Vaccins Papillomavirus Dr Julian CORNAGLIA Centre Départemental et International de Vaccinations
Histoire naturelle de l infection àhpv(1)
Histoire naturelle de l infection à HPV(2) Réponse immune naturelle Femmes au cours de sa vie 80% 20% 20% 20 % 80 % 20 ans HPV haut risque (16, 18) : 8 14mois HPV bas risque (6, 11) : 5 6 mois Cancer Immunol Immunotherapy,2008 Gyneco Obst Fert, 2008
Inégalité immunologique des femmes face à l infection par HPV Près de7 femmes sur 10 ont été exposées au moins une fois à l infection par HPV au cours de leur vie 1 80 % des femmes éliminent spontanément l HPV en développant une réponse immunitaire locale 1,2 Des anticorps naturels induits par l infection à HPV peuvent être détectés : chez seulement 50 % des femmes 3 à de faibles taux 2 de façon tardive après l infection 4 Ces anticorps peuvent ne pas protéger contre une éventuelle réinfection 3,5 (insuffisantes pour une protection à longue durée) 1. Monsonego J. Infections génitales à papillomavirus - Du dépistage à la prévention. Paris : Springer, 2006. p36, 169, 215. 2. Stanley S et al. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S106-13. 3. Viscidi RP et al. Seroreactivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18, or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2004;13(2):324-7. 4. Carter JJ et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis. 2000;181(6):1911-9. 5. Einstein MH. Acquired immune response to oncogenic human papillomavirus associated with prophylactic cervical cancer vaccines. Cancer Immunol Immunother. 2008;57(4):443-51.
Mécanismes d échappement du système immunitaire au HPV Spécificité stricte d espèce et tropisme tissulaire Infection et cycle de reproduction virales = cycle différenciation et desquamation du keratinocyte basal (3 semaines). Absence de cytolyse ou mort cytopatique (due à la présence virale) : le virus meurt de «cause naturelle» Capacité innée du HPV d inhibition des différents éléments du système immune (CPA, cytokines) Pas d inflammation > Pas de signaux d alerte > Invisible au système immune > Infection persistante ou chronique Virémie absente ou très peu : réponse immune systémique déficiente. M. Stanley. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine 24S1 (2006)
La prévention du cancer du col de l utérus Vaccination : prévention primaire Dépistage : prévention secondaire Vaccination : un impact précoce
Principes de la vaccination HPV La vaccination pourrait diminuer de 35-80% le risque de contracter un CA col utérus au cours de la vie Impact MAJEUR pays à revenu faible (peu/pas dépistage) Impact MODERE si dépistage et traitement précoce (pays développés) Les programmes de vaccination des jeunes ados (10-13 ans) permettront de réduire nettement l incidence des cancers du col utérus des HPV à visée vaccinale, à condition que: CV > 70 % Durée protection > 10 ans
Vaccins HPV Caractéristiques GARDASIL CERVARIX HPV 6 20 µg - HPV 11 40 µg - HPV 16 40 µg 20 µg HPV 18 20 µg 20 µg Adjuvant 225 µg Al 3+ OH - 500 µg Al 3+ OH - 50 µg MPL AS04 AMM et Remb. SS 2007 2008 Âge minime indication 9 ans 10 ans Cible Lésions précancéreuses -Col utérus, vulve, vagin Condylomes ano-génitaux des femmes et hommes Lésions précancéreuses -Col utérus Protocole 2012 0-2-6 mois 0-1-6 mois
Eléments de choix entre les deux vaccins Ampleur du problème dominant lié au HPV CA col utérus, autres CA ano-génitaux, condylomes AMM pour la population ciblée Âge, sexe Stratégies d administration Efficacité du vaccin contre les maladies liées aux HPV Prix, approvisionnement, nécessité chaîne du froid
Protocoles vaccins HPV Phase III (2012)
Efficacité vaccins HPV à 4 ans Gardasil Cervarix
Protection croisée
Efficacité chez l homme
Efficacité 2012 La mesure des effets de la vaccination sur les lésions précancéreuses et le CA col utérus nécessitera une surveillance s étendant sur des décennies Infection HPV 20 ans Cancer Absence de correlate de protection actuellement disponible (sérologie) Paramètres cliniques d efficacité (surrogate endpoint) Filles 9-14 ans : Etudes d immuno bridging (Taux Ac) Filles Femmes 15-26 ans: Absence CIN 2+ / CIN3 dans les 5 ans après l infection
Immunogénicité CERVARIX ELISA GARDASIL Competitive Luminex Immunoassays (clia) Lancet 2009 Dec 12;374(9706):1975 85. Vaccine 2007 Jun 21;25(26):4931 9 Sustained immunogenicity and efficacy of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: up to 8.4 years of follow-up Human Vaccines Mars 2012
Effet thérapeutique Clearance à12 mois (%) CERVARIX Non vaccinées 48.9 49.8 JAMA 2007 Aug 15;298(7):743 53. Progression à CIN+2 (%) GARDASIL Non vaccinées 11.1 11.9 N Engl J Med 2007 May 10;356(19):1915-27.
Résumé
Sécurité - Pharmacovigilance Surveillance nationale renforcée Surveillance incidence des maladies auto immunes Bilan Déc. 2010 : GARDASIL CERVARIX AMM 2006 2007 Doses délivrées 4.000.000 107.000 Filles / Femmes vaccinées 1.500.000 46.000-55.000 Notifications 1700-82% douleurs, fièvre, syncope vaso vagale -Maladies AI : inférieur à celui attendu en pop. Grale. 20-14 symptômes site inj. -5 : AVC, Péricardite virale, myopie exacerbé, Lupus disséminé, PTI -1 vacc. Grossesse sans survenue d événements indésirables AFFSSAPS Juillet 2011
Co administration Sécurité et non infériorité GARDASIL Recombivax (VHB) Repevax (dtpc) Menactra (ACW135Y c) Adacel (dtca) CERVARIX Boostrix (dtpc)
Protocole 2 doses «Less is More» Un programme de vaccination avec moins de doses pour PLUS de femmes pourrait réduire l incidence de cancers plus que le protocole actuel à 3 doses peu utilisé Introduit en Suisse depuis février 2012
Protocole 2 doses GARDASIL 260 Filles 9-13 ans, Groupe 1 (M0,M6), Groupe 2 (M0,M2,M6) Même taux élevé 2 Groupes à M7 CERVARIX 164 filles 9-14 ans Même taux élevé à M24
Deux doses vaccin VHB
Introduction Vaccin HPV C.E. www.eurosurveillance.org
Couverture vaccinale C.E. 2010 www.eurosurveillance.org
Impact santé publique 1) Couverture vaccinale HPV France 2010 Source : Cnam-TS-EGB-InVS + 2) Taux couverture dépistage : 60% = CV 30 % + Dépistage : 8 % incidence cancer col utérus Selon model Cresge/InVS 2007
Vaccination à 11-12 ans Long persistance des anticorps protecteurs Compatibilité avec d autres vaccins 20% des ados ont déjà eu rapport sexuel à la fin du schéma actuel risque coïncidence de survenue des MAI Risque à partir de 15 ans Meilleure immunogénicité si administré avant 15 ans Schéma 2 doses Archives de Pédiatrie 2012;19: S145-S149
The future GARDASIL 4 GARDASIL 9 ~ 90 %
Vaccins HPV 2013 Take Home Messages Sûrs Hautement immunogènes Hautement efficaces en l incidence d une infection persistante jusqu à CIN3 Taux anticorps protecteurs élevés et persistants Protection croisée aux autres HPV oncogènes restreinte et de durée inconnue Absence efficacité en cas d infection prévalente ou maladie Efficacité directe non démontrée jeunes filles (bridging studies) Efficacité non démontrée ORL (HPV 16) Absence de seuil sérologique de protection
Vaccins HPV 2013 Take Home Messages Efficacité sur le terrain Objectif CV 37% CV80 % + Dépistage
Merci pour votre attention