Résumé du Protocole M11-810 EUDRACT 2011-003406-24

Résumé du Protocole M11-810 EUDRACT 2011-003406-24 TITRE DE L ETUDE : Étude de phase 3 évaluant la tolérance et l efficacité d adalimumab chez les patients atteints d hidradénite suppurée modérée à sévère. PROMOTEUR DE L ETUDE : Abbott GmbH & Co.KG (Abbott) 50 Knollstrasse Ludwigshafen 67061 Allemagne VERSION DU PROTOCOLE : Initial daté du 25 août 2011 SOMMAIRE 1. Introduction 2. Caractéristiques de l étude 3. Critères de sélection 4. Procédures de l étude 5. Traitement de l étude 6. Traitements concomitants 7. Questionnaires et évaluations 8. Critères d évaluation Annexe 1: Recommandations AFSSAPS sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-tnf alpha. Ce document contient des informations confidentielles 1/16

1. Introduction L hidradénite suppurée (HS) est une maladie de la peau douloureuse et chronique qui se manifeste par la présence récurrente de nodules et d abcès inflammés qui peuvent se rompre et former des fistules et des cicatrices. Les régions les plus communément atteintes sont la zone de l aine et des cuisses, les plis axillaires et les plis sous mammaires (chez la femme), la zone péri-annale étant moins souvent atteinte. L hidradénite suppurée a un impact très négatif sur la qualité de vie des patients. Elle se présente le plus généralement sous la forme de nodules douloureux et profond qui soit guérissent spontanément, soit évoluent sous forme de nodules non douloureux ou encore progressent sous forme d abcès. La rupture typique des abcès relâche un liquide purulent. Les abcès et les nodules peuvent guérir avec des cicatrices et la formation de fistules ou de tractus. Ainsi, beaucoup de patients ont des séquelles d inflammations passées qui ne peuvent être traitées que par la chirurgie avec l excision des zones concernées. L impact physique, psychologique et social associé à l excision des zones axillaires, inguinales ou de la peau de l aine est important. De rares complications de l hidradenite suppurée sont la formation de fistules dans l urètre, la vessie, le rectum ou le péritoine, lymphoedèmes des membres, éléphantiasis du scrotum, carcinomes epidermoides à partir des lésions d hidradenite suppuré. L Hidradénite suppurée touche environ 1% de la population générale. La maladie débute généralement après la puberté. La prévalence est de 1,5% chez les moins de 25 ans et passe à 0,5% chez les plus de 55 ans. Elle touche les femmes 2 à 5 fois plus que les hommes. Plusieurs facteurs peuvent prédisposer à l HS dont les facteurs génétiques, le tabac et l obésité. Les caractéristiques histo-pathologiques de l HS comprennent un infiltrat cellulaire inflammatoire dense de neutrophiles, lymphocytes et histiocytes. Le TNF alpha, qui induit la production de cytokines pro-inflammatoires et l activation des neutrophiles et des lymphocytes peut avoir un rôle pathogène. Il n existe pas actuellement de traitement de référence pour cette maladie. Les traitements actuels sont guidés avant tout par l avis des experts et l analyse de cas isolés ou de séries. Avant l étude M10-467, la seule étude contrôlée versus placebo dans l HS a été une étude qui a montré une efficacité limitée de l utilisation de clindamycine topique. Le traitement de l HS dépend de l étendue des lésions et de l activité de la maladie. La recommandation des experts pour le traitement des formes légères ou limitées de la maladie consiste à prescrire de la clindamycine topique, des antibiotiques systémiques en cures courtes ou des corticoïdes dans les lésions. Des résultats satisfaisants ont été rapportés sur des cas ou séries avec les rétinoïdes oraux, les anti-androgènes ou des immunosuppresseurs mais aucune étude contrôlée n a été menée avec ces traitements. Dans les formes les plus graves, une approche combinée peut être envisagée avec la chirurgie, pour supprimer les composants chroniques ne répondants pas aux traitements médicaux (ie, épanchements, fistules et voies sinusales), et les traitements systémiques de long terme sont utilisés pour traiter les manifestations aigûes ou sub-chroniques de l HS (ie abcès et nodules inflammatoires). Les rétinoïdes oraux semblent apporter un bénéfice thérapeutique limité. Cependant, sur une petite série de patients, l isorétinoïde a montré une meilleure réponse sur les cas d HS modérée. Les autres traitements de l hidradénite suppurée sont : 1/ les traitements systémiques combinés de clindamycine et de rifampicine 2/ l excision définitive 3/ la triamcinolone à l intérieur des lésions (éventuellement ajouté au(x) traitement(s) systémique(s)) 4/ la cyclosporine systémique 5/ un traitement anti-androgène pour les femmes (tératogène) 6/ la dapsone systémique Certains cas et des séries ont montré que les inhibiteurs du TNF alpha sont efficaces pour traiter l HS. Sur la base de ces observations, les études avec l adalimumab, anticorps anti TNF entièrement humain semblent justifiées. 2/16

Une étude de dose de phase 2 (M10-467) de 52 semaines a été menée récemment pour évaluer l efficacité et la tolérance à court et à long terme de l adalimumab chez les patients atteints d hidradénite suppurée modérée à sévère. Lors de la première partie de l étude en double aveugle versus placebo de 16 semaines, les patients recevaient soit adalimumab 40 mg par semaine (après 160mg à J1 et 80mg à la semaine 2) soit adalimumab toutes les 2 semaines) à partir de la semaine 1 (80mg à J1) soit le placébo. Le critère d évaluation principal était la proportion de patients atteignant un score à l évaluation globale de l HS (PGA) par le médecin : nul (0), minime (1) ou moyen (2) avec une réduction d au moins 2 grades entre l inclusion et la semaine 16. La proportion de patient atteignant une réponse clinique était plus élevée de façon significative dans le bras de traitement 1 fois par semaine comparé au bras placebo à la semaine 12 et à la semaine 16. Lors de la seconde partie de 36 semaines avec le traitement en ouvert, tous les patients recevaient l adalimumab 40mg toutes les 2 semaines avec la possibilité de passer à 40mg toutes les semaines en cas de réponse suboptimale (score HS-PGA > moyen) à la semaine 28 ou à la semaine 31. Les mesures de l efficacité pendant cette période incluaient la proportion de patients atteignant un score HS- PGA : nul (0), minime (1) ou moyen (2) avec une réduction d au moins 2 grades entre l inclusion et la semaine 52. Une chute du taux de réponse a été observée lors du passage du traitement de 1 fois par semaine à 1 fois toutes les 2 semaines pendant la seconde période ; et le passage de la fréquence d administration de 1 fois toutes les 2 semaines à 1 fois par semaine a amélioré l efficacité. La proportion de patients ayant subi un événement indésirable grave pendant l étude est restée faible tout au long des 52 semaines de traitement. L adalimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain. Le TNF est une cytokine naturelle impliquée dans la réponse inflammatoire et immunitaire. Des taux élevés de TNF semblent jouer un rôle important dans le processus d inflammation. Adalimumab, de part son rôle modulateur de la réponse induite ou régulée par le TNF peut apporter un bénéfice dans le traitement de la maladie. Par ailleurs, de par son activité sur le TNF, adalimumab a montré son efficacité et obtenu l AMM dans différents maladies auto-immunes et troubles de l immunité tels que la polyarthrite rhumatoïde, l arthrite juvénile idiopathique, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite, la maladie de Crohn et le psoriasis. Étant donné que les abcès et les nodules inflammatoires de l HS provoquent des douleurs, des mauvaises odeurs et peuvent aller jusqu à la formation de cicatrices, qu il n y a pas de traitement approuvé pour le traitement des abcès et des nodules inflammatoires de l HS, que la chirurgie est associée à des co-morbidités post opératoires significatives, il y a là un important besoin médical non satisfait pour le traitement de cette pathologie. Sur la base des options actuelles de traitement et le besoin médical à combler, Abbott considère que l adalimumab peut constituer un traitement efficace et sûr pour le traitement de l HS et conduit donc cette étude de phase 3 pour cette indication. Cette nouvelle étude de phase 3 permettra d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'adalimumab chez les patients atteints d hidradénite suppurée modérée à sévère. 2. Caractéristiques de l étude Il s agit d une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, en groupes de doses parallèles versus placebo, évaluant l efficacité et la tolérance de l adalimumab, anticorps monoclonal entièrement humain chez des sujets atteints d hidradénite suppurée modérée à sévère. Nombre de patients : environ 300. Centres d investigation : environ 50 centres dans le monde. Date prévue pour le début des inclusions : Janvier/février 2012 Durée de la période d inclusion : environ 12 mois. 3/16

2.1 Objectifs de l étude Principal : L objectif principal de cette étude est d évaluer la tolérance et l efficacité de l adalimumab comparé au placebo chez les patients atteints d hidradenite suppurée modérée à sévère après 12 semaines de traitement. Le critère principal d efficacité sera la proportion de patients atteignant une réponse HiSCR à la semaine 12 définie comme une diminution d au moins 50% du décompte des ANs (abcès + nodules inflammatoires) sans augmentation du nombre d abcès et sans augmentation du nombre de fistules productives par rapport à l inclusion. Secondaire : L objectif secondaire est d évaluer la tolérance et d étudier l efficacité avec un dosage hebdomadaire versus une réduction de la dose versus maintien de la réponse sans traitement de la semaine 12 à la semaine 36. La tolérance sera évaluée par l intermédiaire des événements indésirables, les examens physiques, les signes vitaux ainsi que les paramètres de biologie. La pharmacocinétique et l immunogénicité d adalimumab en injection sous cutanée seront aussi évaluées. (Études pharmacogénétique, pharmacogénomique et pharmacocinétique). 2.2 Méthodologie La durée de l étude est de 40 semaines au maximum incluant : une période de sélection pouvant aller jusqu à 4 semaines (30 jours), une période en double-aveugle contrôlée versus placebo de 12 semaines, période A, une période en double-aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines, période B. Un appel téléphonique de suivi à 70 jours de la dernière dose administrée. Période A : à l inclusion, les patients seront randomisés selon un ratio 1 :1 soit dans le bras adalimumab 40mg (avec 160mg d adalimumab à J1, 80mg d adalimumab à la semaine 2 et 40mg de la semaine 4 à la semaine 11) soit dans le bras placebo. La randomisation sera stratifiée selon le stade Hurley (II ou III) et la prise concomitante ou non d antibiotiques. Le stade Hurley pour un patient correspondra au stade Hurley le plus grave parmi toutes les régions anatomiques touchées. La réponse HiSCR sera évaluée à la semaine 12 (diminution d au moins 50% du décompte des ANs (abcès + nodule inflammatoire) sans augmentation du nombre d abcès et sans augmentation du nombre de fistules productives par rapport à l inclusion). Période B : Après 12 semaines, tous les patients seront re-randomisés indépendamment du traitement attribué lors de la période A afin de maintenir l aveugle. Les patients qui ont reçu de l adalimumab pendant la période A seront re-randomisés selon un ratio 1 :1 :1 pour recevoir soit adalimumab 40mg par semaine, soit adalimumab 40mg toutes les 2 semaines, soit du placébo de la semaine 12 à la semaine 35. La re-randomisation sera stratifiée selon la réponse HiSCR à la semaine 12 et par le stade Hurley à l inclusion. Les patients qui auront été traités par placebo pendant la période A recevront du placébo (toujours en aveugle) de la semaine 12 à la semaine 35. Les patients avec une réponse HiSCR à la semaine 12 continueront l étude jusqu à la semaine 36 définie par un compte des ANs supérieur à la moyenne des ANs de l inclusion et de la semaine 12. En cas de perte de réponse (LOR), les patients sortiront d étude et auront la possibilité d entrer dans une étude d extension en ouvert (M12-555) pour recevoir adalimumab 40mg par semaine. Les patients sans réponse HiSCR à la semaine 12 entreront dans la période B au moins jusqu à la semaine 16 (et éventuellement jusqu à la semaine 36). A la semaine 16 ou après, en cas d aggravation ou d absence d amélioration, définie par un compte des Ans > compte des Ans à l inclusion lors de 2 visites consécutives ayant au moins 14 jours d écart (sauf la semaine 12), les patients auront la possibilité d entrer dans une étude d extension en ouvert (M12-555) pour recevoir adalimumab 40mg par semaine. A la semaine 36, tous les patients auront la possibilité d entrer dans une étude d extension en ouvert (M12-555) pour recevoir adalimumab 40mg par semaine. 4/16

Les visites de l étude sont les suivantes : sélection, inclusion, semaines 2, 4, 8, 12, 14, 16, 20, 24, 28, 32 et 36 et arrêt prématuré en cas de sortie d étude avant la semaine 36 (soit 13 visites). De plus, les patients seront contactés par téléphone : - A la semaine 1 : pour s assurer que les évaluations quotidiennes de la douleur sont correctement complétées - A la semaine 6 et à la semaine 10 : pour suivre les éventuels signes d infection sur ou à proximité des lésions d HS. En cas de signe d infection, une visite supplémentaire de suivi sera effectuée. - 70 jours après la dernière prise d adalimumab si le patient n entre pas dans l étude d extension en ouvert afin d évaluer les AEs ou SAE en cours ou tout nouvel AE ou SAE. Étude pharmacocinétique: des échantillons de plasma pour la pharmacocinétique de l adalimumab seront collectés avant la prise du traitement à l étude, à la visite d inclusion ainsi qu aux semaines 2, 4, 8, 12, 14, 16, 20, 24, 32 et 36 ou en cas d arrêt prématuré de l étude Étude pharmacogénétique : un prélèvement spécifique pour les patient ayant accepté de participer à l étude génétique sera réalisé à l inclusion. Ce prélèvement sera congelé à la température de -20 C et sera transféré au laboratoire centralisé dans un premier temps, ensuite à Abbott pour l extraction d ADN et y être stocké. Les patients devront signer un consentement spécifique. Étude pharmacogénomique : un prélèvement de sang sera obtenu à l inclusion et à la semaine 12 pour tous les patients pour effectuer une extraction d ARN. Ce prélèvement sera congelé à la température de -20 C et sera transféré au laboratoire centralisé dans un premier temps, ensuite à Abbott pour analyse et stockage. Etude des biomarqueurs : un prélèvement de sang sera obtenu à l inclusion, à la semaine 4 et à la semaine 12 pour tous les patients pour étudier les biomarqueurs sériques et plasmatiques. Ce prélèvement sera congelé à la température de -20 C et sera transféré au laboratoire centralisé dans un premier temps, ensuite à Abbott pour analyse et stockage Sous étude photographique : Cette étude ne concerne que les patients participants au Canada et aux Etats- Unis d Amérique. Immunogénicité: les anticorps anti adalimumab (AAA) seront dosés pour chaque patient et chaque dosage. Si c est approprié, l effet des AAA sur la pharmacocinétique de l adalimumab, sur l efficacité et sur les événements indésirables émergents sous traitement seront évalués. Comité indépendant de surveillance : un comité indépendant de surveillance sera mis en place afin de surveiller les données de tolérance et d efficacité et recommander la continuation ou l arrêt éventuel de l étude pendant le suivi en double aveugle. Le comité reverra les données en aveugle pendant l étude et l aveugle ne sera levé que pour des raisons de sécurité. Le comité s assurera que l exposition du patient à l adalimumab pendant l étude est justifiée. 2.3 Schéma de l étude Période de Sélection Minimum 7 jours et 30 jours Période en double aveugle contre placebo Période A 12 semaines adalimumab 40 mg toutes les semaines (à partir S4) J1 : 160 mg / S2 : 80 mg placebo Période en double aveugle contre placebo Période B 24 semaines adalimumab 40 mg toutes les semaines adalimumab 40 mg tous les 15 jours placebo placebo Étude en ouvert S2 S4 S8 S14 S16 S20 S24 S28 S32 J1 / Randomisation Visite S12 Re-randomisation Visite S36 Contact téléphonique S1, S6, S10 5/16 Dernière injection S35 Contact tél.s45

3. Critères de sélection 3.1 Critères d inclusion 1. Homme ou femme âgé(e) d au moins 18 ans. 2. Patient avec un diagnostic d hidradénite suppurée datant d au moins 1 an (365 jours) avant l inclusion. 3. Les lésions d hidradénite suppurée doivent être présentes dans au moins 2 régions anatomiques distinctes (par exemple: aisselle gauche et droite; ou aisselle gauche et pli inguinal gauche), l une d entre elles devant au moins être de stade Hurley II ou III. 4. Patient ayant eu une réponse insuffisante à un traitement d au moins 3 mois (90 jours) par des antibiotiques oraux pour le traitement de l hidradénite suppurée (ou ayant démontré une intolérance, ou ayant une contre-indication aux antibiotiques oraux pour le traitement de son hidradénite suppurée). 5. Patient souffrant d hidradénite suppurée stable depuis au moins 2 mois (60 jours) avant la sélection et également à la visite d inclusion tel que déterminé par l investigateur sur la base d une discussion avec le patient et la revue de ses antécédents médicaux. 6. Patient ayant un nombre total d abcès et de nodules inflammatoires (AN) égal ou supérieur à 3 à la visite d inclusion. 7. Femmes : Ne pouvant avoir d enfant, post-ménopausées depuis au moins 1 an (365 jours) OU Chirurgicalement stériles (ligature bilatérale des trompes, ablation bilatérale des ovaires et/ou hystérectomie) OU En âge de procréer et qui utilisent une contraception approuvée pendant la durée de l étude et jusqu à 150 jours après la dernière dose du traitement à l étude. Les résultats du test de grossesse sérique réalisé lors de la sélection et du test de grossesse urinaire réalisé lors de l inclusion doivent êtres négatifs. Exemples de méthodes de contraception approuvées comprenant : Préservatifs, éponge, gelées ou crèmes spermicides, diaphragme, dispositif intra-utérin, Contraceptifs hormonaux débutés depuis au moins 90 jours avant la 1ère administration du traitement à l étude Partenaire vasectomisé 8. Patient consentant à un usage quotidien (pendant la durée totale de l étude) de l un des antiseptiques cutanés suivant sur ses régions du corps affectées par les lésions d hidradénite suppurée : chlorhexidine gluconate, triclosan, benzoyl peroxide, ou une dilution de javel dans l eau du bain (voir section 5.2.3.2 du protocole). 9. Patient ayant une évaluation négative pour la tuberculose à la sélection (y compris un test IDR et/ou un test Quantiferon, ou équivalent) et une radiographie thoracique (vues de face et de profil) négative à la sélection. En cas de tuberculose latente, le patient devra suivre un traitement prophylactique antituberculeux durant au moins 2 semaines avant l inclusion, ou devra avoir déjà achevé selon son dossier, un tel traitement avant l inclusion (voir section 5.3.1.1 du protocole). 10. Patient considéré en bonne santé générale, tel que déterminé par l investigateur sur la base des antécédents médicaux, de l examen clinique, des résultats de laboratoire, des radiographies thoraciques et d un ECG à 12 dérivations réalisés pendant la période de sélection et confirmé lors de la visite d inclusion. 11. Patient qui est capable et qui consent à effectuer lui même les injections sous cutanées ou qui dispose d une personne qualifiée capable de réaliser les injections sous cutanées. 12. Patient qui est capable et qui consent à donner son consentement par écrit et à se conformer aux requis du protocole de l étude. 3.2 Critères de non inclusion Le patient ne pourra pas participer à l étude s il répond à l un des critères suivants : 1. Patient ayant déjà reçu un traitement par adalimumab ou un autre anti-tnf (par exemple : infliximab, etanercept), ou ayant déjà participé à une étude avec l adalimumab. 2. Patient présentant une autre maladie active de la peau ou toute condition (par exemple : infection bactérienne, fongique ou virale) qui pourrait interférer avec l évaluation de l hidradénite suppurée. 6/16

3. Patient sous traitement antibiotique oral autorisé (doxycycline ou minocycline uniquement) pour l hidradénite suppurée dont la dose n est pas stable depuis au moins 28 jours avant la visite d inclusion (voir section 5.2.3 du protocole pour les traitements autorisés). 4. Patient ayant reçu une prescription de médicaments topiques pour le traitement de l hidradénite suppurée dans les 14 jours avant la visite d inclusion. 5. Patient ayant reçu un traitement systémique non biologique avec un effet potentiel sur l hidradénite suppurée dans les 28 jours avant la visite d inclusion (autre que les antibiotiques oraux autorisés, voir section 5.2.3 du protocole). 6. Patient ayant pris des analgésiques oraux (y compris les opiacés), pour la douleur liée à l hidradénite suppurée, dans les 14 jours avant la visite d inclusion. 7. Si le patient entre dans l étude en prenant des analgésiques oraux pour une douleur non liée à l hidradénite suppurée : Patient ayant reçu des analgésiques opiacés dans les 14 jours avant la visite d inclusion Patient dont la dose d analgésiques oraux non opiacés n est pas stable depuis au moins 14 jours avant la visite d inclusion (les prises «à la demande» ne sont pas considérées comme une dose stable). 8. Patient qui nécessite ou qui nécessitera un traitement avec des analgésiques opiacés quelle que soit la raison (à l exclusion du tramadol). 9. Patient qui présente un nombre de fistules productives supérieur à 20 lors de la visite d inclusion. 10. Patient ayant été traité par un produit de nature chimique ou biologique en cours d investigation dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) du produit avant la visite d inclusion. 11. Patient ayant pris précédemment du natalizumab (Tysabri ) ou de l efalizumab (Raptiva ). 12. Patient présentant une infection qui nécessite un traitement anti-infectieux (antibiotique, antiviral, antifongique) : - par voie intraveineuse dans les 30 jours avant l inclusion - ou par voie orale dans les 14 jours avant l inclusion, à l exception de ceux requis pour le traitement prophylactique antituberculeux. 13. Patient présentant un antécédent d insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (classe III ou IV de la classification NYHA), d Accident Vasculaire Cérébral récent et de toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait présenter un risque pour la patient pour participer à l étude. 14. Patient présentant des antécédents de maladies démyélinisantes (y compris la myélite) ou présentant des symptômes neurologiques évocateurs d'une maladie démyélinisante. 15. Patient présentant des antécédents d infection invasive (par exemple : listériose, histoplasmose), d infection au virus d'immunodéficience humaine (VIH). 16. Patient présentant une infection virale systémique active ou toute autre infection active qui, selon l évaluation clinique de l investigateur, ferait que le patient n est pas éligible pour l étude. 17. Patient présentant un résultat positif pour HBsAg ou une sensibilité détectée sur le test qualitatif PCR HBV-DNA pour les patients avec des anticorps HBc/HBs positifs (voir section 5.3.1.1 du protocole). 18. Patient qui présente des infections chroniques récurrentes ou une tuberculose active. 19. Patient présentant une hypersensibilité connue à l adalimumab ou à l un de ses excipients, listés dans la section 5.5.2 du protocole. 20. Patiente qui présente un test de grossesse positif à la sélection ou à l inclusion. 21. Patiente qui allaite ou qui envisage de devenir enceinte au cours de l étude. 22. Patient présentant une dysplasie ou des antécédents de cancer (y compris les lymphomes et la leucémie), à l exception des carcinomes epidermoides (spinocelleulaires) non métastasés traités avec succès, des carcinomes baso-cellulaires ou carcinomes localisés in situ du col de l utérus. 23. Patient présentant des antécédents significatifs d alcoolisme ou de consommation de drogues au cours des 12 derniers mois. 24. Patient présentant des résultats biologiques anormaux cliniquement significatifs selon l évaluation de l investigateur. 25. Patient qui, selon l avis de l investigateur et quelle que soit la raison, n est pas éligible pour l étude et n est pas en mesure de se conformer au protocole. 7/16

4. Procédures de l étude Tous les tests de laboratoire seront réalisés par un laboratoire centralisé. Les questionnaires patients devront être remis et complétés par le patient avant tout recueil des signes vitaux et prélèvements sanguins. Période A Période B Screen ing (J 30 à J-1) Inclusion Se m. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. 36 ou arrêt Prématuré Procédure (J1 ) 2 4 8 12 14 16 20 24 28 32 Consentement X Critères d Inclusion/Exclusion X X a Traitements antérieurs et concomitants b X Xa X X X X X X X X X X X Antécédents médicaux/chirurgicaux X X a Alcool X Tabagisme X X X Examen clinique X X X c X c c X c X X c X c X c X c X c X c X X c Radiographie thoracique /ECG X X d Évaluation de la tuberculose X Signes vitaux X e X X X X X X X X X X X X X Tests de grossesse X f g X X g X g X X X g X g X g X g X g X g X X Examens de laboratoire généraux (hématologie, X X h X X h X X X X X h biochimie) Analyse d urine i X X X X X X X X X Test de dépistage des metabolites de la nicotine dans les X X X urines hscrp X X X Visite supplémentaire Appel à 70 jours 8/16

Screen ing (J 30 à J-1) Inclusio n Période A Période B Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. 36 ou arrêt Prématuré Visite suppléme ntaire Procédure (J1 ) 2 4 8 12 14 16 20 24 28 32 Test Hépatite B X HbA1c X X X Advanced Lipid h h h Testing X X X PK j X X X X X X X X X X X AAA j X X X X X X ANA/dsDNA k X Pharmacogénétique l X Bio marqueurs (sérum et plasma) X X X Échantillons pharmaco génomiques X X Événements indésirables m X X X X X X X X X X X X X X X Photographie n,t X X X X Dispensation du traitement de l étude X X X X X X X X X X X Administration du traitement de l étude o X X X X X X X X X X X DLQI X X X X X WPAI:SHP X X X EQ-5D X X X Patient Global Assessment of Skin Pain (Numeric Rating Scale) X p p X X p X p X p X p X X X X Appel à 70 jours 9/16

Screen ing (J 30 à J-1) Inclusio n Période A Période B Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Sem. Procédure (J1 ) 2 4 8 12 14 16 20 24 28 32 HS Patient Global Impression of Change X X X X X X X X (PGIC) HS QoL X X X X X X X X X Sem. 36 ou arrêt Prématuré Visite suppléme ntaire TSQM X X X X Hurley Stage X X X X X X X X X X X X X Décompte des lésions q X X r X X X X r r X X r X X r X X r X Evaluation de l érythème s X X X X X X X X X X X X X Lesions Representatives t X X X Appel téléphonique de suivi X u X u X v X v X w Appel à 70 jours 10/16

a. Vérifier les critères d inclusion et de non inclusion, les traitements antérieurs et concomitants, les antécédents afin de valider l éligibilité du patient. b. Confirmer l usage quotidien d un antiseptique à chaque visite. De la sélection à la semaine 12, les patients compléteront un carnet de suivi journalier pour la prise d analgésiques. De la semaine 16 à la semaine 36, les patients devront indiquer à l équipe médicale la prise d analgésique dans les 24 heures avant la visite. Note : le patient pourra ne pas être inclus si le carnet patient journalier n est pas complété au moins sur 7 jours avant la visite d inclusion. c. Un examen clinique complet est requis à la sélection, l inclusion et la semaine 36 ou en cas d arrêt prématuré avant la semaine 36. Un examen en fonction d éventuels symptômes sera effectué aux autres visites si, selon l avis de l investigateur, cela est justifié en regard d évènements indésirables ou de la revue des symptômes. d. L ECG ou la radiographie thoracique sera refaite à la semaine 36 ou à la visite d arrêt prématuré uniquement si, selon l avis de l investigateur, cela est justifié par l apparition d évènement indésirable jugé cliniquement significatif. e. La taille sera mesurée à la visite de sélection uniquement. f. Toutes les femmes en âge de procréer auront un test de grossesse sérique à la visite de sélection effectué par le laboratoire centralisé. g. Toutes les femmes en âge de procréer auront un test de grossesse urinaire à l inclusion et à toutes les autres visites prévues de l étude. En cas de test urinaire positif, un test sérique négatif devra être obtenu auprès du laboratoire centralisé pour l inclusion ou pour continuer à participer à l étude. h. Les patients devront être à jeun. Se référer aux instructions détaillées dans le manuel du laboratoire centralisé. i. une analyse des urines par bandelette sera effectuée par le laboratoire centralisé aux visites indiquées. Une analyse microscopique sera effectuée pour les protéines, les cétones ou le sang si le résultat n est pas négatif et pour le glucose s il est supérieur à la normale. j. Les échantillons de sang devront être obtenus avant la prise de traitement. k. Les dosages d ANA/Anti dsdna sont requis à la visite de sélection. Cependant, si le patient montre des signes et des symptômes de lupus, un dosage d ANA/anti DsDNA pourra être refait selon le jugement de l investigateur. l. L échantillon pour l analyse génétique doit idéalement être collecté à l inclusion. Cependant, il peut être collecté à tout moment pendant l étude. Les patients devront signer un consentement spécifique s ils acceptent de participer à l étude génétique. m. Les événements indésirables seront collectés entre la 1 ère prise de traitement et le suivi à 70 jours. Les évènements indésirables graves seront collectés de la signature du consentement jusqu à 70 jours après l arrêt du traitement de l étude. n/t. Un minimum de 3 et un maximum de 6 lésions représentatives seront identifiés à l inclusion et surveillées pour évaluer leur évolution (progression ou guérison). Voir section 5.3.1.1 et annexe M. La sous étude photographique sera menée uniquement au Canada et aux États-Unis. o. Le traitement de l étude sera administré dans le centre investigateur afin de s assurer que le patient maitrise la technique d injection. p. De la sélection à la semaine 12, le patient complétera un carnet journalier sur les douleurs cutanées. Il n y a pas d évaluation de la douleur cutanée à la visite de la semaine 12. De la semaine 16 à la semaine 36, le patient complétera une évaluation de la douleur lors des visites. Note : le patient pourra ne pas être inclus si le carnet patient journalier n est pas complété au moins sur 7 jours avant la visite d inclusion. q. Le nombre, l emplacement, la distance maximum entre les lésions significatives, le fait que les lésions sont séparées ou non par de la peau saine sera mesuré. Le centre investigateur est chargé de prendre en compte les lésions ayant subi une intervention chirurgicale dans le décompte des lésions à partir de la date d intervention. (Section 5.2.3.2). 11/16

r. Le centre investigateur doit entrer le nombre d abcès, de nodules inflammatoires et de fistules productives dans le système IVRS. s. A chaque visite, pour chaque région anatomique, l investigateur évaluera l érythème par une échelle ordinale à 4 points (de 0 à 3) u. Les centres sont invités à contacter le patient par téléphone 1 semaine avant l inclusion et 1 semaine après, afin d évaluer sa compliance au remplissage du carnet journalier sur la douleur. v. Le patient sera contacté 2 semaines après la Semaine 4 et la Semaine 8 pour surveiller l apparition de signes éventuels d infection sur ou à côté d une lésion d HS. w. Le personnel du centre contactera le patient par téléphone 70 jours après la dernière prise de traitement de l étude afin d évaluer d éventuels événements indésirables en cours ou en cas de nouvel événement indésirable ou événement indésirable grave. L appel de suivi à 70 jours ne sera pas requis pour les patients qui participeront à l étude d extension en ouvert M12-555 ou qui continueront à être traités par adalimumab en dehors de l étude après la fin de leur participation. 12/16

5. Traitement de l étude Nom du traitement Classe pharmacologique et thérapeutique Forme pharmaceutique Voie d administration Posologie Conservation adalimumab Anticorps anti-tnfα humain Solution pour injection en seringues pré-remplies 40mg d adalimumab dans une solution de 0,8ml Sous-cutanée Période A 160mg à J1 80mg à la semaine 2 40mg par semaine de la semaine 4 à la semaine 11 OU Placebo Période B 40mg par semaine de la semaine 12 à la semaine 35 40mg toutes les 2 semaines de la semaine 12 à la semaine 35 OU Placebo +2 C à +8 C, à l abri de la lumière (dans un réfrigérateur) 6. Traitements concomitants Antiseptiques cutanés Un usage quotidien (pendant la durée totale de l étude) de l un des antiseptiques cutanés suivant sur les régions du corps affectées par les lésions d hidradénite suppurée est requis : chlorhexidine gluconate, triclosan, benzoyl peroxide, ou une dilution de javel dans l eau du bain. Antibiotiques Un traitement antibiotique oral est autorisé pour le traitement de l HS s il est stable depuis au moins 28 jours avant la visite d inclusion et stable pendant toute la durée de l étude : - doxycycline (oral, à la dose maximum de 100 mg 2 fois par jour) - minocycline (oral, à la dose maximum de 100 mg 2 fois par jour) Traitement de la douleur Les éventuels traitements analgésiques (pour l HS ou pour d autres douleurs que l HS) devront être arrêtés 14 jours avant l inclusion. Cependant, si le patient est sous traitement analgésique non opiacé, il pourra continuer ce traitement à condition qu il soit stable 14 jours avant l inclusion et pendant toute la durée de l étude. En cas d aggravation de la douleur après l inclusion, les traitements de secours suivants sont autorisés : Pour les douleurs liées à l HS - Ibuprofène oral jusqu à 800mg toutes les 6 heures (et au maximum 3.2g/24 heures) et/ou - Paracétamol oral jusqu à 1000mg toutes les 4 heures (et au maximum 4g/24 heures) et/ou - Si la douleur n est pas contrôlée par les doses ci-dessus après la visite d inclusion, le patient pourra recevoir du tramadol oral jusqu à 100mg toutes les 4 heures (et au maximum 400mg/24 heures). Pour les autres douleurs non liées à l HS Les analgésiques opiacés sont interdits. Tous les autres analgésiques sont autorisés (y compris le tramadol) aux doses recommandées ou prescrites. Un carnet patient journalier de suivi des traitements pris pour la douleur sera complété de l inclusion à la semaine 12. De la semaine 16 à la semaine 36, les traitements pris pour la douleur seront évalués à chaque visite de l étude. Traitement de soin des plaies L usage concomitant de traitement de soin des plaies dues à l HS est autorisé, tout en se limitant aux alginates, hydrocolloïdes et hydrogels. 13/16

Traitements interdits Photothérapie (PUVA and/or UVB), Traitement biologique pouvant avoir un impact sur la maladie incluant les autres anti-tnf (Anakinra (Kineret ), Abatacept (Orencia ), Natalizumab (Tysabri ), Ustekinumab (Stelara ), Traitement en cours d étude, Autre traitement systémique pour le traitement de l HS incluant mais non limité à : antibiotiques (sauf ceux autorisés), MTX, cyclosporine, rétinoïdes et les esters d acides fumariques, Vaccins vivants (pendant l étude et jusqu à 70 jours après la dernière dose de l étude), Corticoïdes oraux ou injectables (sauf ceux autorisés par le protocole), Analgésiques oraux pour les douleurs liées à l HS (sauf ceux autorisés par le protocole), Analgésiques oraux opiacés, Traitement topiques pour l HS, Traitements en vente libre contenant des agents antibactériens tels que les antiseptiques cutanés, crèmes, savons, etc, Intervention chirurgicale ou laser des lésions d HS sauf cas spécifié dans le protocole. 7. Questionnaires et évaluations Complétés par le patient Des questionnaires patients seront complétés par le patient à chaque visite : - DLQI (Dermatology Life Quality Index) - WPAI:SHP(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Specific Health Problem) - EQ-5D (EuroQoL) - Patient Global Assessment of Skin Pain (Numeric Rating Scale) Quotidiennement de la sélection à la Semaine 12 puis à chaque visite. - Analgesic Use - HS PGIC (HS Patient Global Impression of Change) - QoL (HS Quality of Life) - TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire Medication) Complétés par l investigateur - Lesion Counts - Hurley Stage - Degree of Erythema 8. Critères d évaluation des résultats 8.1 Critères d efficacité Principal L analyse principale sera la comparaison entre le groupe adalimumab et le groupe placebo de la proportion de patients atteignant un score HiSCR à la Semaine 12 selon un test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test, stratifié en fonction du stade Hurley (II/III) et la prise d antibiotique (Y/N). Les taux de réponse observés pour l étude M10-467 pour le score HiSCR à la Semaine 12 étaient de 61% dans le groupe adalimumab une fois par semaine et de16% dans le groupe placebo. La taille de l échantillon calculée est de 150 patients par groupe pour détecter une différence de 0.05 bilatérale avec une puissance de 90% et une erreur de type I. Secondaires - la proportion de patients atteignant un décompte des ANs de 0, 1 ou 2 à la Semaine 12 parmi les patients de stade Hurley II à l inclusion. - la proportion de patients obtenant une réduction d au moins 30% et d au moins 1 unité par rapport à l inclusion du «Patient's Global Assessment of Skin Pain (NRS30)» au plus tard à la semaine 12; parmi les patients ayant un score NRS 1 à l inclusion; - les changements dans l échelle de Sartorius modifiée entre l inclusion et la Semaine 12. - L évaluation du degré d érythème sera évaluée dans chaque région anatomique. Le délai pour la perte de réponse (LOR) parmi les patients répondeurs HIsCR à la Semaine 12 sera évalué pour la période B. 14/16

8.2 Critères de tolérance Les critères de tolérance suivants seront évalués tout au long de l étude: notification des événements indésirables, des événements indésirables graves, des événements indésirables conduisant à une sortie d étude, revue des traitements concomitants, des signes vitaux, de l ECG, des examens physiques et des données de laboratoire. 15/16

ANNEXE 1 RECOMMANDATIONS AFSSAPS Prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-tnf alpha 16/16

Bon usage Recommandations nationales Prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-tnf Juillet 2005 143/147, bd Anatole France - F-93285 Saint-Denis Cedex tél. +33 (0) 1 55 87 30 00 - fax +33 (0) 1 55 87 30 12 www.afssaps.sante.fr

Bon usage Recommandations nationales Prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-tnf Juillet 2005

Recommandations nationales sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-tnf Les médicaments de la classe des anti-tnf sont des agents qui inhibent l'activité biologique du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF ). Leur utilisation augmente le risque de réactivation d'une tuberculose latente qui doit par conséquent être dépistée et traitée avant toute initiation d'un tel traitement. Trois produits sont actuellement commercialisés : infliximab (REMICADE ), etanercept (ENBREL ), adalimumab (HUMIRA ) 1. Chez l enfant, lorsqu un traitement par etanercept est envisagé (seul anti-tnf ayant l indication chez l enfant), un avis spécialisé est requis. Quelles sont les deux situations rencontrées? Tuberculose latente (ou tuberculose infection) Primo-infection (virage ou augmentation de diamètre de l'intra-dermo réaction (IDR) à la tuberculine de plus de 5 mm, après contact avec une personne atteinte d'une tuberculose bacillifère). Sujet à fort risque de réactivation tuberculeuse : - Sujet ayant fait une tuberculose dans le passé, mais ayant été traité avant 1970 ou n'ayant pas eu un traitement d'au moins 6 mois comprenant au moins 2 mois de l'association rifampicine + pyrazinamide. - Sujet ayant été en contact proche avec un sujet ayant développé une tuberculose pulmonaire. - Sujet ayant une IDR à la tuberculine > 5 mm à distance du BCG (> 10 ans) ou phlycténulaire, n'ayant jamais fait de tuberculose active et n'ayant jamais reçu de traitement. - Sujet ayant des séquelles tuberculeuses importantes sans que l'on ait la certitude d'un traitement stérilisant. 1) RCP disponibles sur le site internet de l Afssaps: www.afssaps.sante.fr 3

Recommandations sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-tnf Une vigilance particulière est nécessaire vis à vis des sujets originaires d'un pays de forte endémie tuberculeuse (Afrique, Amérique Centrale et du Sud, Ex-URSS, Asie sauf Japon) qui sont à risque très élevé de tuberculose latente. Les sujets ayant présenté une tuberculose active mais ayant été traités au moins 6 mois avec au moins 2 mois du couple rifampicine+ pyrazinamide ne sont, a priori, plus à risque de réactivation. Tuberculose active Les sujets suspects de tuberculose active devront bénéficier d'un bilan diagnostic complet ainsi que d'un traitement antituberculeux complet. Dans tous les cas, lorsqu'une tuberculose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par anti-tnf doit être différé. Comment dépister un patient à risque? Avant de débuter un traitement par anti-tnf, il est nécessaire d'évaluer pour chaque patient le risque de tuberculose latente ou active par un interrogatoire détaillé comprenant : - la notion et la date de vaccination par le BCG et le résultat des IDR anciennes à la tuberculine, - la notion de contage (antécédents familiaux y compris dans l'enfance), - la notion d'exposition (origine ou séjours prolongés dans un pays de forte endémie ), - les antécédents personnels de tuberculose (latente ou active), - la notion de traitement anti-tuberculeux antérieur (médicaments prescrits, dose et durée). par la recherche de signes cliniques de tuberculose maladie : signes généraux, pulmonaires ou extra-pulmonaires. en pratiquant : - une radiographie pulmonaire. S'il existe des images évocatrices de séquelles tuberculeuses, un scanner thoracique est indiqué et éventuellement un avis spécialisé. - une intra-dermoréaction à 5 UI de tuberculine (0,1 ml) chez tous les patients. Les 5 UI de la nouvelle spécialité Tubertest correspondent aux 10 UI de l'ancienne spécialité. La présence d'une IDR phlycténulaire nécessite la recherche de BK par crachats ou tubages, 3 jours de suite. Il est recommandé de noter les dates de ces examens sur la carte " patient " qui sera délivrée au patient avec le traitement. Prise en charge d'une tuberculose latente Avant d'instaurer un traitement par anti-tnf, il est nécessaire de mettre en route une chimioprophylaxie antituberculeuse chez tous les sujets présentant une tuberculose latente ou tuberculose infection (primo-infection récente ou infection ancienne à fort risque de réactivation tuberculeuse). Modalités du traitement prophylactique : 3 schémas thérapeutiques possibles Rifampicine (Rifadine ) : 10 mg/kg/j en une seule prise + isoniazide (Rimifon ) : 4 mg/kg/j, pendant 3 mois. L'association rifampicine + isoniazide (Rifinah ) : 2 cp/j en une seule prise, pendant 3 mois, permet une administration simplifié. L'isoniazide seul (Rimifon ) : 5 mg/kg/j, pendant 9 mois, est une alternative en cas de toxicité ou chez les sujets très âgés ou cirrhotiques. En cas de contre-indication à l'isoniazide ou de souches résistantes à l'isoniaziderifampicine (Rifadine ) : 10 mg/kg/j + pyrazinamide (Pirilène ) : 20 mg/kg/j, en une seule prise pour les deux traitements et pendant 2 mois avec une surveillance stricte des transaminases. Ce schéma est à éviter en raison de sa toxicité hépatique potentielle chez les patients porteurs d'une hépatopathie, les patients alcooliques ou les patients recevant un autre traitement hépatotoxique. Cette prévention doit être mise en route au moins 3 semaines avant la première injection d'anti-tnf. Surveillance la surveillance est celle d'un traitement antituberculeux classique. Si les BK crachats ou tubages sont positifs, un traitement curatif remplacera le traitement prophylactique. Il n'y a pas lieu de traiter un patient ayant un antécédent de tuberculose correctement traitée. 4 5

Recommandations sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-tnf Prise en charge d'une tuberculose active diagnostiquée avant l'initiation ou survenant sous anti-tnf Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une tuberculose (toux persistante, asthénie, perte de poids, fièvre) pendant ou jusqu'à 6 mois après la dernière injection d'anti-tnf. En cas de suspicion de tuberculose, vous devez réaliser les examens suivants : - recherche de BK, trois jours de suite, par crachats ou tubages, IDR à la tuberculine, radiographie pulmonaire éventuellement complétée d'un scanner thoracique - les autres examens et prélèvements bactériologiques seront orientés selon la localisation (ECBU avec recherche d'une leucocyturie par exemple) et les manifestations cliniques - attention : un test tuberculinique peut s'avérer faussement négatif chez les patients immuno-déprimés ou sévèrement malades. Le traitement curatif : Quadrithérapie : rifampicine (10 mg/kg/j en une seule prise), isoniazide (4 mg/kg/j), pyrazinamide (20 mg/kg/j), éthambutol (15 à 20 mg/kg) en une seule prise pendant les deux premiers mois [l'éthambutol étant particulièrement utile en cas de rechute ou de suspicion de résistance (patient originaire d'un pays d'endémie)], poursuivis ensuite par une bithérapie : rifampicine + isoniazide. Le traitement peut être simplifié par utilisation de Rifater (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide) à la dose journalière d'un comprimé pour 12 kg + éthambutol pendant les deux premiers mois, puis Rifinah : 2 cp/j pendant 4 mois. La durée totale du traitement antituberculeux dépend de la localisation : - tuberculose pulmonaire ou monoganglionnaire : 6 à 9 mois - tuberculose disséminée ou pluriganglionnaire : 9 mois (l'évolution étant souvent lentement favorable) - tuberculoses osseuses ou neuroméningée : 12 mois au moins. La surveillance du traitement Elle est celle d'un traitement antituberculeux classique. Un contrôle de la négativité de l'expectoration est utile vers le 15 ème jour dans les formes initialement bacillifères. Quand reprendre le traitement par anti-tnf? En l absence de données prospectives, il n est pas recommandé de reprendre l anti-tnf avant la fin du traitement antituberculeux. Cependant, si l interêt clinique de l anti-tnf est considéré comme majeur, le traitement pourra être repris après un délai supérieur ou égal à deux mois de traitement antituberculeux, après s être assuré de la normalisation compléte des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité des recherche de BK). En l'état actuel des connaissances, il est recommandé de poursuivre le traitement antituberculeux de façon prolongée en cas de reprise du traitement par anti-tnf. Un traitement corticoïde local ou général peut-il être prescrit? Il n'y a pas de contre-indication à une corticothérapie intra-articulaire ou par voie générale. Elle est même indiquée dans certaines formes graves de tuberculose (méningite, péricardite, miliaire sévère). Elle peut cependant s'avérer moins efficace du fait de l'administration concomitante de rifampicine qui augmente le métabolisme des corticoïdes. 6 7

8 Ce document a été réalisé sur la base des recommandations du CMIT (Collège des universitaires de Maladies Infectieuses et Tropicales), de la Société Française de Gastro-entérologie, de la Société Française de Rhumatologie, de la Société de Pneumologie de langue française et adoptées par les membres du groupe de travail anti-infectieux de l'afssaps, avec la participation des experts suivants : V. Abitbol, F. Berenbaum, M. Breban, F.Bricaire, JF. Colombel, B. Dautzenberg, P. Dellamonica, D. Emilie, B. Flourie, D. Heresbach, M. Lemann, C. Leport, O. Lortholary, C. Perronne, X. Mariette, C. Michelet, C. Roux, D. Salmon, D. Vittecoq.