Lupus systémique monogénique

Lupus systémique monogénique B.Bader-Meunier LES systémique pédiatrique Rare:15-20% LES Sexe ratio: 1/5 à 1/8 Plus sévère que chez l adulte :atteintes rénales, neurologiques

LES systémique pédiatrique Génétique et lupus: Jumeaux: risque LES x 10 homozygote/dizygote LES familiaux: 10% Implications plus forte de facteurs génétiques chez l enfant? Porteurs d allèles de risque de développer un LES (19 SNPs): > 18 ans vs < 18 ans: OR : 1,25 (1.02-1.54) (Afro-Américains) (Webb, Ann Rheum Dis 2011) LES syndromique monogénique nique % LES 80 70 60 50 40 30 20 10 0. Garçons Filles age at onset 0-4 ans 4-8 ans 8-12 ans 12-16 ans Implication de facteurs polygéniques/ environnementaux/hormonaux Implication de la mutation d un seul gène puberté âge

LES monogénique 1. Syndromique : «interferonopathies» TREX (syndrome Aicardi-Goutières) TRAP (SPENCD: spondylenchodrodysplasie) (Rasopathie?) 2. Non syndromique Déficit complément Mutation Dnase1L3 Mutation PKCδ CGD Syndrome d Aicardi-Goutières AR essentiellement Hétérogénité clinique Atteinte précoce (premiers mois): atteinte neurologique + fièvre hépatosplénomégalie, thrombopénie précoce Encéphalopathie, spasticité, microcéphalie progressive Calcifications Nx gris centraux, atteinte SB Association à: auto-immunité, lupus-engelure (40%) Aicardi et Goutières 1998 Rice, Am J Hum Genet 2007

Mutations de TREX 1 (3 -repair DNA exonuclease 1) Syndrome d Aicardi-Goutières AGS1 TREX1/DNaseIII 35% AGS2 RNASEH2B 45% AGS3 RNASEH2C 15% AGS4 RNASEH2A <5% AGS5 SAMHD1/DCIP ~10% ADAR 1 RNASE LES et syndrome d Aicardi-Goutières Ramantani, Arthr Rheum 2010 20 patients, AGS 12/20: lésions érythémateuses, ulcérations buccales, arthrites, thrombopénie, leucopénie, FAN 15/20: + convulsions 2/20: LES (TREX1 hétérozygote, SAMDH1) âge au diagnostic: 2 et 3 ans

Mutations TREX1, SAMDH1 et lupus engelure Crow, Am J Hum Genet. 2007 AGS et interféron α

Trex1 prevents cell-intrinsic initiation of autoimmunity, Stetson, Cells 2008 Crow, Hum Mol Genet, 2009

Pascual, 2003 LES et mutation TREX1 Lee-Kirsch, Nat Genet 2007 Mutations: 9/417 (contrôles:0) Namjou, Genes Immun 2011 Fréquence polymorphismetrex1 dans une cohorte de 8000 patients LES (40 SNPs) TREX1: 0,5 % LES (contrôles:0) - 9 mutations hétérozygotes - R114H/R114H: LES pédiatrique sans atteinte neurologique

LES et SPENCD mutation TRAP (Tartrase-resistant acid phosphatase) Spondylenchondrodysplasie (SPENCD) Dysplasie osseuse+auto-immunité + déficit immunitaire (?) + signes neurologiques Crow, Nat Genet 2011: 10 patients Superti-Furga, Nat Genet 2011: 14 patients

SPENCD Dysplasie osseuse Petite taille + Signes Neurologiques Inconstants Retard de développement PM, diplégie spastique, calcifications NGS Déficit immunitaire? Hypogammaglobulinémie post RTX Auto-immunité: < 12 mois-14 A LES : atteinte rénale, cytopénie(s) auto-immune (s) Arthrite, PTIC, fièvre récurrente, «Kawasaki» like, myosite, acrosyndrome, Thyroidite

Crow, 2011 Superti-Furga, 2011

Molecular Pathogenesis and Genetics Of Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Deficiency In Systemic Lupus Erythematosus J Ahn, ACR 2013 Modèle murin: KO expression de TRAP dans cellules dendritiques: signature interferon α, augmentation IRF7 11/865 LES vs 2/511 contrôles: Mutations hétérozygotes codantes ACP5 OSTEOPONTINE Stromnes, Nat Immunology 2007

LES et autres pathologies monogénétiques Mutation DNAse1L3 LES < 11 ans présence fréquente de néphrite et d ANCA (présente aussi dans vascularite hypocomplementéque, Ozçakar, AR 2013) Déficit homozygotes en fraction du compléments (+ infections bactériennes): C1q (93%), C1 r,s (57%), C4 (80%), C2 (32%), C3 (16%) Déficit en C1q: interferon α C1q - production d interféron α par dendritiques plasmacytoïdes Granulomatose septique: femmes conductrices, patients atteints de CGD (lupus discoïde) Déficit en PKCδ Kinases: rôle clé dans prolifération, apoptose et différenciation Souris ko: «ALPS» like: autoimmunité, neutropénie, Sd prolifératif (B immatures)

AUTO IMMUNITE LUPIQUE (1) Lupus systémique, Belot, AR 2013» 1 famille, parents consanguins Début précoce Rash lupique, néphrite lupique, arthrite, atteinte neuro, cytopénie autoimmune, SLP Pas d infections AUTO IMMUNITE LUPIQUE (2) - Autoimmunité «lupique, Kuehn, Blood 2013 1 patient, parents non consanguin -Otites X dans l enfance - PCR EBV+ 2000-8000 copies, séroconversion+ - HSM++ (5 a) - Fièvre récurrente, rash malaire intermittent FAN, anti SSa, SSb, RNP

«DICV» Salzer, Blood 2013 1 patient, parent consanguin - infections x (première année de vie): respiratoires, ORL, digestives, urinaires - 15 mois: syndrome néphrotique (GN extramembraneuse) - 3 ans: HSM, ADN++ - FAN, anti-dna, ACL Hyper Ig fréquente (mais non constante) CD19: N ou diminué Augmentation B transitionnelle et diminution B mémoire (Ig G, Ig M) Absence allohémaglutinine, AC vaccinaux:n Défaut d apoptose B (PMA) Augmantation prolifération B (BCR, CD40, TLR9) Diminution NK (2,5%), de l activité NK

LES et Rasopathies Syndromes neurodévelopementaux (mutation germinale RAS/MAPK) Syndrome de Noonan Noonan-related syndromes Dysmorphie faciale Retard de croissance staturale Malformations cardiaques Retard de développement Susceptibliité aux cancers (JMML) Mutations de PTPN11, SOS1, RAF, KRAS, NRAS (NS), SHOC2 (NSLAH).

Autoimmune disease and multiple autoantibodies in 42 patients with RASopathies. Quaio, AJMG, 2012 52%: FAN, anti-dna, ENA, Scl70, JO1, ACL, LKM, LC1, APC.. 14%: LES, thyroïditeai, hépatite AI, SAPL, vitiligo Case-reports: 8 patients LES/NS M:F: 1 Syndrome lymphoprolifératif: 2 RALD JE, Lu L, Fleisher TA et al. Somatic KRAS mutations associated with a human nonmalignant syndrome of autoimmunity and abnormal leukocyte homeostasis. Niemela, Blood 2011. Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease with somatic KRAS mutation. Takagi Blood. 2011 Mutations somatiques KRAS, NRAS Syndrome lymphoprolifératif Cytopénies auto-immunes FAN, anti-dna

DISCUSSION (1): Prédisposition génétique au LESp Atteinte neurologique Encéphalopathie néonatale sévère, spasticité (AGS, SPENCD) Retard de croissance avec dysplasie osseuse(spencd) Infections récurrentes (déficit complémént, CGD) Syndrome lymphoprolifératif (PKCδ, RASopathie) Début surtout pédiatrique LES du garçon? DISCUSSION (2): LES et mutations somatiques dans populations lymphocytes, dendritiques/monocytes triées Rieux-Laucat, JCI 2011

CONCLUSION (1) Syndrome lupique plutôt que maladie unique CONCLUSION (2) Différents mécanismes Défaut de clearance de matériel apoptotique (C) Production excessive d IF a Défaut d apoptose et de prolifération B

GENEPLUS: identification de LES monogénique F.Rieux-Laucat, Y. Crow, B.Bader-Meunier, IHU IMAGINE A.Belot, HFME, INSERM U111, Lyon