Chef du service de cardiologie Co- ges2onnaire médical cardiovasculaire CHUM Professeur agrégé de médecine Université de Montréal

Conseils pra,ques ou perles cliniques sur l u,lisa,on des nouvels an,coagulants oraux (NACOs): transi,on ini,a,on - arrêt du Rx George Honos MD FRCPC FACC Chef du service de cardiologie Co- ges2onnaire médical cardiovasculaire CHUM Professeur agrégé de médecine Université de Montréal

Divulga,on de conflits d intérêts Honoraires de conférencier Abbo=, Astra Zeneca, Bayer, BMS - Pfizer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck, Otsuka, Servier, Valeant Comité aviseur Astra Zeneca, Bayer, BMS - Pfizer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Forest Laboratories, Otsuka Co- auteur de lignes directrices Programme Éduca2f Canadien sur l Hypertension (PECH) 1999 2013

Objec,fs Comment transférer un pa2ent an2coagulé avec de la warfarine vers un NACO? Que faut- il surveiller chez le pa2ent sur un NACO? Comment suspendre l an2coagula2on avec un NACO pré- op et quand la redémarrer post- op? Que faire si le pa2ent saigne sur un NACO sans avoir la disponibilité d un an2dote spécifique?

Contrebalancer la préven2on de l'avc avec le risque d'hémorragie Risque d'hémorragie Préven,on de l'avc avec un ACO Les bienfaits liés à la prise d'un an2coagulant oral (ACO) pour prévenir la survenue d'un AVC l'emportent la plupart du temps sur le risque d'une hémorragie. Cairns JA et coll. Can J Cardiol. 2011;27:74-90. 4

Calcul du risque d'hémorragie : Système de nota2on HAS- BLED Le risque d'hémorragie est calculé au moyen du système de nota,on HAS- BLED LETTRE CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES POINTS ACCORDÉS LETTRE CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES POINTS H H Hypertension 1 A A Fonc2on Fonc2on rénale rénale ou hépa2que ou hépa2que anormale (Abnormal anormale renal or liver func2on) (Abnormal renal or liver func2on) (1 point (1 point chacun) chacun) 1 1 ou 2 S S AVC (Stroke) AVC (Stroke) 1 B B Hémorragie Hémorragie (Bleeding) (Bleeding) 1 L L INR labiles INR labiles (Interna2onal (Labile Normalized INRs) Ra2o) 1 1 E Âge (> 65 ans) (Elderly) 1 E Âge (> 65 ans) (Elderly) 1 D Médicaments (Drugs) (p. ex., un AINS ou un Médicaments (Drugs) (p. ex., un an2- inflammatoires non an2plaque=aire prédisposant aux hémorragies) 1 ou D stéroïdiens (AINS) ou un an2plaque=aire prédisposant aux 1 ou 2 hémorragies) ou alcool ou (1 alcool point (1 point chacun) chacun) 1 ou 1 2 ou 2 Pisters R et coll. Chest. 2010;138:1093-1100. 5

Risque d'hémorragie associé à la prise de la warfarine tel qu'il est calculé par le système de nota2on HAS- BLED Risque annuel approxima,f d'hémorragie associé à la prise de la warfarine (%) 12 10 8 8,7 % 10 % 6 4 2 1,13 % 1,02 % 1,88 % 3,74 % 0 0 1 2 3 4 5 Score HAS- BLED Pisters R et coll. Chest. 2010;138:1093-1100. 6

Calcul du risque d'hémorragie : Système de nota2on HAS- BLED Le risque d'hémorragie est calculé au moyen du système de nota,on HAS- BLED LETTRE CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES POINTS ACCORDÉS LETTRE CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES POINTS H H Hypertension 1 A A Fonc2on Fonc2on rénale rénale ou hépa2que ou hépa2que anormale (Abnormal anormale renal or liver func2on) (Abnormal renal or liver func2on) (1 point (1 point chacun) chacun) 1 1 ou 2 S S AVC (Stroke) AVC (Stroke) 1 B B Hémorragie Hémorragie (Bleeding) (Bleeding) 1 L L INR labiles INR labiles (Interna2onal (Labile Normalized INRs) Ra2o) 1 1 E Âge (> 65 ans) (Elderly) 1 E Âge (> 65 ans) (Elderly) 1 D Médicaments (Drugs) (p. ex., un AINS ou un Médicaments (Drugs) (p. ex., un an2- inflammatoires non an2plaque=aire prédisposant aux hémorragies) 1 ou D stéroïdiens (AINS) ou un an2plaque=aire prédisposant aux 1 ou 2 hémorragies) ou alcool ou (1 alcool point (1 point chacun) chacun) 1 ou 1 2 ou 2 Pisters R et coll. Chest. 2010;138:1093-1100. 7

Les nouveaux an2coagulants vs la warfarine Hémorragie intracrânienne Les nouveaux ACO sont systéma,quement associés à un risque significa,vement inférieur d'hémorragie intracrânienne compara,vement à la warfarine. ÉTUDE RE- LY ACO Dabigatran à 150 mg bid Dabigatran à 110 mg bid Risque rela2f (IC à 95 %) ROCKET- AF Rivaroxaban à 20 mg qd ARISTOTLE Apixaban* à 5 mg bid Non conçue comme une étude de comparaison croisée * Non approuvé au Canada pour la préven=on de l'avc chez les pa=ents présentant une FA 0,1 Nouvel an*coagulant 1 2 Warfarine supérieur supérieure Données obtenues d'une analyse en inten2on de traiter Connolly SJ et coll.; pour le comité directeur et les inves2gateurs de l'étude RE- LY. N Engl J Med. 2009;361:1139-51; Patel MR et coll.; et le comité directeur de l'étude ROCKET- AF pour les inves2gateurs de l'étude ROCKET- AF. N Engl J Med. 2011;365:883-91; Granger CB et coll.; pour les comités et les inves2gateurs de l'étude ARISTOTLE. N Engl J Med. 2011; 365:981-92. 8

Les nouveaux an2coagulants vs la warfarine Hémorragie majeure ÉTUDE RE- LY ROCKET- AF ARISTOTLE ACO Dabigatran à 150 mg bid Dabigatran à 110 mg bid Rivaroxaban à 20 mg qd Apixaban* à 5 mg bid Risque rela2f (IC à 95 %) Non conçue comme une étude de comparaison croisée * Non approuvé au Canada pour la préven=on de l'avc chez les pa=ents présentant une FA 0,5 1 2 Nouvel an*coagulant supérieur Warfarine supérieure Connolly SJ et coll.; pour le comité directeur et les inves2gateurs de l'étude RE- LY. N Engl J Med. 2009;361:1139-51; Connolly SJ et coll.; pour les inves2gateurs de l'étude RE- LY. N Engl J Med. 2011;363(19):1875-6. (mis à jour). Patel MR et coll.; et le comité directeur de l'étude ROCKET- AF pour les inves2gateurs de l'étude ROCKET- AF. N Engl J Med. 2011;365:883-91; Granger CB et coll.; pour les comités et les inves2gateurs de l'étude ARISTOTLE. N Engl J Med. 2011; 365:981-92. 9

CCS: Canadian Cardiovascular Society. ESC: European Society of Cardiology. CADTH: Canadian Agency for Drugs and Technology for Health.

N=37,756 Brand only = 4468 1 Generic=20, 292 Switchers = 12,996 Hemorrhagic Events 0 1 2 Ann Pharmacother 2011;45:701-12

N=37,756 Brand only = 4468 1 Generic=20, 292 Switchers = 12,996 Thrombotic Events Ann Pharmacother 2011;45:701-12

Comment remplacer le traitement par la warfarine DABIGATRAN RIVAROXABAN Cesser la warfarine et amorcer le traitement par le dabigatran une fois que l'inr < 2,0 Cesser la warfarine et amorcer le traitement par le rivaroxaban une fois que l INR 2,5 1. Monographie de Pradax (dabigatran étexilate). Boehringer Ingelheim Canada Ltée. 13 juin 2011. 2. Monographie de Xarelto (rivaroxaban). Bayer Canada Inc. 11 janvier 2012. 13

Dabigatran" 150 mg PO BID: Recommended dose 110 mg PO BID: For patients at high risk of bleeding or patients > 80 years old Indications: 1. Non- valvular atrial Gibrillation requiring anticoagulation therapy and normal renal function (CrCl 50 ml/min) or moderately impaired renal function (CrCl 30-50 ml/min). Contraindication: 1. CrCl < 30mL/min. 2. Prosthetic heart valve requiring anticoagulation. 3. Severe, disabling stroke within the previous 6 months. 4. Active liver disease. 5. Women who are pregnant, lactating or of childbearing potential not using medically accepted form of contraception

Switching from Warfarin to Dabigatran: Stop Coumadin Allow INR to fall < 2 Start Dabigatran Switching from Dabigatran to Warfarin: Normal renal function: CrCl 50 ml/min Start Warfarin (day 1), Continue Dabigatran. On day 3, stop Dabigatran On day 4, Measure INR for anticoagulant effect of Coumadin (Dabigatran should wear off within 24h of last dose) Moderately impaired renal function: CrCl 30-50 ml/min Stop Dabigatran Wait 24 hours, then start Warfarin By day 4 or 5, the INR will reglect the anticoagulant effect of Warfarin and NOT Dabigatran (Dabigatran may prolong the INR but it is not reliable and CANNOT be used for monitoring)

Switching from I.V. heparin to Dabigatran Stop I.V. heparin (Effect of I.V. heparin wears off completely within 6 hours) Begin Dabigatran 2-3 hours after stopping I.V. heparin (Six hours after starting Dabigatran, there should be the MAXIMAL effect of the drug) Switching from Dabigatran to I.V. heparin Normal renal function: CrCl 50 ml/min and CHADS2 score > or = 2 Stop Dabigatran. Start I.V. heparin 12 hours after stopping Dabigatran Moderately impaired renal function: CrCl 30-50 ml/min and CHADS2 score > or = 2 Stop Dabigatran. Wait 2-3 days before starting I.V. heparin

Prévention des AVCs en FA en présence d IRC CONSEIL PRATIQUE: La fonction rénale (DFGe) doit être évaluée avant l'administration des nouveaux ACO. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant un traitement par un nouvel ACO, et la dose doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine Atrial Fibrillation Guidelines

New Oral An2coagulants Pharmacological Proper2es DABIGATRAN 1 RIVAROXABAN 2 APIXABAN 3,5 * Dosing regimen 150mg BID or 110mg BID for pa2ents 80 years, or pa2ents 75 years with a risk factor for bleeding 20mg OD or 15mg OD if CrCl 30-49mL/min 5mg BID or 2.5mg BID if 2 out of 3 criteria (Age 80 years; Body weight 60 kg; or Crea2nine level 133 mmol/l) Half- life (hours) 12-14 5-13 8-15 Renal excre,on Contraindicated if CrCl <30 ml/min (excre2on 85%) Not recommended if CrCl <30 ml/min (excre2on 66% ) Use with cau2on if CrCl 15-29 ml/min Not recommended if CrCl <15 ml/min (excre2on 27%) INR monitoring Not required Not required Not required * Not approved in Canada for stroke preven=on in pa=ents with atrial fibrillia=on 33% of drug excreted renally as unchanged drug, 33% excreted renally as inac=ve metabolites 1. Pradax (dabigatran etexilate) Product Monograph. Boehringer Ingelheim Canada Ltd. June 13, 2011; 2. Xarelto (rivaroxaban) Product Monograph. Bayer Canada Inc. January 11, 2012; 3. Eliquis (apixaban) Summary of Product Characteris2cs. Bristol- Myers Squibb/Pfizer EEIG, United Kingdom. May 18, 2011; 4. Camm AJ, Bounameaux H. Drugs. 2011;71(12):1503-26; 5. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-92. 18

Les nouveaux anticoagulants oraux Propriétés pharmacologiques DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN* Schéma posologique 150 mg bid ou 110 mg bid pour les pa2ents 80 ans ou les pa2ents 75 ans présentant un facteur de risque d'hémorragie 20 mg qd ou 15 mg qd si la Clcr = 30 à 49 ml/min 5 mg bid ou 2,5 mg bid si présence de 2 critères sur 3 (Âge 80 ans; Poids corporel 60 kg; ou concentra2ons de la créa2nine 133 mmol/l) Demi- vie (heures) 12 à 14 5 à 13 8 à 15 Excré,on rénale Contre- indiqué si Clcr < 30 ml/min (excré2on = 85 %) Non recommandé si Clcr < 30 ml/min (excré2on 66 % ) À u2liser avec prudence si Cl Cr = 15-29 ml/min Non recommandé si Cl Cr < 15 ml/min (excré2on = 27 %) Surveillance de l'inr Non requise Non requise Non requise * Non approuvé au Canada pour la prévention des AVC chez les patients présentant une FA Environ 33 % du médicament excrété par voie rénale est sous forme inchangée, et environ 33 % sous forme de métabolites inactifs Monographie de Pradax (dabigatran étexilate). Boehringer Ingelheim Canada Ltée. 13 juin 2011. Monographie de Xarelto (rivaroxaban). Bayer Canada Inc. 11 janvier 2012. Résumé des caractéristiques de Eliquis (apixaban). Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Royaume-Uni. 18 mai 2011. Camm AJ, Bounameaux H. Drugs. 2011;71(12):1503-26. 19

La warfarine et les interventions chirurgicales électives «mineures» DENTAIRE DERMATOLOGIQUE OPHTALMOLOGIQUE Interven,on(s) Extrac2on(s) dentaire(s) unique (s) ou mul2ples ou interven2on (s) endodon2que(s) [traitement de canal] Excision d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire, de kératoses ac2niques et de nævi malins ou prémalins Extrac2on de la cataracte Recommanda,on Poursuivre l'an2coagulothérapie durant la période entourant l'interven2on Poursuivre l'an2coagulothérapie durant la période entourant l'interven2on Poursuivre l'an2coagulothérapie durant la période entourant l'interven2on Autres facteurs à prendre en considéra,on Considérer la coadministra2on d'un agent prohémosta2que oral (local) (p. ex., «bain de bouche» avec l'acide tranexamique), afin de réduire le risque d'hémorragies mineures et non majeures d'importance clinique Sans objet Sans objet Douketis JD et coll. Chest. 2008;133:299-339S. 21

Les nouveaux anticoagulants oraux Interactions médicamenteuses DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN* Inhibiteur de la gp- P (p. ex., vérapamil, quinidine et amiodarone) Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la gp- P (p. ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH) Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la gp- P (p. ex., kétoconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH) Inducteurs puissants du CYP3A4 et Inducteurs puissants du CYP3A4 Inducteurs de la gp- P de la gp- P et (p. ex., carbamazépine, (p. ex., rifampicine et certains de la gp- P millepertuis) an2convulsivants comme la Remarque : L'administration phénytoïne, concomitante la carbamazépine d'un AINS, et de l'aspirine (p. ex., ou rifampicine) du clopidogrel peut accroître le temps de saignement avec le rivaroxaban, le dabigatran le phénobarbital) et l'apixaban. * Non approuvé au Canada pour la prévention de l'avc chez les patients atteints de FA Monographie de Pradax (dabigatran étexilate). Boehringer Ingelheim Canada Ltée. 13 juin 2011. Monographie de Xarelto (rivaroxaban). Bayer Canada Inc. 11 janvier 2012 Résumé des caractéristiques de Eliquis (apixaban). Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Royaume-Uni. 18 mai 2011. Camm AJ, Bounameaux H. Drugs. 2011;71(12):1503-26. 23