Hépatite chronique B: Qui traiter et comment? Recommandations de l EASL

Hépatite chronique B: Qui traiter et comment? Recommandations de l EASL Pr Tarik Asselah MD, PhD Service d Hépatologie ISERM U773, CRB3 UniversityParis Diderot Hôpital Beaujon, Clichy tarik.asselah@bjn.aphp.fr

Hépatite chronique B: Qui traiter et comment? Qui traiter Histoire naturelle Recommandations (qui ne pas traiter) Comment? Avec les molécules disponibles Les traitements disponibles Résultats à long-terme Perspectives Combinaisons thérapeutiques Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques

Histoire naturelle chez l adulte Infection par le VHB Infection chronique 1/3 2/3 20% 90 à 95 % Infection aigue Guérison 80% Portage inactif Hépatite Chronique Symptomatique Asymptomatique Cirrhose 10 à 20% 1 3 à 5 % Carcinome hépatocellulaire Fulminante

Les phases de l infection chronique par le VHB Hépatite chronique = persistance de l AgHBs > 6 mois après le début de l infection aigüe AgHBe positif AgHBe négatif AD-VHB >10 8 UI/mL 10 4 à 10 6 UI/mL < 2.10 4 UI/mL > 2.10 4 UI/mL ALT Phase Tolérance Immunitaire Clairance Immunitaire (HCA AgHBe positif) Portage inactif (Possibilité de séroconversion HBs) Phase de réactivation (HCA AgHBe négatif) Foie Fibrose et inflammation minimes Inflammation active et progression rapide des lésions Activité et fibrose minimes Inflammation active et progression rapide des lésions ALT = Alanine aminotransférase Traitement Suivi Traitement McMahon. Hepatology 2009; 5 Suppl: S45-55

Définition du Porteur inactif du VHB Absence de symptôme clinique Transaminases normales égativité de l AgHBe AD-VHB < 2000 UI/mL

Pronostic du Porteur inactif du VHB Très favorable Risque très faible de cirrhose Risque très faible de CHC Risque de réactivation Pas de traitement Surveillance à vie Villeneuve JP et al. Gastroenterology 1994 De Franchis R et al. Ann InternMed 1993 Martinot-Peignoux M et al. J Hepatol 2002 Manno M et al. Gastroenterology 2004

Immuno-tolérant : Recommandations Patient de moins de 30 ans Transaminases normales Charge virale élevée Pas de traitement EASL Consensus Statement. J Hepatol 2009 Lok and McMahon AASLD guidelines, Hepatology 2007 Critères de Clichy

Indications de traitement AgHBs(+) et AD VHB(+) AgHBe(+) et AgHBe(-) ALAT < ; AD VHB < 2000 UI/mL; PBH = A1 et F1 (ALAT > et) AD VHB > 2000 UI/mL ET PBH A2 ou F2 Suivi régulier (examen tous les 3-6 mois) Traitement par UC 2 ème génération ou interféron * Les indications du traitement doivent tenir compte de l'âge, de l'état général, d'un antécédent familial de CHC ou cirrhose, et de l'existence de manifestations extra-hépatiques. EASL CPG. J Hepatol 2012;57:167 185.

Traitements du VHB ITERFER AALGUES Interféron-Pegylé (IF-Peg) Lamivudine, Adefovir Entecavir Durée limitée Réponse prolongée Pas de résistance 5-10% perte Ag HBs Efficacité modérée Administration parentérale Tolérance mauvaise 1er génération 2 génération Telbivudine Tenofovir, Excellente efficacité anti-vhb Disponible oralement Très bonne tolérance Perte de l Ag HBs rare Durée indéfinie Tolérance à long terme? Risque de résistance EASL CPG. J Hepatol 2012;57:167 185.

Séroconversion HBe AD du VHB indétectable ALT ormal ETV TDF ADV LdT PEG-IF LAM 30% Hépatite chronique AgHBe+ 74% 67% 66% 60% 68% 77% 69% 22% 12% 22% 26% 25% 21% 39% 21% 39% 48% ETV TDF ETV TDF ADV LdT ADV LdT PEG-IF LAM PEG-IF LAM

Hépatite chronique AgHBe- AD du VHB indétectable ALT ormal 90% 88% 92% 63% 72% 51% 38% 74% 72% 78% 74% 77%

Amélioration progressive de la fibrose après 5 ans de traitement par TDF 348/641(54%)patientsinclusavaientunePBHavantTDFetà5ans Percentage of Patients 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P < 0.001* 28% 38% 39% P < 0.001* 12% 63% Baseline Year 1 Year 5 96%(335/348) des patients avaient une amélioration ou stabilisation de la fibrose à 5 ans 74% (71/96) des patients cirrhotiques avaient une régression de fibrose (Ishak score 4). Marcellin P. et al. Lancet 2012 8% Ishak Fibrosis Scores 6 *Sign test 5 4 3 2 1 0

Entecavir: (Ishak) Scores à J0, 1 an, et 3 7 ans umber of Patients Ishak Fibrosis Score 6 5 4 3 2 1 0 Missing n=57 Chang et al Hepatology, 2010

Incidence de la résistance 0% Lada et al Cur Hepat Rep, 2011.

La diminution de l AgHBs est associée à la RVS au traitement par interféron Réponse sérologique Précoce = 0,5 log UI/mL à S12 RSP + RVS* VPP = 89 % 48 Patients traités par IF PEG-IFα-2a Week 12 HBsAg < 0.5 log IU/mL RSP - Rechuteur PV = 90 % *Réponse virologique soutenue (RVS) = AD indétectable à la fin de 24 semaines de suivi Moucari et al. Hepatology 2009

TDF + PEG-IFα-2a chez les patients VHB Etude contrôlée 740 patients non cirrhotiques VHB AgHBe+ ou AD VHB > 2 000 UI/ml, ALAT > Stratification selon AgHBe, génotype VHB Schéma de l étude Semaine 0 16 24 48 72 120 n = 186 TDF + PEG n = 184 TDF+PEG TDF n = 185 n = 185 PEG TDF Début TDF pendant le suivi si le patient présente une réactivation pré définie Marcellin P, France, AASLD 2014, Abs. 193 actualisé

TDF + PEG-IFα-2a chez les patients VHB Perte Ag HBs Patients avec perte Ag HBs, Selon Kaplan-Meier (%) 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11 0,10 0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 48 semaines TDF + PEG 48 sem. 9,0 % PEG 48 sem. TDF + PEG 16 sem. TDF 32 sem TDF 120 sem. 72 semaines 2,8 % 2,8 % 0 % p = 0,003 p = S p = S p < 0,001 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 Semaines 7 patients ont eu une séroréversion à ou après la semaine 48 (4 [TDF + PEG 48 sem], 3 [TDF + PEG 16 sem TDF 32 sem]) 5/7 ont eu 1 semaine sans traitement après la perte de l AgHBs Marcellin P, France, AASLD 2014, Abs. 193 actualisé

Un Ténofovir (TFV) nouvelle génération Tenofovir Alafenamide (TAF) P H H H 2 P H 2 P H H 2 TFV Tenofovir TDF Tenofovir Disoproxil Fumarate TAF Tenofovir Alafenamide ITESTI TFV PLASMA CELLULES LYMPHÏDES/ HEPATCYTES Amélioration de la stabilité dans le plasma : TDF TAF TDF/TFV TAF TAF Cathepsin A CES1 TFV TFV-MP TFV-DP - Meilleure délivrance de la forme active (TFV-DP) aux hépatocytes - Posologie plus faible (Exposition systémique au TFV réduite) CES1 = carboxylesterase 1; DP= di-phosphate; MP= mono-phosphate. Agarwal K et al. AASLD 2013, Poster # 973 ; Murakami E et al. HepDART 2013, Abstract 104

Inhibiteurs d entrée (Myrcludex-B) Perspectives 1 - Entrée virale Cytokines : cccda Destruction non-lytique 2 - cccda Transcription virale Sécrétion des Virions Assemblage du virus 3 - Stratégies immunothérapeutiques IF Cytokines : IL7 Vaccins améliorés/boostés Thérapie cellulaire cccda: closed circular covalent DA; RC: relaxed circular; pgra: pregenomic RA; ER: endoplasmic reticulum Adapted from Fletcher SP, Delaney WE. Semin Liver Dis 2013;33:130 7

Identification du Récepteur du VHB: Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (TCP) - Modèle d'infection expérimentale: treeshrews (Tupaia belangeri) PTH culture UV cross-link RIPA streptavidin pull down SDS-PAGE Mass spec + anti-pres1 anti-pres1 IP immunoblot Tupaia transcriptome ttcp - Le sodium taurocholate cotransporting polypeptide (TCP) est un récepteur fonctionnel du HBV et du HDV Yan H. et al, Elife. 2012 ov 13;1:e00049

Conclusion: Guérir l hépatite B Importance de la Recherche Combinaisons thérapeutiques : IF + analogues TAF ouvelles cibles