Le Traitement hormonal de la Ménopause en 2012 Patrice Lopes CHU de Nantes patrice.lopes@chu-nantes.fr Conflit d intérêt : aucun personnel. Président du GEMVi (soutenu par l industrie pharmaceutique, déclaration d intérêt sur www.gemvi.org)
Distribution cumulative de l âge de la ménopause et taux d estradiol Collaborative Group on hormonal factors in Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012. Méta-analyse de 117 études épidémio, 306 091 femmes sans cancer du sein, 118 964 femmes avec cancer du sein
Les Traitements Hormonaux LES DEFINITIONS La ménopause précoce se définit par sa survenue à un âge moins deux DS par rapport à la population de référence : l âge de 40 ans est souvent l âge choisi arbitrairement THS = Traitement hormonal substitutif Pour les ménopauses avant l âge de 50 ans THM = Traitement hormonal de la ménopause Pour les ménopauses survenues après l âge de 50 ans Intérêt : Dissocier les durées des traitements hormonaux et ne pas se limiter à la notion de durée des symptômes climatériques
THM oui, mais ne pas oublier les REGLES HYGIENO-DIETETIQUES Activités physiques (30 à 45 mn de marche rapide par jour) : prévention des risques cardiovasculaires, osseux voir carcinologiques (E3N). Hygiène alimentaire : calcium 1200 à 1500 mg/jour et vitamine D (correction de l hypovitaminose D). Uvedose (100 000 UI tous les 3 mois) Eviction du tabac. Limitation de la prise d alcool (3 verres/j = risque plus important de cancer du sein que le THM de la WHI) Traitement Hormonal Local (E3 et promestriène)
THM : BALANCE RISQUES-BENEFICES BENEFICES PROUVES BENEFICES PROBABLES RISQUES PROBABLES RISQUES PROUVES BVM, SUEURS Nocturnes et Douleurs articulaires OSTEOPOROSE, PREVENTION FRACTURES PREVENTION ATHEROME TROUBLES Humeur, sommeil Mémoire, fatigue, dépression Accidents cardiovasculaires et vasculaires cérébraux CEPHALEES CANCER SEIN ACCIDENT THROMBO EMBOLIQUE TROPHICITE VAGINALE Prévention Diabète type 2 CHOLECYSTITE CHIRURGIE VESICULAIRE CANCER COLON ALZHEIMER CANCER OVAIRE K ENDOMETRE (Estrogènes seuls) Il faut individualiser cette balance bénéfices/risques
Effets de la Progestérone Micronisée sur les BVM 133 femmes de 44 à 62 ans Progestérone 300mg/j pris au coucher n=75) vs placebo (n=58) VMS scores : difference en faveur de la progestérone : -4,3 (-6,6 à 1,9) VMS fréquence : différenve en faveur de la progestérone : -1,6 (-2,4 à -0,8) VMS sévères : -0,2 (-0,4 à - 0,0) : placebo : Progestérone 300mg/j Hitchcock CL, Prior JC : Oral micronized progesterone for vasomotor symptoms-a placebocontrolled randomized trial in healthy postmenopausal women. Menopause 2012-19: 886-893 Effet neuroprotecteur de la Progesterone
LES RISQUES DE LA MENOPAUSE Ménopause Troubles du climatère Tr. génito-urinaires Ostéoporose, fractures Athérosclérose, AVC Tr. cognitifs Démences 40 50 60 70 80
THM recommandations ANSM : Agence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 12/7/2002 30/1/2003 3/12/2003 13/10/2005 20/7/2006 : mise au point en juin 2006 et actualisation des recommandations et de l information destinée aux femmes Résultats complémentaires de la WHI (estrogènes seuls), E3N en fonction du type de THM ESTHER : risque thrombo-embolique veineux en fonction de la voie d administration Pas de remise en cause des reco précédentes Publications de documents Vous et votre THM Le THM : ce qu il faut savoir 12/2/2008 : mise au point sur le THM www.ansm.sante.fr
THM recommandations ANSM : Agence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 12/2/2008 : mise au point sur le THM Comité d experts épidémiologistes et biostatisticiens Nouvelles données WHI, MWS, NIH Cancers du sein et cancers de l ovaire Intégration de l étude E3N et de MISSION Pas de Modification des recommandations de juin 2006 Chez la femme ménopausée présentant des troubles fonctionnels liés à la ménopause, un THM peut être instauré si la patiente le souhaite, à la dose minimal efficace, et ce tant que durent les symptômes Ré-évaluation régulière de la balance B/R au moins une fois par an Ostéoporose chez la femme ménopausée : à envisager si syndrome climatérique gênant et/ou intolérance à un autre traitement indiqué dans la prévention de l ostéoporose Il était prévu d actualiser les recommandations. Aucune publication en 2012. www.ansm.sante.fr
THM : BALANCE RISQUES-BENEFICES BENEFICES PROUVES BENEFICES PROBABLES RISQUES PROBABLES RISQUES PROUVES TVM, SUEURS NOCTURNES et TROUBLES CLIMATERIQUES OSTEOPOROSE, PREVENTION FRACTURES PREVENTION ATHEROME TROUBLES Humeur, sommeil Mémoire, dépression Accidents cardiovasculaires et vasculaires cérébraux CEPHALEES CANCER SEIN ACCIDENT THROMBO EMBOLIQUE TROPHICITE VAGINALE Prévention Diabète type 2 CHOLECYSTITE CHIRURGIE VESICULAIRE CANCER COLON ALZHEIMER CANCER OVAIRE K ENDOMETRE (Estrogènes seuls) Il faut individualiser cette balance bénéfices/risques
THM et risque cardio-vasculaire PARADOXE EFFET PROTECTEUR Biologie Modèles animaux Etudes d observation EFFET DELETERE Etudes d intervention Prévention II HERS, WHI
Women s Health Initiative LIMITES DE L ETUDE: -1 seul type de traitement pour toutes les femmes (Age = 63 ans) -35% de surpoids + 35% d obèse, -Type de THS : Posologie, Molécules, Voies d administration -Analyse en «intention to treat» mais sous estimation des résultats -42 % d arrêt du THS et 38% d arrêt du placebo -10,7% des femmes sous placebo ont pris un THS 21,5% AGE 45,3% 10 % 23,2% 50-54 ans 55-59 ans 60-69 ans 70-79 ans
Risque coronarien en fonction de l âge et de l ancienneté de ménopause (WHI) CEE CEE +MPA (Anc. MP) (Anc. MP) < 10 0,48 (0,20-1,17) < 10 0,88 (0,54-1,43) 10-19 0,96 (0,64-1,44) 10-19 1,23 (0,85-1,77) > 20 1,12 > 20 1,48 (0,85-1,46) (1,14-2,41) 0 1 2 3 0 1 2 3 Roussov J et al, JAMA 2007
Les Publications récentes KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) Oct 2012 DOPS : HRT on CV events in recently PMW : RT BMJ Oct 2012 Climateric juin 2012. 10 ans après la WHI Cochrane data base de Juillet 2012 sur les effets à long terme du THM (23 études pris en compte mais en fait résultats essentiellement fondé sur HERS et WHI)
Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) Présenté à la NAMS en octobre 2012 727 femmes de 42 à 59 ans (Etude Multicentrique randomisée en 3 groupes pour une durée de 4 ans. THM donné dans les 3 ans qui suivent la ménopause. Exclusion des femmes à risque CV Traitement estrogénique oral (0,45 mg de Prémarin*vs transdermique : Patch de Climara* de 50µg/j) vs Placebo Si E : Progestérone donnée de façon cyclique (200 µg/j pdt 12 jours) vs placebo Compliance : 64% (466) Le THM donné tôt après la ménopause est : Efficace : symptômes climatériques, sexualité: plus de lubrification et mons de douleur. t-e2 a de plus améliorer le désir et l excitabilité, humeur, DMO, et plusieurs marqueurs du risque CV (eim-cac) Sûr. Pas de complications significative mais effectif de petite taille
Effets cardio-vasculaires du THM. Etude DOPS Etude Ouverte prospective randomisée (DOPS : Danish Osteoporosis Prevention Study) planifiée initialement pour 20 ans. Danemark 1990-93. 2016 cas. Etude pendant 11 ans mais suivi ultérieur de la cohorte pendant 16 ans 1006 femmes de 45 à 58 ans, récemment ménopausée (m=7 mois) ont été randomisées (43 % de fumeuses) : 502 THM ((E2+NETA: trisequens*) ou E2 2mg (estrofem*) si Hysterectomie vs 504 sans traitement Réduction du risque cardio-vasculaire sans augmentation du nombre de cancers (36 vs 39 : RR= 0,92, 95% IC: 0,58-1,45) Décès 16 vs 33 (RR=0,48 : 0,26-0,87) ; 0,49 si ajusté à l âge Décès durant la période d intervention : 15 vs 26 RR= 0,57 (0,30-1,08) Défaillance cardiaque : 1 vs 7; infarctus du myocarde : 1 vs 4 Cancers du sein : 10 vs 17 RR= 0,58, (0,27-1,27) TVP : 2 vs 1; 1 embolie pulmonaire dans le groupe contrôle AVC : 11 vs 14 RR=0,77 (0,35-1,70) Schierbeck LL et coll; Effect of HRT oncv events in recently postmenopausal women : a randomised trial. BMJ oct 2012
Effets du THM en cas de ménopause récente Risque de décès ou d admission à l hôpital pour défaillance cardiaque ou infarctus du myocarde Risque du THM Schierbeck LL et coll; Effect of HRT oncv events in recently postmenopausal women : a randomised trial. BMJ oct 2012
Le Premier grand Principe du THM pour 2012-2013 1/ Respect de la fenêtre d intervention Traiter de 50 à 60 ans Moins de 10 ans après le début de la ménopause Prévention de l athérosclérose et diminution de l insulino-résistance
PATHOLOGIE VEINEUSE ET THS : INFLUENCE DE LA VOIE D ADMINISTRATION 155 cas vs 381 témoins D après Scarabin PY et al, Lancet 2003 (Etude ESTHER)
THM et risque d accident thrombo-embolique veineux D après Olié V et al, Current Opin Hematol 2010
Influence de la voie d administration et de la posologie estrogénique sur le risque d AVC General Practice Research Database D après Renoux C et al, BMJ 2010
Le 2 grand Principe du THM pour 2012-2013 1/ Respect de la fenêtre d intervention Prévention de l athérosclérose 2/ La voie d administration extradigestive des estrogènes diminue le risque thrombo-embolique
Discuter les molécules et les schémas thérapeutiques Les molécules : priorité aux hormones bio-identiques. Le MPA est neuro-toxique, athérogène et nocif sur les cellules mammaires cancéreuses en culture Les Schémas : SÉQUENTIEL = HÉMORRAGIE DE PRIVATION (règles) COMBINÉ = PAS D HÉMORRAGIE DE PRIVATION CONTINU Pas d arrêt du traitement estrogénique DISCONTINU Intérêt : doses minima efficace, apoptose? Arrêt périodique des estrogènes ou des estro-progestatifs 25 ou 28/mois 5 j / 7
THS : BALANCE RISQUES-BENEFICES BENEFICES PROUVES BENEFICES PROBABLES RISQUES PROBABLES RISQUES PROUVES TVM, SUEURS NOCTURNES et TROUBLES CLIMATERIQUES OSTEOPOROSE, PREVENTION FRACTURES PREVENTION ATHEROME TROUBLES Humeur, sommeil Mémoire, dépression Accidents cardiovasculaires et vasculaires cérébraux CEPHALEES CANCER SEIN ACCIDENT THROMBO EMBOLIQUE TROPHICITE VAGINALE Prévention Diabète type 2 CHOLECYSTITE CHIRURGIE VESICULAIRE CANCER COLON ALZHEIMER CANCER OVAIRE K ENDOMETRE (Estrogènes seuls) Il faut individualiser cette balance bénéfices/risques
THM et Cancers La diversité des THM Molécules E2 ou Prémarin Progestérone, rétrogestérone ou progestatifs Voies d administration Schémas d administration Combinés ou séquentiels Continus ou discontinus Posologies Administration Précoce : fenêtre d intervention Durée des THM La diversité des cancers Cancer du sein Cancer de l endomètre Cancer de l ovaire Cancer du Colon Cancer du Poumon Autres Cancers Facteurs individuels Age BMI FdR de chaque cancer
Cancer du sein et THM Retard de l âge de la ménopause augmente le risque de cancer du sein : (Méta-analyse Oxford 1997) RR= 1,028 par année de ménopause retardée RR= 1,023 par année d utilisation du THM Effet promoteur mais non inducteur du THM Collaborative Group on hormonal factors in Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012
E3N Le THM : Influence des molécules pour E3N et EPIC Total des THM : RR = 1,2 (IC 95% 1,1-1,4) Estro-progestatifs RR = 1,3 (1,1-1,5) F progestatif : Progestatifs de synthèse : RR = 1,4 (1,2-1,7) Progestérone micronisée : RR = 0,9 (0,7-1,2) EPIC Estrogènes seuls RR=1,42 (1,23-1,64) Estro-progestatifs RR=1,77 (1,40-2,24) Risque plus élevé avec les THM combiné (55 cancers / 20685 AF) Fournier A et al, Int J Cancer 2005 Bakken K et al, Int J Cancer 2010
Rôle des progestatifs et du schéma : Lyytinen H (2009) 1/ Avec le NETA THM contenant du NETA THM séquentiel THM Combiné-continu NETA ( 5 ans) 1,72 (1,52-1,93) 2,56 (2,55-2,88 ) NETA (> 10 ans) 1,90 (1,04-3,18) 3,83 (2,34-5,91) 2/ Avec la Dydrogestérone THM conten an t d e la dydrog estéro ne Exposi tion co ntrôlée 6 mois-<3 an s 3 - <5 an s 5 ans et pl us N Observ é Atten du SIR (95% IC) 7420 3413 1014 87 32 8 85 26 7 1,02 (0,82-1,26) 1,22 (0,83-1,72) 1,13 (0,49-2,22)
Le 3 grand Principe du THM pour 2012-2013 1/ Respect de la fenêtre d intervention Prévention de l athérosclérose 2/ Privilégier la voie d administration extra-digestive des Estrogènes Diminution du risque thrombo-embolique 3/ L utilisation des molécules bioidentiques Diminution du risque de cancer du sein
Cancer du colon Simon MS, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer incidence and mortality. J Clin Oncol 2012 (24 Sept) 11,6 ans de suivi Diagnostics/an : 0.12% vs. 0.16%; HR 0.72; 95% CI 0.56 0.94; p = 0.014 Cancers pour le THM : N+ :50.5% vs. 28.6%; p < 0.001) Stade du cancer plus élevé : regional ou à distance, 68.8% vs. 51.4%; p = 0.003) Mortalité non différente significativement
THM et cancer de l'ovaire 1/ 41 études épidémiologiques entre 1969 et 2006 dont 27 études cas-témoins, 10 études de cohorte et 4 méta-analyses. 2/ Si la majorité des études conclue à l'absence d'augmentation de ce risque, certaines études (parmi les plus récentes) seraient en faveur d'une augmentation légère du risque particulièrement avec les traitements estrogéniques ou estroprogestatifs séquentiels prolongés de plus de 10 ans. 3/ Risque absolu de 0,12/1000 (1 cancer de l ovaire supplémentaire pour 8300 femmes) Morch (JAMA 2009)
Trabert B, Wentzensen N, Yang HP, et al. Ovarian cancer and menopausal hormone therapy in the NIH- AARP diet and health study. Br J Cancer 2012 (28/8) 92 601 Femmes en post menopause de 1996 à 2006 426 cancers de l ovaire Estrogènes seuls pendant 10 ans : RR 2.15, 95% CI 1.30 3.57 Estrogen + progestatifs : RR 1.68, 95% CI 1.13 2.49 Estrogen +progestatifs < 15 j/mois) RR 1.60, 95% CI 1.10 2.33) Estrogen +progestatifs en combiné (25 j/mois) RR 1.43, 95% CI 1.03 2.01
Consensus Statement on APMF MHT. Paris le 10/11/2012
Key points- basic statement (1) 1 - Menopausal hormone therapy (MHT) is the most effective treatment for moderate to severe menopausal symptoms before the age of 60 years or within 10 years after menopause 2- MHT is an effective treatment for the prevention of fracture in at risk women before age 60 years or within 10 years after menopause 3 Randomized controlled trials and observational data as well as meta-analyses have provided strong evidence that standard dose estrogen alone MHT decreases coronary disease and all cause mortality in women younger than 60 years of age and within 10 years of menopause. Data on estrogen plus progestogen in this population show a similar trend but with less precision. MHT does not cause an increase in coronary events in healthy women less than 60 years of age or within 10 years of menopause.
Key points- basic statement (2) 4 - Local low dose estrogen therapy is preferred for women whose symptoms are limited to vaginal dryness or associated discomfort with intercourse. 5 - Estrogen as a single systemic agent is appropriate in women after hysterectomy but additional progestogen is required in the presence of a uterus 6 - The option of menopausal hormone therapy (MHT) is an individual decision in terms of quality-of-life and health priorities as well as personal risk factors such as age, time since menopause and the risk of venous thromboembolism, stroke, ischemic heart disease and breast cancer. 7 - The risk of VTE and ischemic stroke increases with oral MHT but the absolute risk is rare below age 60 years. Observational studies point to a lower risk with transdermal therapy.
Key points- basic statement (3) 8 - The risk of breast cancer in women over 50 years associated with MHT is a complex issue. The increased risk of breast cancer is primarily associated with the a addition of a progestogen to estrogen therapy and related to the duration of use. The risk of breast cancer attributable to MHT is small and the risk decreases after treatment is stopped. 9 - There is a lack of safety data supporting the use of MHT (ET or EPT) in breast cancer survivors. 10 - The dose and duration of MHT should be consistent with treatment goals and should be individualized. 11 - In women with premature ovarian insufficiency, systemic MHT is recommended until the average age of the natural menopause. 12 - The use of custom compounded bioidentical hormone therapy is not recommended
Conclusions Avec le suivi des 3 grands principes de la prescription du THM pour 2013 1/ Respect de la fenêtre d intervention 2/ Utilisation des hormones bio-identiques 3/ L administration des estrogènes par voie percutanée ou transdermique Les bénéfices l emportent largement sur les risques 85 % des femmes gynécologues traitent leur ménopause et ce bien plus que 5 ans Pour plus d information : www.gemvi.org