Dossier Médical et Qualité de l Information pour la Recherche Clinique Pascal Staccini, MD, PhD Département STIC Santé Faculté de Médecine de Nice
Bonnes Pratiques Cliniques Ensemble des dispositions à mettre en place pour assurer à des essais la qualité et l'authenticité de leurs données scientifiques le respect de l'éthique Recommandations de nature évolutive précisent les responsabilités respectives du promoteur et de l'investigateur supposent la mise en place d'un ensemble de contrôles adaptés. S'intègrent dans le système d'assurance de la qualité du médicament, Visent à renforcer la maîtrise de la qualité des essais cliniques Ne visent pas à apprécier la valeur scientifique intrinsèque d'une étude. 2
«Data management» Traitement des données Aspect méconnu de la recherche clinique Regroupe toutes les activités qui permettent la production d'un fichier électronique de données validées, destiné à l'analyse statistique d'une étude Activité de la recherche clinique qui contribue à assurer la documentation et la qualité de la base de donnée clinique dans laquelle seront reportées les informations recueillies au cours des essais thérapeutiques. 3
Hypothèse Bibliographie Faisabilité Procotole Validation Outils randomisation Cahier d observation case report forms Recrutement Inclusion Non-inclusion Observation Recueil Vérification Corrections Validation Saisie informatique Vérification Corrections Validation Analyse statistique Rapport Validation Diffusion Trace Archivage 4
Hypothèse Bibliographie Faisabilité Procotole Validation Outils randomisation Cahier d observation case report forms Recrutement Inclusion Non-inclusion Observation Recueil Vérification Corrections Validation Saisie informatique Vérification Corrections Validation Analyse statistique Rapport Validation Diffusion Trace Archivage 5
Objectifs de la démarche qualité Se conformer aux «prescriptions» légales Assurer la protection et la sécurité des patients Appliquer et respecter la rigueur méthodologique Assurer la transparence du déroulement et des résultats 6
Conséquences du non respect Patients en danger? Observations utilisables? Continuation de l essai compromise Mise en péril de l analyse et de la conclusion Crédibilité promoteur / investigateurs compromise Conséquences financières d une quête des données 7
Dispositif «qualité» Ne pas attendre la survenue d une erreur Qualité a priori : recommandations Rédaction du protocole (phases du recueil) Qualité des investigateurs (nature recueil) Rédaction du cahier d observations (outil recueil) Qualité in process et a posteriori Identification des erreurs Audits répétés 8
Plan type (à adapter à chaque étude) 1. Identification (page de garde) Titre de l'étude, investigateurs, coordinateur, promoteur, attaché de recherche clinique et coordonnées (tel, fax, courriel) Nom et/ou N du centre Identification du patient (3 premières lettres du nom, 2 premières lettres du prénom et N dans l'étude) sur la couverture et sur chaque page. 9
Plan type (à adapter à chaque étude) 2. Calendrier de suivi Schéma du suivi (bilan initial, visites de suivi, schéma thérapeutique, chronologie des examens...) 3. Critères d'inclusion et de non-inclusion Fiche d'inclusion (chek-list à cocher), les critères d'inclusion doivent être cochés «oui» et les critères de non inclusion doivent être cochés «non» 4. Recueil des données En fonction de l hypothèse... Démographie et antécédents Evaluation clinique et paraclinique (initiale, de suivi, de fin d étude) Tolérance (pathologies associées, effets secondaires...) Traitements (à l'étude, associés...) 10
Plan type (à adapter à chaque étude) 5. Documents obligatoires Formulaires de recueil d'événement indésirable grave Fiches de sortie d'essai Consignes de remplissage du CRF 6. Des documents peuvent être annexés Notice d'information et formulaire de consentement (*) Liste des traitements associés interdits Ordonnances spéciales pré-imprimées Protocoles infirmiers Procédures (ex : inclusion, randomisation, prélèvements biologiques, circuits spécifiques...) Classification, codification OMS... (*) Documents obligatoires dans le cadre d'une recherche «Loi Huriet». Ils sont annexés au cahier d'observation ou sur documents libres. 11
Case Report Forms (CRF) Reflet du protocole D'utilisation facile Présenté dans un ordre logique qui suit le déroulement de l'acte médical et du protocole Pensé et élaboré à l'avance et testé avant son utilisation Un cahier d'observation bien conçu pourra être saisi sans difficulté par une société de saisie. 12
Items obligatoires sur chaque page Numérotation des pages Identification de l'étude (titre de l'étude et/ou numéro) Identification du patient (3 premières lettres du nom, 2 premières lettres du prénom, n d'inclusion ou d'identification) Identification du centre (nom et/ou numéro) Le Nom et la Signature de l'investigateur figurent uniquement sur la fiche d'inclusion, de sortie d'essai et à la fin de chaque visite 13
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Sur la forme Support : feuillets dupliqués ou tripliqués autocopiants de couleurs différentes Joindre les consignes de remplissage du cahier Préciser les unités de mesure Eviter les abréviations Donner des instructions précises et suffisantes (aide-mémoire sur le déroulement de l'étude) 15
Sur le contenu Ne pas colliger de données inutiles Peignes de réponse, respect des unités (nombre de cases, virgules) Aligner toutes les cases réponse à droite Limiter les réponses à texte libre, éviter les questions ouvertes Exemple : Quels sont les effets secondaires objectivés par l'examen? Correction : Lister les effets secondaires attendus avec la réponse codée 1 = oui 2 = non Nausée Vomissements Plutôt que de demander les antécédents des patients, on listera un certains nombre d'antécédents pertinents en associant une réponse binaire (présence / absence) Faire apparaître les dates des évaluations en JJ/MM/AAAA Recueillir les données de base qui seront ensuite utilisées pour des calculs numériques. Exemple : donner des dates de naissances au lieu de l'âge, poids et taille au lieu de l'indice de masse corporelle 16
Qualités des investigateurs Qualifiés (thèse, inscription à l ordre) Expérimentés Formés : certification? Motivés Disponibles Ayant le recrutement et les moyens (le calcul du nombre de sujets nécessaires tient compte des possibilités de recrutement de chaque centre!!) 17
Audit de l essai Son déroulement fait partie du protocole initial Les investigateurs acceptent de se conformer aux exigences du promoteur et de l Autorité Compétente en ce qui concerne un audit ou une inspection de l étude. L audit pourra s appliquer à tous les stades de l étude, du développement du protocole à la publication des résultats et au classement des données utilisées ou produites dans le cadre de l étude. 18
Audit de l essai et inspection Comment? Auditeur indépendant inspecteur (national, UE, FDA) Sondage : études, centres, cahiers, données... Documents-source... rapport Certificat d audit, rapport d inspection Plan d actions (correction, prévention) Erreurs Fausse sécurité (audit superficiel) Excès (détails insignifiants) Biais (audit orienté) 19
Audit de l essai Respect du protocole Protection des sujets EIG + potentiellement graves Documents-source Remplissage des cahiers Perdus de vue Gestion des produits Circuit des prélèvements Circuit des données Monitoring, suivi des patients Classement + archivage [cahiers + documents-source] 20
Suivi des investigateurs Pourquoi? Aide + validation + motivation Comment? Investigateurs + équipe : adéquats pour ce protocole? Début (contact + visite du site + réunion) recrutement, disponibilité, expérience Visites régulières (fréquence?) Entretien(s) + CRF vs doc. source + produit Visite finale : Ramassage + corrections + prévoir suite Erreurs Vérifications insuffisantes, visites brèves ou espacées Suivi des anomalies oublié ou négligé Vérification «indirecte» 21
Anomalies du Consentement écrit Pourquoi? Critère réglementaire Erreurs Absent (égaré?) Non signé (oubli? isolé?) Signature investigateur (malentendu) Date tardive Sans nom - invérifiable Pédiatrie (2 parents + enfant?) Envoyé sans précaution au promoteur Donné au patient sans que l'investigateur ait un original 22
Suivi des événements indésirables Pourquoi? Détection et fréquence Rapport efficacité / tolérance Contre-indications/interactions Comment? Recueil : questions ouvertes/fermées Alerte, déclaration (CPP) Enquête : explorations et suivi Erreurs Recueil non systématique Déclaration tardive Suivi insuffisant Anomalies biologiques non vues 23
Remplissage des cahiers Pourquoi? Exigence des autorités Informations nécessaires pour l identification, analyse de la comparabilité, détermination des sous-groupes, appréciation de l efficacité, de la tolérance Comment? Sans délai Lisible Complet (tous les cahiers, toutes les données) Corrections lisibles, datées, signées Erreurs Illisibles (chiffres, noms de médicaments) Données absentes Remplis a posteriori Abréviations personnelles Autocopiants contaminés 24
Détection des erreurs Données manquantes Variable non renseignée (date, laboratoire, étiquettes, produit) Information non rapportée (traitement associé, pathologie associée, effets indésirables) Non recopiée Page perdue (non envoyée, non reçue, non saisie) Remplissage défectueux Ecriture illisible (texte, chiffres, abréviations) Caractère numérique Localisation Effet indésirable pathologie associée 25
Détection des erreurs Valeurs douteuses Hors limites (normales, pathologiques, aberrantes) Exemple : chiffre omis (G.B. = 600) Réponses contradictoires Mutuellement exclusives (QCM) Variables dépendantes (absence + détails) Tests de cohérence (liste préétablie = intra-visite) Evolution dans le temps (tests «inter-visites») Dates Valeurs répétées Tendance progressive Variation brusque 26
Vérification des documents-source Pourquoi? Confirmer Corriger (transcription, confusion : patients, date) Compléter (oublis, données non retranscrites) Comment? Originaux, photocopies Papier (+ informatique?) Nominatifs Erreurs Copies originaux Cahiers d observation recopiés Tout remis au patient 27
Exemple de documents-source Dossier médical minimum : Dates, Raison de consultation, Participation essai, Correspondance, Résultats des examens pertinents Dossier médical + ordonnances Dossier infirmier, pancarte Résultats de laboratoire : formulaire informatisé signé Formulaires d'explorations Tracés ECG (date d'identification) Radiographies (marques opaques) Dossier administratif : registre d'admission, rendez-vous Correspondance des spécialistes Examens faits pour l'essai et recopiés ou copie anonymisée Formulaires de consentement 28
Erreurs dans les documents-source Erreurs d affectation d épisode par erreur d identité Erreurs de désignation des mouvements Retard à la saisie des mouvements 1 dossier sur 3 ne comporte pas le nom du médecin responsable 1 dossier sur 3 ne comporte pas de note d entrée et/ou d actualisation des notes de suivi CRO absents : dossier papier (17%) / informatique (36%) CR d anapath absent dans 36% des dossiers Prescriptions non trouvées dans 1 dossier sur 3 (med ou chir) Près de 1 dossier sur 3 sans CR de sortie (en médecine) (Enquete CHU de Nice 2004) 29
Corriger les données Corrections dans le cahier d observation Données manquantes, illisibles Erreurs de transcription Valeurs contradictoires Ancienne valeur + nouvelle valeur + signature Corrections différées Après séparation des doubles Après saisie : formulaire de correction Ancienne valeur + valeur proposée Corrections inutiles? Données aberrantes déjà confirmées Donnée expliquée par le contexte Donnée absente, introuvable Vérification suggestion + approbation ou non 30
Compléter les données Antécédents «pertinents» = selon le contexte : de la maladie des médicaments comparés Evénements «Trop banaux» «Sans relation avec» «Evolution attendue» Médicaments associés Cahiers infirmiers Ordonnances Traitements antérieurs continués 31
Classement et archivage Pourquoi? Pendant l'essai : information disponible chez l investigateur Après l'essai : données vérifiables (objections/contestations) Responsabilité Comment? Documents de l'essai (liste = préparation, suivi, données) Lieu (primaire, secondaire) Sécurité, accès (entrée, consultation, sortie) Classement, inventaire, destruction... Documents-source + liste nominative (15 ans) + consentements Fichiers informatiques (état papier), sécurité - sauvegardes Erreurs Documents non conservés (manque de place...) Mal classés = introuvables (déménagement) ou détruits 32
Archivage des documents Pendant 15 ans : le protocole et ses annexes (y compris les amendements) les prérequis (brochure investigateur) les déclarations d'eig les avis relatifs au protocole et aux techniques mises en oeuvres les cahiers d'observation (supports de recueil des données individuelles) la liste d'identification des sujets les documents de suivi, y compris les données informatisées et les moyens de lecture adaptés l'analyse statistique et son rapport le(s) certificat(s) d'audit, si disponible(s) le document d'information les consentements éclairés signés le rapport final Ces documents doivent être conservés dans un lieu sécurisé, offrant des garanties suffisantes de protection contre l'incendie, les dégâts des eaux, les insectes, la lumière, les déformations physiques (pliures ou déchirures) ou tout acte de malveillance. Les dossiers hospitaliers ou médicaux des sujets et autres données de suivi habituel seront conservés aussi longtemps que l'hôpital ou l'institution le permet. 33
Une démarche très structurée Démarche qualité : un souci de tous les instants Organisation et logistique «éprouvées» Exigences de la démarche multicentrique Compétence spécifique, travail multidisciplinaire Qualité du dossier de recherche clinique qualité du dossier patient!!! La dématérialisation électronique simplifie mais n élimine pas les problèmes qui tiennent : aux patients à la description objet de la recherche à la motivation des investigateurs 34
Pour en savoir plus Exemples de CRF http://www3.cancer.gov/prevention/pio/crf-forms.pdf Législation http://www.legifrance.gouv.fr/waspad/untextedejorf?numjo=cnia0600001x# http://www.cnil.fr/fileadmin/documents/declarer/mode_d-emploi/sante/mr-001.pdf http://agmed.sante.gouv.fr/htm/5/essclin/indesscl.htm Recommandations http://www.clinibase.net/bonnes_pratiques Outils «locaux» http://cpp.unice.fr http://www.chu-nice.fr/site_chu/site/drc7.php?menu=93&idrub=104 http://cic.ap-hm.fr/cic.asp?section=2 http://www.chu-toulouse.fr/img/rtf/protocole_type_18-01-06-2.rtf 35