Occlusions veineuses rétiniennes

Occlusions veineuses rétiniennes «Nouveaux» et «anciens» traitements d une affection du ressort de l ophtalmologie et de la médecine interne Katja Hatz, Christian Prünte VISTA Klinik Binningen und Augenabteilung Kantonsspital Liestal Quintessence P L occlusion veineuse rétinienne est une affection multifactorielle, qui impose une collaboration entre les ophtalmologues et les médecins de famille/internistes. P Les facteurs de risque devraient être évalués et traités. P En cas d occlusions veineuses récentes, l hémodilution isovolémique est une méthode de traitement ayant démontré une certaine efficacité. Les injections intravitréennes d anti VEGF et les implants de corticostéroïdes devraient être envisagés pour le traitement de l œdème maculaire, éventuellement en association avec une photocoagulation focale au laser. P En cas d occlusions veineuses rétiniennes ischémiques, la photocoagulation panrétinienne au laser est indiquée afin de prévenir la survenue de complications. Katja Hatz Les auteurs ne déclarent aucun soutien financier ni d autre conflit d intérêt en relation avec cet article. L occlusion veineuse rétinienne constitue la deuxième affection vasculaire rétinienne la plus fréquente après la rétinopathie diabétique; sa prévalence augmente considérablement à partir de l âge de 60 ans [1 3]. L occlusion peut siéger au niveau de la veine centrale de la rétine (occlusion de la veine centrale de la rétine OVCR), au niveau d une veine de l hémirétine supérieure ou inférieure (occlusion d une veine de l hémirétine OVHR) ou d une branche veineuse de la rétine (occlusion d une branche veineuse de la rétine OBVR). Les OVCR récentes (fig. 1A x) se caractérisent typiquement par une dilatation et une tortuosité de l ensemble des veines rétiniennes, par un œdème papillaire, par des hémorragies disséminées profondes et superficielles et souvent également par un œdème du centre de la rétine (œdème maculaire). L occlusion dite ischémique se caractérise en plus par de petits nodules cotonneux au niveau de la couche des fibres nerveuses (cotton-wool spots) et par des zones d hypoperfusion capillaire (angiographie en fluorescence). Particulièrement en cas de zones d occlusion capillaire étendues, des complications néovasculaires peuvent survenir, allant jusqu à une cécité douloureuse. L OVHR (fig. 1B x) et l OBVR (fig. 1C x) sont en principe associées à des altérations similaires à celles de l OVCR, qui restent néanmoins limitées au territoire irrigué par la veine touchée. Le patient se plaint d une diminution légère à sévère de l acuité visuelle, qui est le plus souvent constatée le matin et s améliore en partie au cours de la journée. L évolution ultérieure varie considérablement en fonction de l étendue de l occlusion et de la perfusion rétinienne. Une acuité visuelle initiale 00,1, accompagnée d hémorragies rétiniennes centrales, est toujours associée à un pronostic défavorable. La pose du diagnostic fait en premier lieu appel à l examen biomicroscopique du fond d œil et à l angiographie numérisée en fluorescence; l évaluation et le suivi de l œdème maculaire reposent désormais en plus sur la tomographie à cohérence optique (TCO). Les techniques de TCO haute résolution développés au cours de ces dernières années ont d ailleurs acquis une importance toute particulière. En règle générale, les occlusions vasculaires primaires résultent d un évènement multifactoriel, dont les principaux mécanismes incluent une lésion de l endothélium vasculaire, un ralentissement de la vitesse du flux sanguin et une hypercoagulabilité (triade de Virchow). L occlusion veineuse rétinienne est la conséquence d une gêne à l écoulement au niveau de structures anatomiques de calibre réduit (croisement artério veineux, lame criblée). La pathogenèse exacte est très controversée et elle est débattue de manière hypothétique, d autant plus que jusqu à présent, un thrombus n a pratiquement jamais pu être mis en évidence. La gêne à l écoulement elle même peut être déclenchée par une baisse nocturne de la pression artérielle avec élévation concomitante de la pression veineuse centrale en position allongée. Dans les études conduites jusqu à ce jour, différents facteurs de risque ont été identifiés pour les mécanismes mentionnés ci dessus et donc pour la survenue d occlusions veineuses rétiniennes [4]. Le ta b leau 1 p résume les principaux facteurs de risque, sur la base des preuves actuellement disponibles. Le traitement des occlusions veineuses rétiniennes poursuit deux objectifs: identifier et prendre en charge d une part les facteurs de risque traitables et d autre part, les complications altérant l acuité visuelle. Le premier point mentionné ne doit pas être négligé car il a été montré qu en l espace de 5 ans, jusqu à 15% des patients développaient une nouvelle occlusion veineuse dans le même œil ou dans l autre œil [5]; par ailleurs, il a aussi été montré que les occlusions veineuses rétiniennes étaient associées à une mortalité d origine vasculaire (cérébrale et cardiaque) accrue [6, 7]. Dès lors, le diagnostic et le traitement des patients atteints d occlusions v eineuses doivent absolument être interdisciplinaires, faisant à la fois intervenir l ophtalmologue et le médecin de famille/interniste. Au vu des facteurs de risque jusqu à présent connus, les examens suivants devraient être réalisés chez tous les patients: hémogramme, vitesse de sédimentation (VS), urée/électrolytes/créatinine, glucose, cholestérol total/ HDL/LDL/triglycérides, électrophorèse des protéines Forum Med Suisse 2012;12(8):170 174 170

A B C Tableau 2. Etudes en faveur et en défaveur des différents traitements de médecine interne des occlusions veineuses rétiniennes avec référence correspondante (modifié sur le modèle de Garweg, 2010 [15]). Traitement de POUR médecine interne Hémodilution isovolémique OVCR non-ischémique (Hansen, BJO. 1989) OVCR (Wolf, Graefes Arch. 1994) OVCR, OVHR (Glacet, Graefes Arch. 2001) OBVR peu de patients (Chen, BJO. 1998) ThrombolysertPA par voie i.v. vs hémodilution dans l OVCR (Hattenbach, Retina. 2009; Hattenbach, Ophthalmologica. 1999) Héparine Pentoxifylline Figure 1 A: Occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR); B: Occlusion d une veine de l hémirétine (OVHR) ischémique; C: Occlusion d une branche veineuse de la rétine (OBVR). Tableau 1. Facteurs de risque d occlusions veineuses rétiniennes basés sur les preuves de la littérature (d après les Retinal Vein Occlusion [RVO] Interim Guidelines). Hypertension artérielle Hyperlipidémie Diabète sucré Glaucome Tendance aux thromboses/thrombophilie Hyperhomocystéinémie Syndrome des antiphospholipides Déficit en facteur V de Leiden, en protéine S, en protéine C et en antithrombine III Contraceptifs oraux Maladies myéloprolifératives Hyperviscosité dans le cadre d une déshydratation Associations rares Vascularites rétiniennes Insuffisance rénale chronique Hypothyroïdie r tpa par voie intravitréenne dans l OVCR (Ghazi, Retina 2003; Lahey, Ophth Surg Lasers. 1999) daltéparine vs acide acétylsalicylique dans l OVCR (Farahvash, Can J Ophth. 2008) œdème maculaire cystoïde Ø en cas d OVCR (Park, Retina. 2007) CONTRE toutes les OVCR jusqu à 3 mois (Luckie, Aust N Z J Ophth. 1996) rtpa par voie intravitréenne (Glacet, BJO. 2000) daltéparine vs acide acétylsalicylique dans l OBVR (Farahvash, Arch Iran Med. 2008) plasmatiques, fonction thyroïdienne (TSH) et mesure de la pression artérielle sur 24 heures. En fonction de la situation, il faut décider si d autres examens doivent être réalisés, notamment bilan de thrombophilie ou dosage des anticorps anticardiolipine, de l homocystéine, des anticoagulants lupiques, de la protéine C réactive, de l enzyme de conversion de l angiotensine (ECA), du facteur rhumatoïde, des anticorps antinucléaires (ANA), des anticorps anti cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) et des anticorps anti ADN [4]. Le traitement des occlusions veineuses rétiniennes repose à la fois sur des mesures de médecine interne et sur des mesures ophtalmologiques. Parmi les mesures de médecine interne figurent le contrôle strict de la pression artérielle, dont l objectif est d éviter non seulement les élévations de la pression artérielle mais également les baisses nocturnes de la pression artérielle et l insuffisance cardiaque. Il convient également de réduire les autres facteurs de risque (tab. 1) et en cas d occlusions veineuses récentes, de réduire la viscosité sanguine par hémodilution isovolémique (voir ci dessous). Des études contrôlées et des séries de cas ont évalué plusieurs approches de médecine interne, dont les principales sont présentées dans le tableau 2 p, avec mention des publications en leur faveur et en leur défaveur. Dans la pratique quotidienne, l hémodilution isovolémique occupe une place importante et plusieurs études contrôlées ont confirmé l effet positif de ce traitement, avant tout en cas d occlusions veineuses récentes (tab. 2). Il est possible de pratiquer une hémodilution hypervolémique (par ex. hydroxyéthylamidon [HEA] 200 000/0,5, 10%) ou, mieux encore, isovolémique (saignée + substitution de plasma avec de l HEA). Lors de l hémodilution isovolémique, la diminution de l hématocrite se contrôle en se basant sur la tolérance du patient. L objectif est de réduire l hématocrite à 0,35 0,37 et de le maintenir dans ces valeurs durant 6 semaines. Un protocole détaillé concernant la réalisation de l hémodilution isovolémique a été élaboré par Hansen et al. (schéma de Fribourg en Brisgau) et il est consultable sur le site Internet www.uniklinik freiburg.de/augenklinik/live/homede/ ree/ihd protokoll.html. Un bref résumé est présenté dans le tableau 3 p. L utilisation de substances à activité fibrinolytique, telles que la streptokinase, l urokinase ou l activateur tissu Forum Med Suisse 2012;12(8):170 174 171

Tableau 3. Résumé du protocole d hémodilution isovolémique (d après le schéma de Fribourg-en-Brisgau; version complète consultable sur www.uniklinik-freiburg.de/augenklinik/live/homede/ree/ihd-protokoll.html). Hémodilution isovolémique Critères d inclusion Occlusion veineuse rétinienne avec durée des symptômes inférieure à 4 semaines (au maximum 8 semaines) Age du patient ne dépassant pas 80 ans (chez les patients plus âgés, décision au cas par cas) Occlusions veineuses ischémiques et non ischémiques Critères d exclusion Insuffisance cardiaque manifeste en dépit d un traitement Insuffisance respiratoire suite à une pneumopathie restrictive ou obstructive Insuffisance rénale Anémie avec taux d hématocrite 38% Petites occlusions d une branche veineuse de la macula (en raison du bon pronostic spontané) Protocole de traitement S aignée avec prélèvement de 500 ml (hématocrite 42) ou 250 ml de sang veineux (hématocrite <42%) plus perfusion concomitante de 600 ou 300 ml d hydroxyéthylamidon (HAE, poids moléculaire 200000, taux de substitution 0,5, solution à 10% [HAES-steril ]). Répétition de l hémodilution le lendemain/surlendemain. Quantité de sang prélevé lors de la saignée dépendant de la réduction de l hématocrite obtenue lors de la première hémodilution et de l état du patient. Répéter l hémodilution jusqu à l obtention d un taux cible d hématocrite de 33 à 37%. Poursuivre de la même manière 1x par semaine uniquement lorsque le taux cible d hématocrite est dépassé d au moins 2 points. Durée globale de traitement de 5 à 6 semaines. Le patient ou son médecin de famille est informé que l hémodilution provoque une anémie ferriprive, qui ne doit pas être traitée au cours des 6 semaines suivantes si l hématocrite ne ré-augmente pas. Les efforts physiques excessifs doivent être évités durant cette période. Tableau 4. Etudes en faveur et en défaveur des traitements laser des occlusions veineuses rétiniennes avec référence correspondante (modifié sur le modèle de Garweg, 2010 [15]). Traitement laser POUR CONTRE Photocoagulation centrale au laser argon (œdème maculaire) Photocoagulation périphérique au laser argon (zones ischémiques) Anastomose choriorétinienne par laser Photocoagulation en grille en cas d œdème maculaire dans le cadre d une OBVR (BVOS, Am J Ophthalm. 1984; Shilling, BJO. 1984) P hotocoagulation en grille en cas d œdème maculaire dans le cadre d une OVCR chez des patients jeunes (CVOS, Ophthalmology. 1995) Photocoagulation panrétinienne en cas de néovascularisations iriennes dans le cadre d une OVCR (CVOS, Ophthalmology. 1995) Photocoagulation sectorielle-panrétinienne en cas d OBVR ischémiques (BVOS, Arch Ophthalm. 1986; Hayreh, Ophthalmologica. 1993) +8 lettres (+12 en cas d anastomose) sur 18 mois (McAllister, Ophthalmology. 2010) Photocoagulation en grille en cas d œdème maculaire dans le cadre d une OVCR (CVOS, Ophthalmology. 1995) Déficits du champ visuel (Hayreh, Ophthalmo logica. 1993) 18,2% de néovascularisations choroïdiennes, 9,1% de vitrectomies par la pars plana (tractions, hémorragie du corps vitré) (McAllister, Ophthalmology. 2010) laire du plasminogène recombinant (rt PA), semble être appropriée d un point de vue physiopathologique pour le traitement des occlusions veineuses rétiniennes. Mise à part l administration systémique de fibrinolytiques, des thrombolyses locales sont également possibles. Malheureusement, en raison du risque hémorragique, le nombre de patients éligibles pour un tel traitement est considérablement réduit par de nombreuses contre indications ainsi que par les temps de latence maximaux (11 jours pour les veines); dès lors, ce traitement est uniquement proposé au cas par cas. Quant à la réduction de la thrombophilie, que ce soit par héparine ou par coumarine, aucune efficacité n a pour l instant été démontrée. L administration d acide acétylsalicylique, qui pourrait paraître pertinente s agissant des facteurs de risque cardiovasculaire, n entraîne elle non plus aucune amélioration des occlusions veineuses rétiniennes existantes. Parmi les mesures thérapeutiques ophtalmologiques, mise à part la réduction des facteurs de risque comme la diminution de la pression intraoculaire accrue (dans l œil non touché également), figurent également des mesures destinées à améliorer l acuité visuelle et à éviter les complications. La diminution de l acuité visuelle dans le cadre d une occlusion veineuse rétinienne est souvent liée à la formation d un œdème maculaire; les autres causes de baisse de l acuité visuelle incluent les hémorragies au niveau de la zone fovéale et les hypoperfusions capillaires centrales (maculopathie isché Forum Med Suisse 2012;12(8):170 174 172

Figure 2 Evolution de la vision de loin et évolution par TCO d un œdème maculaire traité consécutif à une occlusion veineuse rétinienne (OVHR); augmentation rapide de l acuité visuelle après injection de Lucentis et récidive de l œdème env. 2 mois après le premier traitement. mique). Alors que l œdème maculaire peut de mieux en mieux être traité, il est difficile d agir sur les hémorragies et sur la maculopathie ischémique. Il y a plus de 25 ans déjà, il a été montré que la photocoagulation focale au laser de l œdème maculaire était pertinente en cas d OBVR (tab. 4 p). En revanche, le traitement laser d un œdème maculaire en cas d OVCR est controversé (tab. 4). Les injections intravitréennes de corticostéroïdes peuvent réduire les altérations de la barrière hémato rétinienne et, ainsi, atténuer l œdème maculaire. La triamcinolone (par ex. Kenacort ) habituellement utilisée pour les injections intravitréennes n est pas autorisée pour l application au niveau de l œil et il s agit donc d une utilisation hors autorisation de mise sur le marché. Une étude randomisée et contrôlée (SCORE) [8, 9], qui a évalué l effet d injections répétées de triamcinolone par rapport au traitement standard, a montré une augmentation prometteuse de l acuité visuelle au cours des premiers mois de traitement chez les patients sous triamcinolone. Mise à part sa durée d action relativement courte, le taux élevé de complications constitue un problème supplémentaire de ce traitement: un glaucome s observe dans jusqu à 40% des cas et la formation d une cataracte est inévitable. Par ailleurs, des inflammations intraoculaires (généralement aseptiques) peuvent également se développer. Corticostéroïde alternatif, la dexaméthasone possède une puissance corticoïde cinq fois plus élevée que la triamcinolone. Toutefois, jusqu à présent, les taux élevés atteints après injection intravitréenne étaient contrecarrés par la courte demi vie biologique de seulement 5 1 2 heures dans le corps vitré et une formulation à libération prolongée a donc été développée. Il y a quelques mois, l implant intravitréen de dexaméthasone (Ozurdex ) a été autorisé en Suisse pour le traitement des œdèmes maculaires consécutifs à des occlusions veineuses rétiniennes; sa prise en charge par les caissesmaladie est attendue pour 2012. L étude GENEVA [10, 11], conduite avec 1267 patients, est pour l instant la plus grande étude de phase III ayant évalué ce médicament; elle a montré à la fois chez les patients atteints d OBVR et d OVCR une augmentation de l acuité visuelle au cours des premiers mois de traitement (effet maximal atteint dans le 2 e mois, avec un gain d env. deux lignes), avec une diminution lente de l effet au cours des mois suivants. Dans cette étude également, les élévations de la pression intraoculaire étaient fréquentes et elles présentaient la même évolution que l acuité visuelle (avec un pic après 2 mois, puis une régression lente jusqu à la valeur initiale). Toutefois, l utilisation d un tel implant à action prolongée constitue une bonne option thérapeutique, particulièrement chez les patients avec œdèmes persistants ou récidivant fréquemment. Les inhibiteurs du facteur de croissance de l endothélium vasculaire (VEGF vascular endothelial growth factor) sont également capables de réduire les altérations de la barrière hémato rétinienne et d inhiber l angiogenèse. Les médicaments commercialisés pegaptanib (Macugen ) et bevacizumab (Avastin ) ne sont pas autorisés en injection intravitréenne pour le traitement de l œdème maculaire en cas d occlusions veineuses et il s agit donc également d une utilisation hors autorisation de mise sur le marché. Pour tous les médicaments cités, une bonne efficacité a pu être démontrée, avec une augmentation de l acuité visuelle nettement plus rapide et plus pro Forum Med Suisse 2012;12(8):170 174 173

noncée par rapport à toutes les options thérapeutiques jusqu alors disponibles. Les récidives d œdème maculaire peuvent être traitées par de nouvelles injections intravitréennes d un anti VEGF, ce qui conduit généralement à une nouvelle augmentation de l acuité visuelle. La figure 2 x présente l évolution de l acuité visuelle et l évolution par TCO d un œdème maculaire dans le cadre d une OBVR traité par Lucentis (ranibizumab) au cours des premiers mois de traitement. Ce médicament est autorisé en Suisse depuis le 31 mai 2011 pour le traitement des pertes de vision dues à un œdème maculaire consécutif à des occlusions veineuses rétiniennes; son efficacité en cas d œdèmes maculaires consécutifs à des occlusions veineuses a été évaluée dans de nombreuses séries de cas et études randomisées et contrôlées, qui ont montré des résultats d acuité visuelle impressionnants [12, 13]. Depuis le 1 er octobre 2011, le traitement par Lucentis dans cette indication est pris en charge par les caisses maladie suisses; les autres anti VEGF sont encore en utilisation hors autorisation de mise sur le marché. Pour tous les anti VEGF cités, aucune préoccupation majeure de tolérance n a été révélée dans les études les ayant évalués dans le cadre des occlusions veineuses et dans d autres indications. La création de dérivations par laser en cas d OVCR (tab. 4) n est pas parvenue à s imposer. Dans de petites séries de cas, différentes mesures chirurgicales destinées à améliorer la perfusion en cas d occlusions veineuses rétiniennes ont par ailleurs été évaluées. Etant donné qu il s agit de petites séries de cas ayant abouti à des résultats très variables, avec généralement des investissements importants pour des résultats relativement douteux et des taux de complications souvent élevés, cet article n aborde pas plus en détails ces procédures. Parmi les mesures destinées à prévenir les complications en cas d occlusions ischémiques, le traitement laser est une modalité thérapeutique très efficace, déjà établie depuis longtemps (tab. 4). La photocoagulation panrétinienne au laser est indiquée en présence de zones étendues d occlusion capillaire ou de néovascularisations. Dans le cadre des OVCR, l étude Central Vein Occlusion Study [14] a certes préconisé d attendre la survenue d une rubéose irienne avant d initier une photocoagulation panrétinienne au laser, mais le risque de glaucome secondaire incontrôlable augmente fortement dans cette situation. Ainsi, en présence de zones étendues d hypoperfusion (angiographie en fluorescence), nous réalisons déjà une coagulation dans les zones concernées. En résumé, rappelons que l occlusion veineuse rétinienne constitue une affection multifactorielle, qui nécessite une collaboration entre les ophtalmologues et les médecins de famille/internistes. Les facteurs de risque devraient être évalués et traités. En cas d occlusions veineuses récentes, l hémodilution isovolémique constitue une méthode de traitement dont l efficacité a été démontrée dans des études randomisées. Les injections intravitréennes d anti VEGF ou les implants de corticostéroïdes devraient être envisagés pour le traitement de l œdème maculaire, éventuellement en association avec une coagulation focale au laser. La photocoagulation panrétinienne au laser est indiquée pour prévenir les complications en cas d occlusions veineuses ischémiques. Correspondance: Prof. Christian Prünte Vista Klinik Hauptstrasse 55 CH-4102 Binningen pruente.c[at]bluewin.ch Références recommandées Retinal Vein Occlusion (RVO) Interim Guidelines, Febr 2009, The Royal College of Ophthalmologists. Haller JA, Bandello F, Belfort R Jr, Blumenkranz MS, Gillies M, Heier J, et al.; Ozurdex GENEVA Study Group. Dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema related to branch or central retinal vein occlusion twelve month study results. Ophthalmology. 2011;118(12):2453 60. Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, Li Z, Gray S, Saroj N, et al.; CRUISE Investigators. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117(6):1124 33. Campochiaro PA, Heier JS, Feiner L, Gray S, Saroj N, Rundle AC, et al.; BRAVO Investigators. Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117(6):1102 12. CVOS [No authors listed]. A randomized clinical trial of early panretinal photocoagulation for ischemic central vein occlusion. The Central Vein Occlusion Study Group N report. Ophthalmology. 1995;102(10): 1434 44. Vous trouverez la liste complète et numérotée des références dans la version en ligne de cet article sous www.medicalforum.ch. CME www.smf-cme.ch 1. Laquelle des situations suivantes n est pas typique en cas d occlusion veineuse rétinienne? A Hémorragies en flammèches au niveau du territoire irrigué par le vaisseau touché. B Diminution de l acuité visuelle en raison d un œdème maculaire. C Pronostic défavorable en cas d acuité visuelle initiale 00,1 avec hémorragies centrales. D Perte brutale et douloureuse de la vision. E Gêne à l écoulement au niveau de structures anatomiques à calibre réduit. 2. Les méthodes de traitement usuelles des occlusions veineuses rétiniennes n incluent pas: A Hémodilution isovolémique en cas d occlusion récente. B Injection intravitréenne d anti VEGF en cas d œdème maculaire. C Fibrinolyse en cas d occlusion d une branche veineuse. D Coagulation au laser au niveau des zones d hypoperfusion. E Implant intravitréen de corticostéroïde en cas d œdème maculaire récidivant souvent. Forum Med Suisse 2012;12(8):170 174 174

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14 CVOS [No authors listed]. A randomized clinical trial of early panretinal photocoagulation for ischemic central vein occlusion. The Central Vein Occlusion Study Group N report. Ophthalmology. 1995 Oct;102(10):1434-44. 15 Garweg J. Retinale Venenthrombosen. Vortrag am Swiss Retina Update 2010, Zürich. 2