Insuffisance thyréotrope : comprendre pour mieux traiter. Solange Grunenwald - Toulouse

Insuffisance thyréotrope : comprendre pour mieux traiter Solange Grunenwald - Toulouse

Insuffisance thyréotrope sécrétion insuffisante d hormones thyroïdiennes secondaire à une anomalie quantitative ou qualitative de la sécrétion de TSH, le plus souvent par une glande thyroïde normale. Comprendre Epidémiologie Physiopathologie Etiologie Diagnostic Traitement

Epidémiologie Tout âge, F = H Rare, 1/16 000 à 1/120 000, 0,1 % des hypothyroïdies Diagnostic méconnu par le seul dosage de la TSH 15/56000 dépistés par dosage TSH + T4l (Wardle et al, Lancet 2001)

Epidémiologie Tout âge, F = H Rare, 1/16 000 à 1/120 000, 0,1 % des hypothyroïdies Diagnostic méconnu par le seul dosage de la TSH Population cible? Exemple du dépistage dans une population de patients dyslipidémiques Evaluation de la fonction thyroïdienne (n = 725) 0,56 % T4l TSH ou Autres associations Diagnostic Hypothyroïdie déclarée Hypothyroïdie infraclinique Hypothyroïdie centrale N = 10 N = 17 N = 4 Autres dysfonctionnements de la thyroïde N = 22 Euthyroïdie N = 660 Tagami, Endoc J 2011

Physiopathologie

Physiopathologie Insuffisance congénitale Insuffisance acquise Déficit quantitatif Déficit quantitatif Déficit qualitatif

Physiopathologie Insuffisance congénitale Insuffisance acquise Déficit quantitatif Déficit quantitatif Déficit qualitatif Darzy, JCEM 2005 Hausse TSH nocturne (%) -50 0 +50 +100 +150 +200 Caron, JCEM 1986 NORMAL Pathologie hypothalamique et/ou hypophysaire Hypothyroïdie Euthyroïde Persani, JCEM 2000

Etiologie : insuffisance thyréotrope congénitale Associée à d autres déficits anté-hypophysaires Cliniquement isolée Insuffisance thyréotrope congénitale Les hypopituitarismes associés à des anomalies de la ligne médiane Tumeurs : lésion hypothalamique, hamartomes Déficit de facteur de transcription : PROP1, PIT1, HESX1, LHX3, LHX4 Résistance à la leptine, déficit en leptine Syndrome de ROHHADNET Mutation de la sous-unité β de la TSH Résistance à la TRH : mutation du récepteur de la TRH (associé à un déficit en PRL) Mutation d IGSF1 (lié à l X) : macro-orchidie et possible déficit lactotrope

Ontogenèse hypophysaire Lignée corticotrope ACTH Neurectoderme Tpit NeuroD1 Lignée gonadotrope FSH, LH Poche de Rathke rudimentaire Ectoderme oral Sox2 Sox3 Otx2 Pitx2 HesX1 Poche de Rathke mature Lhx3 Lhx4 Prop1 Pou1f1 Lignée thyréotrope TSH Lignée somatotrope GH Lignée lactotrope PRL Raynaud, Archives de Pédiatrie, 2011

Mutation d IGSF1 Hypothyroïdie centrale Macro-orchidie ETA 2012 14 jours TSH (mu/l) T4l (ng/dl) 1,4 0,56 Déficit quantitatif Test à la TRH van Tijn 2008 TSH (mu/l) 3 ans Normal Souris KO Minutes Activité biologique diminuée Escudero, ETA 2012 Bak, Endo 2012 Sun, Nature genetics 2012

Etiologies Insuffisance thyréotrope acquise Causes iatrogènes (chirurgie, irradiations, médicaments) Lésions invasives ou compressives (macroadénomes hypophysaires, craniopharyngiomes, gliomes, méningiomes, métastases, selle turcique vide, anévrismes carotidiens, kyste de la poche de Rathke) Traumatismes crâniens Accidents vasculaires (apoplexie hypophysaire, syndrome de Sheehan, hémorragie sous arachnoïdienne, infarctus cérébral) Hypophysite auto-immune Lésions infiltratives (sarcoïdose, hémochromatose, histiocytose X) Lésions infectieuses (tuberculose, syphilis, mycoses) Causes idiopathiques

Yamamoto et al, JCI 2011 Lignée corticotrope ACTH Neurectoderme Tpit NeuroD1 Lignée gonadotrope FSH, LH Poche de Rathke rudimentaire Ectoderme oral Sox2 Sox3 Otx2 Pitx2 HesX1 Poche de Rathke mature Lhx3 Lhx4 Prop1 Pou1f1 Lignée thyréotrope TSH Lignée somatotrope GH Lignée lactotrope PRL Raynaud, Archives de Pédiatrie, 2011

Yamamoto et al, JCI 2011 Paramètres endocrinologiques et caractéristiques cliniques des patients Cas 1 (normes) Cas 2 (normes) Cas 3 (normes) Ac anti-pit-1 présents uniquement dans le sérum de ces patients Sexe Age (années) Taille (cm) T3L (pg/ml) T4L (ng/dl) IGF-I (nglml) Testostérone totale (ng/ml) Pic de GH (ng/ml) PRL (ng/ml) TSH (µui/ml) Pic d ACTH (pg/ml) LH basale (UI/ml) FSH basale (UI/ml) Pic de cortisol (µg/dl) IRM hypophysaire M 44 171 1,1 0,29 31 (92-255) 4,8 (3,0-9,0) < 0,2 < 0,3 0,032 162,0 2,4 5,3 17,8 Atrophique - normal M 75 173 1,0 0,28 18 (46-172) ND < 0,05 < 0,05 0,32 55,7 12,0 79 19,1 Normal M 78 165 1,2 (2,4-4,3) 0,1(0,9-1,8) 27 (52-185) 4,3 (3,0-9,0) < 0,03 < 0,6 0,029 79,5 4,9 17,3 38,2 Normal

Hypophysite induite par Ipilimumab (Anti-CTLA-4) 5 à 17 % des patients sous Ipilimumab Tableau clinique : après 6 semaines de traitement Déficit corticotrope et thyréotrope dans 100 % des cas Déficit gonadotrope dans 87 % Un seul cas de diabète insipide Un cas d hyponatrémie secondaire à un SIADH Diagnostic différentiel : apparition de métastases hypophysaires Fortes doses de glucocorticoïdes Traitement Substitution des axes déficitaires Ingrid ALLIX Poursuite de l Ipilimumab?

Insuffisances thyréotropes iatrogènes Classe thérapeutique Radiothérapie Rétinoïdes Rétinoïdes Mitotane Mitotane Hormone de croissance Hormone de croissance Mécanismes d action Apoptose des cellules thyréotropes et diminution de la synthèse et de la sécrétion de TSH - Activation du RXR entraînant une inhibition de la transcription de la sous-unité β de la TSH - Augmentation des hormones du métabolisme thyroïdiennes périphérique des hormones thyroïdiennes Apoptose des cellules thyréotropes et diminution de la synthèse et de la sécrétion de TSH Activation de la désiodase de type 2 et diminution de la sécrétion de TSH Traitement Metformine Action sur l AMPK Non Glucocorticoïdes Agonistes dopaminergiques Analogues de la somatostatine - Activation du RXR entraînant une inhibition de la transcription de la sous-unité β de la TSH - Augmentation du métabolisme périphérique Apoptose des cellules thyréotropes et diminution de la synthèse et de la sécrétion de TSH Activation de la désiodase de type 2 et diminution de la sécrétion de TSH Activation du récepteur des glucocorticoïdes hypothalamiques responsable d une inhibition de la synthèse et de la sécrétion de TRH Activation des récepteurs D2 des cellules thyréotropes responsable d une diminution des pics de sécrétions de TSH Activation des SSTR des cellules thyréotropes responsable d une inhibition de la sécrétion de TSH Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Non Non Non

Un diagnostic parfois difficile Signes frustes et aspécifiques TSH normale le plus souvent, parfois basse ou augmentée Insuffisance anté-hypophysaire associée Contexte... à savoir évoquer!

Diagnostic Eliminer une interférence de dosage Maladies sévères non-thyroïdiennes Adapté de Demers et Spencer, 2002

Diagnostic biologique T4l Basse 72 % Normale 28 % TSH Basse 8 % Normale 84 % Haute 8 % P < 0,01 Enfants (n = 17) Adultes (n = 61) Enfants (n = 16) Adultes (n = 13) Alexopoulou, EJE 2004 T3l Le plus souvent normale Aucune aide au diagnostic

Diagnostic biologique Evolution de la T4l Test à la TRH Diminution de la T4l > 20 % avec la même trousse de dosage Cycle de la TSH Activité biologique de la TSH > 20 % Réponse à la rh-tsh Alexopoulou, EJE 2004 Persani, JCEM 2012

Diagnostic biologique Evolution de la T4l Test à la TRH Cycle de la TSH Activité biologique de la TSH Réponse à la rh-tsh Mauvaise valeur prédictive négative : non recommandé Faglia JCEM, 1973 Rose, JCEM 1990

Diagnostic biologique Augmentation de 100 % des taux de TSH prélevés entre 22h et 4h par rapport aux TSH prélevées entre 15h et 18h Cycle de la TSH Insuffisance thyréotrope Contrôles Rose Pediatr Res 1995 Rose, Curr Opinion in pediatrie 2000

Diagnostic biologique Activité biologique de la TSH * Contrôles Insuffisance thyréotrope d origine hypothalamique * * Augmentation des taux des TSH et de T4l après stimulation par la TRH Persani, Ann Endocrinologie 2012

Diagnostic biologique Réponse à la rh-tsh - - - Insuffisance thyréotrope. Insuffisance thyreotrope traitée... Insuffisance anté-hypophysaire Contrôles Filipsson, EJE 2008

Marqueurs indirects Marqueurs biologiques CPK, cholestérol, SHBG, récepteurs solubles de l interleukine 2 Ostéodensitométrie Polyfactoriel, insuffisance anté-hypophysaire, non dosés en pratique courante Insuffisance anté-hypophysaire Echographie cardiaque Augmentation - durée de contraction isovolumétrique - durée de contraction isovolumétrique/durée totale d éjection - index de performance myocardique Normalisation avec la restauration de l euthyroïdie Doin, EJE 2012

Traitement But Moyen Précaution Restaurer l euthyroïdie Lévothyroxine Patients Dépister une insuffisance corticotrope Protocole Variable selon : - l âge > 60 ans 1,1 à 1,3 µg/kg/j < 60 ans 1,4 à 1,6 µg/kg/j - le contexte cardio-vasculaire Dose quotidienne (µg/kg/jour) Adaptation si introduction GH ou E 2 Ferretti, JCEM 1999

TSH Adapté de Spencer, JCEM 1990

TSH > 1 mu/l traitement insuffisant 100 T4l normale (%) 80 60 40 20 0 < 0,1 0,1-0,5 0,5-1 > 1 TSH (mu/l) TSH < 0,1 mu/l Adapté de Spencer, JCEM 1990 Shimon, Thyroid 2002

Grossesse 12 femmes avec insuffisance anté-hypophysaire suivies pendant la grossesse T4l (pmol/l) Trimestres % de patientes avec T4l basses ou tiers inférieur Augmentation de la dose de Lévothyroxine de 20 % dès le diagnostic de grossesse Objectif T4l tiers supérieur Surveillance T4l mensuelle Villaret L., données personnelles

A retenir Diagnostic Maladie rare Eliminer les interférences de dosage TSH normale, parfois basse ou haute T4l basse, tiers inférieur ou diminution > 20 % T3l inutile (normale) Objectifs thérapeutiques (bilan à jeun avant prise de T4l) T4l tiers supérieur T3l normale TSH < 1 mu/l (voire 0,1 mu/l)