Imagerie. Absence d association entre migraine et foramen ovale perméable Résultats d une étude cas-témoins

Imagerie Absence d association entre migraine et foramen ovale perméable Résultats d une étude cas-témoins Pallav Garg, MBBS, MSc ; Stephen J. Servoss, MD, MSc ; Justina C. Wu, MD, PhD ; Zahid H. Bajwa, MD ; Magdy H. Selim, MD, PhD ; Alexis Dineen, BA ; Richard E. Kuntz, MD, MSc ; E. Francis Cook, ScD ; Laura Mauri, MD, MSc Contexte Les symptômes de migraine rapportés en clinique chez des patients porteurs d un foramen ovale perméable (FOP) ont laissé envisager la possibilité d une association physiopathologique entre ces deux pathologies hautement prévalentes. Nous avons utilisé une étude cas-témoins de vaste envergure pour évaluer l hypothèse d une association entre la migraine et la présence d un FOP. Méthodes et résultats Nous avons mené une étude cas-témoins pour examiner la prévalence de FOP chez des sujets souffrant ou non de migraine. Les sujets cas avaient des antécédents de migraine (diagnostiquée par des neurologues dans un centre universitaire spécialisé dans les céphalées). Les témoins étaient des volontaires sains non migraineux appariés à 1:1 avec les sujets cas en fonction de l âge et du sexe. La présence d un FOP a reposé sur une détermination par échographie transthoracique en seconde harmonique et examen Doppler transcrânien lors d une épreuve de contraste standardisée (injection de sérum salé en agitation avec une petite quantité d air) sensibilisée ou non par la manœuvre de Valsalva avec une analyse des résultats par des experts à l insu du statut cas-témoin. Nous avons posé le diagnostic de FOP si les deux examens avaient donné un résultat positif. Les odds ratios ont été calculés en utilisant une régression logistique conditionnelle des données obtenues dans les cohortes appariées (n = 288). A l analyse appariée, la prévalence de FOP a été similaire chez les sujets cas et témoins (26,4 % versus 25,7 % ; odds ratio : 1,04 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,62 à 1,74 ; p = 0,90). Aucune différence en termes de prévalence de FOP n a été détectée entre les patients souffrant de migraine avec ou sans aura (26,8 % versus 26,1% ; odds ratio : 1,03 ; IC à 95 % : 0,48 à 2,21 ; p = 0,93). Conclusions Nous n avons détecté aucune association entre la migraine et la présence d un FOP dans cette étude cas-témoins de vaste envergure. (Traduit de l anglais : Lack of Association Between Migraine Headache and Patent Foramen Ovale: Results of a Case-Control Study. Circulation. 2010;121:1406 1412). Mots clés : migraine foramen ovale perméable échocardiographie épidémiologie La migraine est une affection chronique invalidante qui affecte approximativement 6 % des hommes et 15 à 18 % des femmes. 1 3 Cette pathologie, dont le pic de prévalence se situe à l âge moyen, peut résulter en une incapacité fonctionnelle et une baisse de productivité significatives, et les coûts de sa prise en charge sont élevés. 1 La migraine est parfois précédée par une aura, une perturbation neurologique le plus souvent visuelle ou sensorielle, et une résolution complète est par la suite observée. On pense que la migraine est causée à la fois par des facteurs héréditaires et environnementaux et qu elle a pour origine des composants neurogènes et neurovasculaires, mais sa physiopathologie n est pas encore entièrement élucidée. Le foramen ovale perméable (FOP) est une anomalie, qui se présente comme une fente interauriculaire, qui est relativement commune dans la population générale, sa prévalence étant comprise entre environ 10 et 25 % selon la population étudiée et la méthodologie diagnostique utilisée. 4 7 Sa fréquence est similaire chez les hommes et les femmes et a tendance à diminuer avec l âge. Des études observationnelles ont conclu qu une diminution de la fréquence des crises de migraine a lieu après fermeture d un FOP réalisée en traitement d un accident vasculaire cérébral cryptogénique, tandis que d autres ont suggéré l existence d un lien entre l importance du shunt et les crises de migraine. 8 16 Ceci a conduit à l émergence de l hypothèse selon laquelle un FOP, par le shunt intracardiaque droitegauche de substances vasoactives ou de microemboles veineux Reçu le 22 janvier 2008 ; accepté le 10 décembre 2008. Division de Cardiologie, Brigham and Women s Hospital (P.G., J.C.W., L.M.), et Département de Neurologie, Centre Médicale Beth Israel Deaconess (Z.H.B., M.H.S.), Harvard Medical School (P.G., J.C.W., Z.H.B., M.H.S., L.M.), Département d Epidémiologie, Ecole de Santé Publique de Harvard (E.F.C.), Boston, Mass, Etats-Unis ; Bartzokis Seckler & Rubenstein Medical Practice (S.J.S.), Boca Raton, Fla, Etats-Unis ; Unité de Neuromodulation Medtronic (R.E.K.), Minneapolis, Minn, Etats-Unis ; Cierra Inc, Redwood City, Calif (A.D.), Etats-Unis ; et Institut de Recherche Clinique de Harvard (L.M.), Boston, Mass, Etats-Unis. Le rédacteur invité pour cet article était Robyn J. Barst, MD Correspondance : Laura Mauri, MD, MSc, Brigham and Women s Hospital, 75 Francis St, Boston, MA 02115, Etats-Unis. E-mail : lmauri1@partners.org 2010 Lippincott, Williams & Wilkins Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org 31 Page 31

32 Circulation Janvier 2011 passant à l étage cérébral dans la circulation artérielle, peut entraîner le déclenchement d une crise de migraine. 17 Lors d une étude randomisée concernant un dispositif de fermeture du FOP, la fréquence des crises de migraine, qui correspondait au critère d évaluation primaire, n a pas été significativement abaissée chez les patients chez qui l implant avait été posé. 18 La relation entre FOP et migraine peut également être analysée d une manière plus générale en examinant l association entre les prévalences respectives de ces pathologies. Si le FOP a un rôle causal dans la migraine qui justifie une intervention ciblée, comme une fermeture ou une prophylaxie médicamenteuse, l anomalie commune qu est le FOP devrait être plus prévalente chez les migraineux. Nous avons utilisé la méthode cas-témoins pour étudier l association épidémiologique entre ces 2 pathologies. Méthodes Plan de l étude Le but de l étude était d évaluer l association entre la migraine et la présence d un FOP en utilisant une méthode cas-témoins appariés avec recueil prospectif des données. Les sujets cas ont été identifiés par des spécialistes de la migraine du Beth Israel Deaconess Medical Center. Des neurologues spécialisés dans le traitement des céphalées et des syndromes douloureux travaillent dans cette clinique de consultations externes. Les sujets cas admis dans cette étude étaient des patients souffrant de migraine avec ou sans aura qui répondaient aux critères d inclusion et ne remplissaient aucun de ceux d exclusion. Population à l étude Pour être éligibles dans l étude, les sujets cas devaient répondre à tous les critères d inclusion suivants : âge compris entre 18 et 65 ans ; installation de la migraine avant l âge de 50 ans ; et antécédents de migraine définie conformément à la classification de l International Headache Society et correspondant soit à une «migraine sans aura» (au moins 5 crises durant la dernière année satisfaisant dans chaque cas les critères suivants : céphalée durant de 4 à 72 heures ; unilatérale ; douleur pulsatile d une intensité modérée à sévère ; aggravée par des activités physiques de routine ; et associée à des symptômes de nausées, vomissements, photophobie et phonophobie), soit à une «migraine avec aura» (au moins 5 crises durant la dernière année satisfaisant 3 des 4 critères suivants : au moins 1 symptôme entièrement réversible d aura [visuelle, sensorielle, motrice, aphasique ou autre], installation progressive d au moins 1 type d aura, durée de l aura <60 minutes et céphalée, le cas échéant, survenant avant ou durant l aura ou dans les 60 minutes qui suivent). Pour éviter d admettre des patients porteurs d un FOP pour des raisons probablement autres que la migraine seulement, les sujets ayant des antécédents de maladie cérébrovasculaire, d embolie paradoxale ou d accident de décompression ont été spécifiquement exclus. Ont également été exclus ceux qui avaient des antécédents d hémorragie cérébrale, de masse intrâcranienne, de troubles convulsifs, de maladie organique du système nerveux central, de céphalées résultant d une lésion traumatique de la tête ou du cou, d alcoolisme ou de toxicomanie ou d hypertension artérielle non stabilisée, ainsi que les femmes enceintes. Les sujets témoins potentiels ont été sélectionnés parmi le registre de volontaires sains du Brigham and Women s Hospital. Les sujets témoins étaient des volontaires sains sans antécédents de migraine appariés à 1:1 avec les sujets cas en fonction de l âge et du sexe. Les critères d exclusion spécifiques appliqués aux sujets témoins étaient les suivants : antécédents de migraine comme défini ci-dessus pour le critère d inclusion des sujets cas, céphalées chroniques quotidiennes, céphalées de tension survenant plus d une fois par mois, maladie cérébrovasculaire antérieure, antécédents d hémorragie cérébrale, de masse intrâcranienne, de troubles convulsifs, de maladie organique du système nerveux central, de céphalées résultant d une lésion traumatique de la tête ou du cou, d alcoolisme ou de toxicomanie ou d hypertension artérielle non stabilisée, et grossesse connue. Fréquence et sévérité de la migraine Outre le recueil au départ des données sur les caractéristiques initiales, nous avons demandé aux sujets cas et témoins de remplir le questionnaire MIDAS (pour Migraine Disability Assessment) à l inclusion dans l étude et après une période de suivi de 3 mois. Le questionnaire MIDAS est un auto-questionnaire qui comporte 7 questions permettant d évaluer la fréquence et la sévérité des céphalées et l incapacité qui en résulte. 19,20 Détection d un FOP Nous avons utilisé deux techniques échographiques pour diagnostiquer la présence d un FOP : échographie transthoracique (ETT) en seconde harmonique 21 et Doppler transcrânien (DTC), les résultats de chaque examen étant évalués par un laboratoire central unique à l insu du statut cas-témoin (Brigham and Women s Hospital et Beth Israel Deaconess Medical Center, respectivement). Tous les sujets à l étude ont été soumis à une ETT effectuée conformément à des directives publiées. 22 Pour la détection d un FOP avec shunt droite-gauche, nous avons utilisé une épreuve de contraste (injection de sérum salé en agitation avec une petite quantité d air dans une veine du pli du coude) avec manœuvres de provocation (manœuvre de Valsalva standardisée, toux). Nous avons considéré qu un FOP était présent à l observation de toute microbulle dans les cavités gauches en l espace de 5 cycles cardiaques après l opacification maximale de l oreillette droite. Nous avons quantifié le shunt droite-gauche, si présent, en comptant le nombre de microbulles apparaissant dans l oreillette gauche pendant les 5 premiers cycles cardiaques après opacification maximale de l oreillette droite. Sur la base du nombre de microbulles détectées dans l oreillette gauche, nous avons classifié l importance du shunt comme suit : 0, absence de shunt ; 1, petit shunt (1 à 10 microbulles) ; 2, shunt modéré (11 à 30 microbulles) ; et 3, shunt important (>30 microbulles). Un examen DTC a également été effectué chez tous les sujets à l étude (exploration bilatérale) en utilisant une sonde de Doppler pulsé de 2 MHz à profondeurs de pénétration multiples permettant de différencier des signaux emboliques d avec des artefacts. Les signaux microemboliques ont été définis comme des signaux visibles et audibles caractéristiques de haute intensité et de courte durée sur le spectre Doppler du flux de l artère cérébrale moyenne et/ou antérieure. Pour la détection d un FOP avec shunt droite-gauche, nous avons utilisé une épreuve de contraste (injection de sérum salé en agitation avec une petite quantité d air dans une veine du pli du coude) avec manœuvres de provocation (manœuvre de Valsalva standardisée). Nous avons considéré qu un shunt droite-gauche était présent à la détection d au moins un signal microembolique ou signal de haute intensité sur le spectre de l artère cérébrale moyenne ou antérieure dans les 7 secondes qui ont suivi l injection. La classification de l importance du shunt identifié en DTC a reposé sur le nombre de signaux microemboliques ou signaux de haute intensité identifiés sur le spectre de l artère cérébrale moyenne ou antérieure dans les 7 secondes qui ont suivi l injection. Nous avons considéré que le sujet concerné était porteur d un FOP quand les examens par ETT et DTC ont l un et l autre donné un résultat positif en ce qui concerne la présence d un FOP avec shunt droite-gauche. Comme analyse de la sensibilité, nous avons également envisagé une définition alternative selon laquelle le diagnostic a été posé quand l un ou l autre de ces examens a donné un résultat positif en ce qui concerne la présence d un FOP avec shunt droite-gauche. Analyses statistiques La prévalence du FOP a représenté le critère d évaluation primaire de l étude. Les calculs de la taille de l échantillon de sujets ont reposé sur une analyse brute sans tenir compte de tout changement attendu de la puissance résultant du contrôle de facteurs confondants (car un Page 32

Garg et al Absence d association entre migraine et FOP 33 appariement en fonction de variables confusionnelles entraîne habituellement une augmentation de la puissance). En présumant que la prévalence de FOP était de 15 % chez les sujets témoins et de 30 % chez les sujets cas à un seuil bilatéral de significativité α de 0,05 et pour une comparaison à 1:1, la puissance de l étude était de 90 % si le nombre total de sujets admis était de 314 (test du χ 2 de Pearson pour comparaison de 2 proportions ; logiciel SAS 9.2, SAS Institute Inc, Cary, NC, Etats-Unis). La puissance demeurerait supérieure à 85 % avec un échantillon de sujets non appariés répartis à raison de 144 dans chaque groupe et pour lesquels les séries de données seraient complètes (nombre total de sujets : 288). Les analyses secondaires pré-spécifiées ont compris les comparaisons suivantes : prévalence de FOP chez les patients souffrant de migraine avec et sans aura, prévalence de FOP chez les patients chez qui les céphalées sont fréquentes (>10 par mois) ou non, scores MIDAS de départ chez les sujets porteurs ou non d un FOP, importance du shunt à l ETT ou au DTC et présence d une migraine. Les variables continues sont présentées sous la forme de la moyenne ± ET ou de la médiane et de l intervalle interquartile si la distribution n est pas normale ; en ce qui concerne la comparaison des paires cas-témoins, nous avons utilisé le test t apparié pour les paramètres à distribution normale et le test de rang signé de Wilcoxon quand la distribution était hautement dissymétrique. Les variables qualitatives sont présentées sous la forme de pourcentages, et les évaluations statistiques ont utilisé un test de Mantel-Haenszel stratifié par séries appariées ou une régression logistique conditionnelle. Les résultats obtenus pour des paires cas-témoins sont également présentés dans un tableau croisé 2 2, qui montre les paires concordantes et discordantes ; les odds ratios (OR) sont calculés sous la forme du rapport des paires discordantes, et l évaluation statistique repose sur le test de McNemar. Les odds ratios ont été calculés en utilisant une régression logistique conditionnelle avant et après ajustement en fonction de facteurs confondants potentiels. En dehors des facteurs d appariement (âge et sexe), aucune autre variable confondante de l association entre migraine et FOP n était envisagée. Dans le modèle multivarié, nous avons donc pris les covariables identifiées comme étant significatives à l analyse univariée de cohortes appariées ; ces covariables comprennent en particulier des facteurs démographiques (origine ethnique), les antécédents familiaux de maladie cérébrovasculaire et les antécédents familiaux de migraine, et elles ont été stratifiées en fonction des facteurs d appariement que sont l âge et le sexe. Nous n avons pas effectué un ajustement pour les médicaments utilisés en traitement de la migraine. Tous les tests statistiques sont bilatéraux, et nous avons considéré qu une différence était statistiquement significative au seuil p <0,05. Toutes les analyses ont été effectuées avec le logiciel SAS 9.2. Les comités d éthique des hôpitaux Brigham and Women s et Beth Israel Deaconess ont approuvé la réalisation de l étude et tous les participants avaient fourni leur consentement éclairé écrit. Les Drs Mauri et Garg ont eu total accès aux données et assument la pleine responsabilité de l intégrité des données. Tous les auteurs ont lu et accepté l article tel que rédigé. Résultats Population à l étude Au total, 360 sujets (195 sujets cas et 165 sujets témoins) ont été recrutés dans l étude entre août 2004 et décembre 2005. Parmi ceux-ci, 314 sujets (156 sujets cas et 158 sujets témoins) ont été soumis à une évaluation diagnostique du FOP par ETT et par DTC et ont été analysés durant cette étude. L appariement en fonction de l âge et du sexe a permis d obtenir 144 sujets témoins et 144 sujets cas pour l analyse. Les sujets cas et témoins étaient bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs d appariement (âge moyen : 41,6 versus 41,4 ans, différence moyenne de 0,2 an ; 83 % des sujets des deux cohortes étaient de sexe féminin ; Tableau 1). Une migraine avec aura était présente chez 39 % des sujets cas. Les sujets cas présentaient une incapacité significative du fait de la migraine, les scores MIDAS médian et moyen de départ, c est-à-dire le nombre de jours avec céphalées au cours du trimestre précédent, étant de 17 (intervalle interquartile : 6 à 36) et 29 jours, respectivement. Association entre FOP et migraine A l analyse appariée, la prévalence de FOP diagnostiqués à la fois par ETT et par DTC a été similaire chez les sujets cas et témoins (26,4 % versus 25,7 % ; OR : 1,04 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,62 à 1,74 ; p = 0,90 ; Tableau 2 ; Figure 1). Aucune différence en termes de prévalence de FOP n a été détectée entre les patients souffrant de migraine avec aura ou sans aura (26,8 % versus 26,1 % ; OR : 1,03 ; IC à 95 % : 0,48 à 2,21 ; p = 0,93 ; Figure 2A). Sévérité de la migraine et prévalence de FOP Nous avons évalué l association entre la sévérité de la migraine et la prévalence de FOP. Aucune différence en termes de prévalence de FOP n a été détectée entre les sujets cas présentant 10 ou plus épisodes de migraine par mois et ceux chez qui les crises étaient moins fréquentes (26,7 % versus 26,3 % ; OR : 1,02 ; IC à 95 % : 0,46 à 2,27 ; p = 0,96 ; Figure 2B). Les scores MIDAS moyens n ont pas différé non plus chez les sujets cas et les sujets témoins (p = 0,5), et les scores MIDAS médians ont en fait été plus bas chez les migraineux porteurs d un FOP que chez ceux qui en étaient exempts (score médian : 9 versus 19 ; p = 0,03 ; Figure 3). Migraine et importance du shunt Un shunt droite-gauche modéré à important a été identifié à l échocardiographie chez 23 des sujets cas (16 %) et 17 des sujets témoins (12 %), et aucune association n a été notée entre la migraine et le degré de shunt à l ETT (p = 0,75). De même, aucune association n a été observée entre les nombres moyens de signaux microemboliques mesurés au DTC chez les patients qui souffraient de migraine et ceux qui en étaient exempts (20,5 versus 17,9 ; p = 0,60). Facteurs prédictifs de migraine Dans un modèle multivarié ajusté, la présence d un FOP n a pas été prédictive de migraine (p = 0,18). Des antécédents familiaux de migraine ont représenté le facteur prédictif indépendant de migraine le plus puissant (OR : 18,6 ; IC à 95 % : 6,8 à 51,0, p <0,001), suivis par des antécédents familiaux de maladie cérébrovasculaires (OR : 2,6 ; IC à 95 % : 1,1 à 5,8, p = 0,03 ; Tableau 3). Analyse de sensibilité Une analyse de sensibilité a indiqué que la prévalence de FOP basée sur la définition alternative selon laquelle le diagnostic a été posé soit par ETT, soit par DTC, était similaire chez les sujets cas et témoins (OR : 1,08 ; IC à 95 % : 0,69 à 1,69 ; p = 0,73). Discussion Les descriptions cliniques de la migraine et du FOP ont soulevé la possibilité qu un lien physiopathologique existe Page 33

34 Circulation Janvier 2011 Tableau 1. Caractéristiques initiales des sujets cas et témoins après appariement Tableau 2. Présence d un FOP chez des sujets cas et témoins appariés (144 paires cas-témoins) Page 34

Garg et al Absence d association entre migraine et FOP 35 Tableau 3. Facteurs prédictifs de migraine : Modèle multivarié Figure 1. Prévalence d un FOP chez des sujets cas et témoins appariés. La prévalence de FOP a été comparable chez les patients ne souffrant pas de migraine (sujets témoins) et ceux qui en étaient atteints (sujets cas). n indique le nombre de sujets dans chaque groupe. entre ces 2 pathologies fréquentes. Pourtant, des études randomisées récentes concernant des dispositifs spécifiques de fermeture du FOP n ont pas rapporté une réduction des symptômes de migraine. Aucune des études observationnelles prospectives antérieures n était conçue pour déterminer si une association entre migraine et FOP existe réellement en l absence d un accident vasculaire cérébral (AVC), et un essai randomisé unique relatif à un seul dispositif est peut-être limité quant à sa capacité à évaluer cette association générale. Nous avons donc organisé et effectué une étude cas-témoins de vaste envergure et utilisé des mesures quantitatives de la sévérité de la migraine et évaluations par un laboratoire central pour examiner cette association. Nous n avons décelé aucun lien entre la migraine et la présence d un FOP. La prévalence de FOP diagnostiqué à la fois par ETT et par DTC a été d environ 26 % chez les sujets souffrant de migraine, avec ou sans aura, comme chez ceux sans antécédents de migraine. Nous n avons en outre observé aucun lien entre l importance d un shunt droite-gauche et la migraine ou entre la sévérité de la migraine et la présence d un FOP. Des études faisant intervenir des explorations par DTC ont été les premières à rapporter une prévalence accrue de shunt droite-gauche chez les patients souffrant de migraine, notamment de migraine avec aura. 9,10 D autres études examinant l association entre AVC cryptogénique et FOP ont donné à entendre que la migraine était plus commune chez les patients porteurs d un FOP que chez ceux qui en étaient exempts. 8 Plusieurs études observationnelles rétrospectives concernant la fermeture d un FOP pour AVC cryptogénique ont suggéré que cette intervention avait un effet favorable éventuel sur la fréquence et la sévérité de la migraine. Toutefois, ces études n ont pas été menées en aveugle et portent sur un nombre relativement faible de patients. 11 16,23,24 De plus, Figure 2. Prévalence de FOP chez les patients souffrant de migraine, stratifiés en fonction (A) de la présence d une aura et (B) de la fréquence des crises migraineuses. Aucune différence significative n a été notée en termes de prévalence de FOP selon qu une aura soit ou non présente chez les patients souffrant de migraine. La prévalence de FOP a également été similaire chez les patients présentant des céphalées 10 fois par mois ou plus et chez ceux présentant des céphalées <10 fois par mois. n indique le nombre de sujets dans chaque groupe. Figure 3. Sévérité de la migraine et prévalence de FOP. Le score MIDAS médian a été plus bas chez les patients souffrant de migraine porteurs d un FOP que chez ceux souffrant de migraine chez qui un FOP n a pas été détecté. n indique le nombre de sujets dans chaque groupe. dans ces études réalisées chez des migraineux qui avaient présenté un AVC cryptogénique, l utilisation d aspirine et de clopidogrel après fermeture du FOP peut avoir modifié la fréquence et sévérité des épisodes de migraine. 25 Une revue Page 35

36 Circulation Janvier 2011 systématique récente, bien que suggérant un lien potentiel entre FOP et migraine, a également souligné que le niveau de preuve était bas. 16 Le mécanisme sous-jacent de la relation possible entre migraine et FOP demeure donc spéculatif. L hypothèse avancée par certains est qu un FOP peut permettre à des substances biochimiques vasoactives ou à des microemboles de court-circuiter les poumons et de passer dans la circulation cérébrale et déclencher une crise de migraine, en particulier de migraine avec aura. Toutefois, si tel est le cas, le facteur déclenchant exact n a pas été identifié. En effet, migraine et FOP sont retrouvés fréquemment dans la population générale. Cependant, si ce mécanisme supposé explique certains cas de migraine, il n est pas applicable systématiquement, car les migraineux ne sont pas tous porteurs d un shunt et les patients porteurs d un shunt droite-gauche ne souffrent pas tous de migraine. Une enquête transversale menée récemment dans une population de patients âgés (âge moyen : 69 ans) n a identifié aucune association entre la migraine et un FOP diagnostiqué à l ETT. 7 Un essai randomisé en double aveugle récent concernant la fermeture d un FOP chez des patients souffrant de migraine n a pas mis en évidence de différences à 6 mois entre les 2 groupes en ce qui concerne la disparition de la migraine ou des critères d évaluation secondaires pré-spécifiés ; 4 toutefois, les possibilités de généralisation de cette étude au-delà du dispositif spécifique utilisé et de la population éligible à la randomisation pourraient être limitées. En termes d identification d une association, les études observationnelles menées selon un protocole prospectif et contrôlé peuvent avoir d importants mérites par comparaison aux essais randomisés. La capacité à minimiser tout biais pourrait être plus élevée avec un essai randomisé réalisé pour évaluer une intervention ciblée (dans ce cas la fermeture d un FOP). Pourtant, du fait que la population de patients est sélectionnée et l intervention elle-même spécifique d un dispositif et sujette à des limitations techniques particulières (étanchéité de la fermeture), les études randomisées ne donnent pas nécessairement un résultat généralisable à l association physiopathologique sous-jacente. La présente étude, qui ne dépend pas de résultats spécifiques d un dispositif, fournit des indications importantes sur l existence d une association entre FOP et migraine. Il en ressort que la recherche de causes alternatives non vasculaires de la migraine pourrait contribuer à soulager et prévenir la symptomatologie migraineuse. 26 28 Des données plaident en faveur d une base génétique de la migraine. 29 31 Il est plus probable que les migraineux aient des parents du premier degré qui soient affectés, et des gènes spécifiques ont été identifiés dans certaines formes de migraine (par exemple dans la migraine hémiplégique familiale). 26 Dans notre étude, et en accord avec des rapports antérieurs, des antécédents familiaux de migraine ont représenté un puissant facteur indépendant prédictif de migraine. Bien que la physiopathologie sous-jacente ne soit pas entièrement élucidée, la théorie selon laquelle le mécanisme à l origine de la migraine fait intervenir une dépression corticale envahissante, une onde de dépolarisation neuronale à propagation lente suivie par une suppression de l activité neuronale, est de mieux en mieux documentée. 26,28 Des céphalées se développent alors résultant de l activation d afférences nociceptives et de la libération de neuropeptides. 32 Il est possible que des facteurs génétiques sous-jacents, sous la modulation de facteurs déclenchants environnementaux, entraînent une dépression corticale envahissante et une crise de migraine. Par ailleurs, certaines données épidémiologiques suggèrent que le profil de risque cardiovasculaire est plus défavorable chez les patients souffrant de migraine que chez ceux qui en sont exempts, ce qui concorde avec l association que nous avons observé entre la migraine et des antécédents familiaux de maladie cérébrovasculaire. 33 L existence d une éventuelle association entre la migraine et une dysfonction endothéliale a été suggérée, mais cette hypothèse demeure spéculative. 34 Il convient de souligner certains des mérites de la présente étude. Pour cette étude cas-témoins, nous avons recruté des patients diagnostiqués comme souffrant de migraine par des neurologues dans une clinique spécialisée. Contrairement à des études observationnelles antérieures, nous avons exclu les patients ayant des antécédents de maladie cérébrovasculaire ou d embolie paradoxale pour éviter d admettre des sujets à risque de FOP autres que ceux souffrant de migraine. En dehors de l origine éthnique, qui n a pas représenté un facteur prédictif significatif dans le modèle multivarié, les sujets témoins constituaient une population similaire à celle parmi lesquels les sujets cas avaient été recrutés. Les examens de détection d un FOP ont été réalisés et rapportés en aveugle. En l absence d une technique diagnostique «de référence», cette stratégie a diminué le risque de biais menant à une mauvaise classification des sujets. Il convient également d évaluer la présente étude dans le contexte de certaines de ses limitations. Nous avons utilisé une combinaison d ETT et de DTC plutôt que l échographie transœsophagienne pour diagnostiquer un FOP. Il est établi que l ETT et le DTC possèdent une sensibilité et une spécificité élevées pour le diagnostic des shunts cardiaques droite-gauche par comparaison à l échographie transœsophagienne. 21,35,36 L échographie transœsophagienne est plus sensible et spécifique que l un ou l autre de ces examens, mais c est une technique semi-invasive qui requiert une sédation. Dans le but d accroître la spécificité, les résultats obtenus à l ETT comme au DTC devaient être positifs pour que notre définition de «sujet cas» soit satisfaite ; toutefois, il se peut que cette approche ait résulté en une sous-estimation des taux. Bien que nous ne puissions pas totalement écarter la possibilité qu un diagnostic faussement négatif ait été posé chez certains individus porteurs d un FOP, la haute spécificité des tests combinés a vraisemblablement augmenté la probabilité d identifier une association tangible avec la migraine, le cas échéant. Néanmoins, lors d une analyse de sensibilité, nous avons envisagé une définition alternative selon laquelle le diagnostic a été posé quand l un ou l autre de ces examens a donné un résultat positif et atteint la même conclusion qu à l analyse principale. Finalement, les résultats de la présente étude s appliquent à la population source examinée et ne sont pas généralisables à des adultes qui ont des antécédents documentés de maladie cérébrovasculaire, Page 36

Garg et al Absence d association entre migraine et FOP 37 d embolie paradoxale, d accident de décompression, d hémorragie cérébrale, de masse intrâcranienne, de troubles convulsifs, de maladie organique du système nerveux central, de céphalées résultant d une lésion traumatique de la tête ou du cou, d alcoolisme ou de toxicomanie ou d hypertension artérielle non stabilisée, ou chez les femmes enceintes. Conclusions Dans cette étude cas-témoins de vaste envergure, nous n avons détecté aucune association entre la migraine et la présence d un FOP ou entre la sévérité de la migraine et la taille du FOP. L exploration de mécanismes alternatifs de la migraine aboutira peut-être à des stratégies innovantes en matière de prévention et de soulagement des symptômes migraineux. Sources de financement Le recueil des données a été en partie financé par une bourse de recherche décernée par Cierra Inc. Au moment du recueil des données, Cierra développait un dispositif de fermeture du FOP. Déclarations Le Dr Mauri a reçu des honoraires de Cordis et de Medtronic Vascular. Les Drs Wu, Bajwa et Selim ont bénéficié de bourses de recherche décernées par Cierra Inc. A. Dineen était un employé de Cierra Inc. quand l étude a été réalisée, mais pas au moment de l analyse. Le Dr Kuntz est à l heure employé par Medtronic Inc., mais il ne l était pas à la mise en œuvre de l étude ni durant sa réalisation. Les autres auteurs ne rapportent aucun conflit d intérêts. Références 1. Lipton RB, Stewart WF, Diamond S, Diamond ML, Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache. 2001;41:646 657. 2. Stewart WF, Shechter A, Rasmussen BK. Migraine prevalence: a review of population-based studies. Neurology. 1994;44:S17 S23. 3. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007;68:343 349. 4. Fisher DC, Fisher EA, Budd JH, Rosen SE, Goldman ME. The incidence of patent foramen ovale in 1,000 consecutive patients: a contrast transesophageal echocardiography study. Chest. 1995;107: 1504 1509. 5. Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc. 1984;59:17 20. 6. Di Tullio MR, Sacco RL, Sciacca RR, Jin Z, Homma S. Patent foramen ovale and the risk of ischemic stroke in a multiethnic population. J Am Coll Cardiol. 2007;49:797 802. 7. Rundek T, Elkind MS, Di Tullio MR, Carrera E, Jin Z, Sacco RL, Homma S. Patent foramen ovale and migraine: a cross-sectional study from the Northern Manhattan Study (NOMAS). Circulation. 2008;118:1419 1424. 8. Lamy C, Giannesini C, Zuber M, Arquizan C, Meder JF, Trystram D, Coste J, Mas JL. Clinical and imaging findings in cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale: the PFO-ASA Study. Stroke. 2002;33:706 711. 9. Anzola GP, Magoni M, Guindani M, Rozzini L, Dalla Volta G. Potential source of cerebral embolism in migraine with aura: a transcranial Doppler study. Neurology. 1999;52:1622 1625. 10. Del Sette M, Angeli S, Leandri M, Ferriero G, Bruzzone GL, Finocchi C, Gandolfo C. Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial Doppler: a case-control study. Cerebrovasc Dis. 1998;8:327 330. 11. Kimmelstiel C, Gange C, Thaler D. Is patent foramen ovale closure effective in reducing migraine symptoms? A controlled study. Catheter Cardiovasc Interv. 2007;69:740 746. 12. Post MC, Thijs V, Herroelen L, Budts WI. Closure of a patent foramen ovale is associated with a decrease in prevalence of migraine. Neurology. 2004;62:1439 1440. 13. Reisman M, Christofferson RD, Jesurum J, Olsen JV, Spencer MP, Krabill KA, Diehl L, Aurora S, Gray WA. Migraine headache relief after transcatheter closure of patent foramen ovale. J Am Coll Cardiol. 2005;45:493 495. 14. Schwerzmann M, Wiher S, Nedeltchev K, Mattle HP, Wahl A, Seiler C, Meier B, Windecker S. Percutaneous closure of patent foramen ovale reduces the frequency of migraine attacks. Neurology. 2004;62: 1399 1401. 15. Azarbal B, Tobis J, Suh W, Chan V, Dao C, Gaster R. Association of interatrial shunts and migraine headaches: impact of transcatheter closure. J Am Coll Cardiol. 2005;45:489 492. 16. Schwedt TJ, Demaerschalk BM, Dodick DW. Patent foramen ovale and migraine: a quantitative systematic review. Cephalalgia. 2008;28: 531 540. 17. Kurth T, Tzourio C, Bousser MG. Migraine: a matter of the heart? Circulation. 2008;118:1405 1407. 18. Dowson A, Mullen MJ, Peatfield R, Muir K, Khan AA, Wells C, Lipscombe SL, Rees T, De Giovanni JV, Morrison WL, Hildick-Smith D, Elrington G, Hillis WS, Malik IS, Rickards A. Migraine Intervention With STARFlex Technology (MIST) trial: a prospective, multicenter, double-blind, sham-controlled trial to evaluate the effectiveness of patent foramen ovale closure with STARFlex septal repair implant to resolve refractory migraine headache. Circulation. 2008;117:1397 1404. 19. Stewart WF, Lipton RB, Kolodner K. Migraine Disability Assessment (MIDAS) score: relation to headache frequency, pain intensity, and headache symptoms. Headache. 2003;43:258 265. 20. Lipton RB, Stewart WF, Sawyer J, Edmeads JG. Clinical utility of an instrument assessing migraine disability: the Migraine Disability Assessment (MIDAS) questionnaire. Headache. 2001;41:854 861. 21. Daniels C, Weytjens C, Cosyns B, Schoors D, De Sutter J, Paelinck B, Muyldermans L, Van Camp G. Second harmonic transthoracic echocardiography: the new reference screening method for the detection of patent foramen ovale. Eur J Echocardiogr. 2004;5:449 452. 22. Attaran RR, Ata I, Kudithipudi V, Foster L, Sorrell VL. Protocol for optimal detection and exclusion of a patent foramen ovale using transthoracic echocardiography with agitated saline microbubbles. Echocardiography. 2006;23:616 622. 23. Anzola GP, Frisoni GB, Morandi E, Casilli F, Onorato E. Shuntassociated migraine responds favorably to atrial septal repair: a casecontrol study. Stroke. 2006;37:430 434. 24. Dubiel M, Bruch L, Schmehl I, Liebner M, Winkelmann A, Stretz A, Grad MO, Kleber FX. Migraine headache relief after percutaneous transcatheter closure of interatrial communications. J Interv Cardiol. 2008;21:32 37. 25. Wilmshurst PT, Nightingale S, Walsh KP, Morrison WL. Clopidogrel reduces migraine with aura after transcatheter closure of persistent foramen ovale and atrial septal defects. Heart. 2005;91:1173 1175. 26. Bigal ME, Ferrari M, Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Migraine in the triptan era: lessons from epidemiology, pathophysiology, and clinical science. Headache. 2009;49(suppl 1):S21 S33. 27. Goadsby PJ. The vascular theory of migraine: a great story wrecked by the facts. Brain. 2009;132:6 7. 28. Silberstein SD. Recent developments in migraine. Lancet. 2008;372: 1369 1371. 29. Ferrari MD. Migraine. Lancet. 1998;351:1043 1051. 30. Gervil M, Ulrich V, Kaprio J, Olesen J, Russell MB. The relative role of genetic and environmental factors in migraine without aura. Neurology. 1999;53:995 999. 31. Ulrich V, Gervil M, Kyvik KO, Olesen J, Russell MB. Evidence of a genetic factor in migraine with aura: a population-based Danish twin study. Ann Neurol. 1999;45:242 246. 32. Goadsby PJ, Charbit AR, Andreou AP, Akerman S, Holland PR. Neurobiology of migraine. Neuroscience. 2009;161:327 341. 33. Scher AI, Terwindt GM, Picavet HS, Verschuren WM, Ferrari MD, Launer LJ. Cardiovascular risk factors and migraine: the GEM population-based study. Neurology. 2005;64:614 620. 34. Tietjen GE. Migraine as a systemic vasculopathy. Cephalalgia. 2009;29: 987 996. 35. Sloan MA, Alexandrov AV, Tegeler CH, Spencer MP, Caplan LR, Feldmann E, Wechsler LR, Newell DW, Gomez CR, Babikian VL, Page 37

38 Circulation Janvier 2011 Lefkowitz D, Goldman RS, Armon C, Hsu CY, Goodin DS. Assessment: transcranial Doppler ultrasonography: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2004;62:1468 1481. 36. Clarke NR, Timperley J, Kelion AD, Banning AP. Transthoracic echocardiography using second harmonic imaging with Valsalva manoeuvre for the detection of right to left shunts. Eur J Echocardiogr. 2004;5:176 181. PERSPECTIVE CLINIQUE La possibilité d une association entre la migraine et le foramen ovale perméable (FOP) a fait couler beaucoup d encre. Certaines études observationnelles de faible envergure menées chez des patients qui avaient présenté un accident vasculaire cérébral ont suggéré qu une relation physiopathologique existe entre ces 2 pathologies fréquentes. Des études randomisées récentes concernant la fermeture d un FOP n ont pas apporté une réponse décisive quand à l existence d une telle association. Aucune des études observationnelles antérieures n était conçue pour déterminer de manière prospective si un lien physiopathologique entre migraine et FOP existe réellement en l absence d un accident vasculaire cérébral, et un essai randomisé unique utilisant un seul dispositif est peut-être limité quant à sa capacité à évaluer cette association générale. Nous avons donc organisé et effectué une étude cas-témoins prospective de vaste envergure et examiné cette association en utilisant des mesures quantitatives de la sévérité de la migraine et des évaluations du FOP réalisées par échocardiographie transthoracique et Doppler transcrânien dans un laboratoire central. Nous n avons détecté aucune association entre la migraine et la présence d un FOP. Nous n avons en outre observé aucun lien entre l importance d un shunt droite-gauche et la migraine ou entre la sévérité de la migraine et la présence d un FOP. Cette étude fournit de solides indications à l encontre d un lien physiopathologique entre FOP et migraine et suggère que les recherches sur la physiopathologie de la migraine devraient être davantage axées sur d autres mécanismes dans le but de prévenir cette pathologie. Page 38