothérapie CRITÈRE PRINCIPAL D ÉVALUATION % de patients avec CS 0,1 mg/kg/j à S26, en rémission clinico biologique. HYPOTHÈSE 70 % vs 40 à 50 % des Horton avec CS < 0,1 mg/kg/j à 6 mois (Proven et al, 2003)

Tocilizumab et maladie de Horton 27 patients avec maladie de Horton débutante Tocilizumab 8 mg/kg ou placebo pendant 52 semaines Etude monocentrique, contrôlée, double insu, versus placebo S0 S2 S4 S6 S8 S10 S12 S16 S20 S24 S52 Corticothérapie CRITÈRE PRINCIPAL D ÉVALUATION % de patients avec CS 0,1 mg/kg/j à S12, en rémission clinico biologique. Début du recrutement : Septembre 2011 Résultats attendus : Mars 2014 1-Seitz M et al. Bern, Suisse. ClinicalTrials.gov NCT01450137

Tocilizumab : Ac anti-interleukine 6 R Indications sans AMM en France 1. Maladie de Still 2. Maladie de Castelman 3. Autres affections : - Horton - Takayasu - Sjögren - Autres 4. Profil de tolérance 5. Anti-IL6 en cours de développement

Tocilizumab et maladie de Takayasu Efficacité du TCZ dans le traitement de la maladie de Takayasu 2-6 - dans plusieurs cas cliniques isolés 2 - ou très courtes séries ouvertes non contrôlées 3-6 - 2 patients 4,5,6 ou 4 patients 3 - en association ou non aux CS 4 - naïfs de CS ou cortico-résistants - suivi court - regroupant moins d une quinzaine de patients 2-Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2008.58:1197-1200 3-Catanoso MG et al. Arthritis Rheum 2011;63: S588 4-Salvarini C et al. Rheumatology (Oxford);51:151-6 5-Seitz M et al. Swiss Med Wkly 2011;141:w13156 6-Unizony S et al. Arthritis Rheum 2011;63:S589

Efficacité et tolérance d un traitement de première intention par tocilizumab dans la maladie de Takayasu: étude française multicentrique prospective. TOCITAKA Arsène Mékinian et Olivier Fain

Tocilizumab et maladie de Takayasu Etude prospective, multicentrique, ouverte 15 patients TRAITEMENT A L ETUDE - Tocilizumab 8 mg/kg sur 1 heure, M0 J15 M1 -M2 -M3 - M4 -M5 + prednisone 0.7 mg/kg/j Arsène Mékinian et Olivier Fain

Tocilizumab : Ac anti-interleukine 6 R Indications sans AMM en France 1. Maladie de Still 2. Maladie de Castelman 3. Autres affections : - Horton - Takayasu - Sjögren - Autres 4. Profil de tolérance 5. Anti-IL6 en cours de développement Arsène Mékinian et Olivierr Fain

Tocilizumab et Sjögren PHRC ETAP : étude multicentrique, randomisée contre placebo, en double aveugle Durée de traitement : 24 semaines. Nombre de patients : 60 (30 patients dans chaque groupe) pour mettre en évidence une différence de 35 % de la proportion de patients ayant au moins 30 % d amélioration du score ESSPRI, sachant qu une telle amélioration est attendue chez 25 % des patients du groupe placebo. Jacques-Eric Gottenberg

Tocilizumab : Ac anti-interleukine 6 R Indications sans AMM en France 1. Maladie de Still 2. Maladie de Castelman 3. Autres affections : - Horton - Takayasu - Sjögren - Autres 4. Profil de tolérance 5. Anti-IL6 en cours de développement

Tocilizumab : Effets indésirables d intérêt particulier Infections graves Au cours des études contrôlées : En association aux DMARD : - 5,3 évènements / 100 patients-années sous TCZ 8 mg + DMARD - 3,9 événements / 100 patients années sous placebo + DMARD NS En monothérapie : - 3,6 évènements / 100 patients-années sous TCZ 8 mg - 1,5 événements / 100 patients années sous MTX Dans la population des études contrôlées + études d extension en ouvert : - 3,9 événements / 100 patients années sous TCZ + DMARD Types : pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie, arthrite bactérienne Data on file. Laboratoires Roche-Chugai.

Tocilizumab : Effets indésirables d intérêt particulier Neutropénies Neutropénies < 1000 / mm 3 : 3,4% des patients sous TCZ + DMARD <0,1% patients sous placebo + DMARD Neutropénies < 500 / mm 3 : 0,3% des patients sous TCZ + DMARD Pas de relation entre la survenue des diminutions des neutrophiles et la survenue des infections graves Les neutropénies de grade 3 (neutrophiles 1000/mm3) sont réversibles lors de l interruption ou l arrêt du traitement (1) et surviennent dans 50% des cas lors des 8 premières semaines de traitement (2) (1) Data on file. Laboratoires Roche-Chugai. (2) RCP RoActemra.

Tocilizumab : Effets indésirables d intérêt particulier Tolérance lipidique : Augmentations des lipides au cours des études contrôlées : 24% des patients sous TCZ ont eu une du cholestérol total 6,2 mmol/l 15% des patients sous TCZ ont eu une du LDL cholestérol 4,1 mmol/l Elles répondent à un traitement par hypolipémiant Augmentation concomitante du HDL cholestérol Pas d augmentation du taux d événements cliniques cardiovasculaires (infarctus du myocarde et AVC) versus cohortes en population générale ou de PR (rapport FDA du 29/07/2008) (Consultable à l adresse : www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/slides/2008-4371s1-01-fda-okada.ppt) Index d athérogénicité Apo B / Apo A1 stable Data on file. Laboratoires Roche-Chugai.

Tocilizumab : Effets indésirables d intérêt particulier Elévation transaminases : Augmentations transitoires des ALAT et ASAT 3 LSN au cours des études contrôlées : Monothérapie : - 2,1% des patients sous TCZ 8 mg, - 4,9% des patients sous MTX En association aux DMARD : - 6,5% des patients sous TCZ 8 mg + DMARD, - 1,5% des patients sous placebo + DMARD Ces augmentations n ont pas été associées à une élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée Pas de corrélation à des signes cliniques d hépatite ou Data on file. Laboratoires Roche-Chugai. d insuffisance hépatique

Perforations digestives 16 perforations gastro-intestinales (4 hautes, 12 basses) chez 15 patients lors du développement clinique du TCZ (2) (sur un total de près de 5000 patients inclus, soit 4142 patients-années de traitement par TCZ) 14 de ces patients étaient également traités par AINS, 13 par corticoïdes et 2 des perforations digestives basses sont survenues en post-coloscopie. Les études toxicologiques menées chez l animal n ont retrouvé aucun impact du TCZ sur la muqueuse et la motricité gastro-intestinale. CAT : TCZ doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, doivent rapidement faire l objet d une évaluation. Data on file, Roche

Tocilizumab : Ac anti-interleukine 6 R Indications sans AMM en France 1. Maladie de Still 2. Maladie de Castelman 3. Autres affections : - Horton - Takayasu - Sjögren - Autres 4. Profil de tolérance 5. Anti-IL6 en cours de développement

Conclusions : Anti-IL6 R : au-delà des indications dans la polyarthrite rhumatoïde Maladie de Still +++ (hors AMM en France) Maladie de Castelman +++ (hors AMM en France) Autres affections en cours d évaluation : - Horton + - Takayasu + - Sjögren Profil de tolérance satisfaisant : infections, neutropénie, chol, perforations TD Données sur long terme : non encore disponibles

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