Université de Monastir Les médicaments anti-épileptiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 MEDICAMENTS DES AFFECTIONS NEUROPSYCHIATRIQUES Pr. Ag OlfaGLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie Certificat Coordonné 1 4 ème année pharmacie Année Universitaire 2014/ 2015 Objectifs DCI/ spécialités Structure et procédés de synthèse Propriétés physico-chimiques (Contrôle analytique) Relations structure-activité Activités pharmacologiques, Effets indésirables Paramètres pharmacocinétiques Neurologie - Les médicaments anti-épileptiques - Les antiparkinsoniens - Les médicaments de la maladie d Alzheimer - Les antimigraineux - Les anesthésiques généraux et locaux Psychiatrie - Les anxiolytiques - Les hypnotiques - Les antipsychotiques - Les antidépresseurs - Les médicaments des psychoses maniaco-dépressives - Les psychostimulants
Université de Monastir Les médicaments anti-épileptiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 2000 ans avant Jésus-Christ Tablette de médecine babylonienne «British Museum à Londres» Pr. Ag OlfaGLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie Epilepsie Affection neurologique: crise, symptômes soudains Hyperactivité cérébrale paroxystique : convulsion Perte de conscience Hallucinations complexes Différentes formes: grand mal, petit mal, état de mal Antiépileptiques anticonvulsivants 1 ère Génération 2 ème Génération 3 ème G
Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Mécanisme d action Epilepsie: altération de la balance entre stimuli excitateurs et inhibiteurs au niveau neuronal Antiépileptique: canaux ioniques potentiels dépendants: Na, Ca augmentation de l inhibition de la neurotransmission par le GABA Diminution de la neurotransmission excitatrice «glutamate» Modes d action multiples avec un mécanisme prépondérant
Effets indésirables communs SNC: somnolence, vertige, céphalées, insomnies, irritabilité Appareil digestif: nausées, vomissements, flatulences Effets spécifiques pour certaines molécules Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) 1864 Le jour de la sainte Barbara Barbituriques Acide barbiturique: Véronal Phénobarbital Barbiturique (BB) EtONa HCl Phénobarbital primidone Malonate d'éthyle disubstitué Urée Phénobarbital Phenobarbital,Gardénal cp 10-50- 100 mg Tab C Inj 40 mg/ 2 ml Solution buvable
Propriétés physicochimiques des BB Primidone Acide barbiturique pka= 4,1 Acide +++ Acide faible 7 < pka< 8 Acide éthylphénylmalonique diamide formamide Mysoline cp 250 mg Tab C Primidone Phénobarbital Primidone Solubilités S: sol alcaline S: sol alcaline pka 7,4 et 11,8 13 log P 1,37 0,91 Propriétés physicochimiques Barbiturique Contrôle Lactame Lactime Réaction de Parri Co (NO 3 ) 2, CaCl 2, NH 3 : complexe bleu violacé NaOH - - -
Relation structure activité des BB RSA des BB 1 1. Caractère acide Équilibre lactame/ lactime Équilibre forme ionisée/ non ionisée (franchissement BHE, effet SNC) Disubstitution en 5: acide faible favorable à l ionisation phénobarbital (50% ionisé à ph= 7,4) 2. Lipophilie 2 Log P (pouvoir hypnotique) Nombre total d atomes de carbone en C 5 : entre 6 et 10 Substituant en C5: cycle aromatique, chaine insaturée, chaine ramifiée: effet hypnotique augmenté Remplacement O en 2 par S: augmente la lipophilie, effet plus rapide et action brève: thiopental en anesthésiologie 5 Mode d action des BB Phénobarbital- Primidone Récepteur GABA A (site BDZ) Modifient la conductivité au Cl: augmentation du GABA dans l espace synaptique Les Rp GABA contrôlent l excitabilité neuronale par ouverture des canaux chlorure qui leur sont couplés
Pharmacocinétique Phénobarbital Primidone Abs % 80 95 pka 7,4 et 11,8 13 Diffusion SNC SNC log P 1,37 0,91 LPP % 50 < 19 Fraction métabolisée % 50 95 Phénobarbital Métabolisme Glucuronide et sulfate PEMA Phénylétthylmalonamide Inducteur enzymatique Syndrome dépendance Toxique si surdosage Primidone Prodrogue mais présente At ée antiépileptique Effets indésirables SNC: somnolence, vertiges, irritabilités, agressivité, ataxie Troubles osseux: inducteur enzymatique (diminution taux Vit D 3 ) rachitisme enfant Algodystrophie, rhumatisme Anémie mégaloblastique (déficiences acide folique, vitamine D, K) au long cours (NFS!) Interactions Médicamenteuses Spécifiques: Cytotoxique: CI!!! Risque convulsion (diminution abs phénobarbital) Augmentation métabolisme cytotoxique (toxicité ± inefficacité) Contre indication Hypersensibilité croisée phénobarbital/ primidone I. respiratoire Porphyrie
Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Hydantoïne et dérivés Hydantoïne Hydantoïne et dérivés Physico-chimie/ pharmacocinétique Structures Dérivée des barbituriques Phénobarbital Phénytoïne Phénytoïne Éthosuximide pka 8,3 9,5 Log P 2,26 0,55 LPP % 95 <10 % métabolisation 95 90 T ½ (h) 10 > 40 Fosphénytoine sodique Ethosuximide
Synthèse phénytoïne (Diphénylhydantoïne) Synthèse de la benzoïne KCN 2 H 2 O/ EtOH Benzaldéhyde Benzoïne oxydation Benzile KOH EtOH Transposition Ac. benzylique Synthèse de Biltz Urée Pyridine Phénytoïne Dilantin inj 250 mg Tab C Oxydation: acide nitrique, trioxyde de chrome CrO 3 Phénytoïne Inducteur enzymatique, métabolisme saturable (cinétique non linéaire, toxicité si augmentation de dose) Mode d Action Bloque les canaux sodiques potentiel dépendants Effets indésirables Hypertrophie gingivale (1/3 des personnes), nécessite une bonne hygiène buccale IVL: si rapide hypotension sévère et cardiotoxicité fatale Irritante IV, phosphénytoïne mieux tolérée Ethosuximide 1951: succimide, Pharmacomodulation oxazolidinediones (triméthadione/ toxique) Zarontin sirop 250 mg LII/ Tab C Ethosuximide Action : bloque canaux Ca 2+ Triméthadione Effet indésirables: rashs sévères, leucopénie, agranulocytose: surveillance hématologique
Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Urées et Carbamates Urées et Carbamates Synthèse carbamazépine Carbamazépine, oxcarbazépine: Inducteurs enzymatiques +++ Dibenzoazépine Tégrétol LP cp 200, 400 mg, Tab C Trileptal cp 150, 300mg Tab C (MeCO) 2 O NBS Carbamazépine Oxcarbazépine Collidine KOH EtOH KOCN Felbamate Taloxa cp 400, 600 mg Tab A Carbamazépine iminodistilbène Tégrétol LP cp 200, 400 mg, Tab C NBS: N- bromosuccinimide
Propriétés physico-chimiques Propriétés pharmacocinétiques Carbamazépine Oxcarbazépine Felbamate pka 14 14 13 Log P 2,45-2,72 1,66 0,78 Carbamazépine: polymorphisme!! Solubilité différente! Carbamazépine Oxcarbazépine Felbamate Log P 2,45-2,72 1,66 0,78 LPP 80 60 30 Absorption 100 % Métabolisation hépatique: 50% felbamate, 98% carbamazépine et oxacarbazépine Métabolisme Métabolisme Métabolisme: (Molécule lipophile) OH puis sera conjuguée oxydation époxyde Carbamazépine: inducteur CYP 3A4 (son propre métabolisme) carbamazépine CYP 3A3/4 CBZ- E actif - toxique hydrolase CBZ- D inactif minoritaire Oxcarbazépine: n est pas inducteur CYP 3A4 (n induit pas son propre métabolisme), inhibiteur CYP2C19, pas de métabolite époxyde (neuro et hépatotoxique) oxcarbazépine réduction actif Glucuronyl conjugaison
Métabolisme Felbamate Atropaldéhyde: aldéhyde insaturé électrophile Détoxification : glutathion estérase OX Felbamate Carbamazépine, oxcarbazépine Bloquent canaux sodiques Carbamazépine: réactions idiosyncrasiques: leucopénie, toxicité hépatique Oxcarbazépine : pas de métabolite époxyde, mieux toléré Carbamazépine, oxcarbazépine: Rétention hydrique: hyponatrémie Surveillance NFS, Fct hépatique atropaldéhyde Felbamate Felbamate: hépatotoxcité sévère (atropaldéhyde), anémie aplastique (patients ayant LED) Risque élevé d anémie!!!, d hépatotoxicité (limitant son usage au titre de dernier recours - épilepsies réfractaires) Surveillance NFS, Fct hépatique Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
1,4-Benzodiazépines 1 Benzodiazépines 4 Diazépam Clonazépam Valium inj 10 mg, Tab A Rivotril inj1 mg, cp 2 mg Tab A 1 1,5-Benzodiazépines 5 Clobazam Urbanyl cp 10 mg, Tab A Potentialisation du GABA Diazépam IV: dépression respiratoire, hypotension BZD: dépendance physique et psychique à long terme CI: myasthénie
Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Acide valproïque Acide valproïque Dépakine cp 200-500 mg, inj 100mg/ml S buv 200 mg/ml Tab C Valproate de Na - + Voie d accès Acide dipropylacétique: 1960 Grenoble Solvant pour préparer des principes actifs insolubles Pas d induction enzymatique! mais inhibiteur EtONa C 3 H 7 Br malonate diéthyle H + 2,2dipropylmalonate diéthyle pka 4,8 LogP 2,6 LPP 90 % BD 100 % AVP
Métabolisme CYP450 Déshydrogénation AVP! Polythérapie anticonvulsivante <2 ans Association inducteur enzymatique, risque majoré d hépatotoxicité 4-ène-AVP 2,4 -diène-avp Hépatotoxique! Bloque les canaux sodiques potentiels dépendants, calciques Augmente taux GABA (inhibition probable de la dégradation??) CI: association mefloquine, augmente son métabolisme, propre effet convulsivant du mefloquine Effets indésirables Valproate Fréquents Perte temporaire de cheveux Tremblements (à dose élevée) Prise de poids Parfois Troubles hépatiques graves (1ères semaines), nécessitant des contrôles Troubles de l'hémostase, nécessite des contrôles Tératogène! Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
GABA Analogues du GABA Analogues du GABA Vigabatrine Sabril cp 500 mg, Tab A Gabapentine Neurontin cp 100, 300 mg Tab A GABA Pregabaline Lyrica cp 25, 50, 75 mg Tab A Vigabatrine: premier analogue du GABA Mélange racémique Isomère dextrogyre S: activité et toxicité Augmente activité GABA (inhibition irréversible de la GABA- transaminase) Gabapentine: analogue alkylé du GABA Lipophilie augmentée: accès SNC Douleur neurogène +++ Bloque canaux sodique, potentialise GABA GABA GABA
Physico-chimie/ pharmacocinétique Prégabaline: recherche sur dvés alkylés du GABA, haute lipophilie (faciliter l accès SNC) Plus puissante / gabapentine (épileptie, douleur neurogène) Bloque canaux calcique, renforce GABA GABA Vigabatrine Gabapentine Prégabaline pka 4,4/ 10,6 3,7/ 10,6 4,2/ 11,3 logp 0,1 1,19 1,11 LPP % 0 0 0 Fraction métabolisée % <5 0 0 BD % >80 60 95 BP Non Oui (accumulation fœtus) Oui BP: barrière placentaire Effets indésirables et précaution Vigabatrine: rétrécissement du champ visuel (examens ophtalmologiques réguliers) Gabapentine: leucopénie, HTA, incontinence urinaire (ne doit pas être prescrite <12 ans) Prégabaline: bien tolérée, prise de poids (diabétique/ adaptation ttt antidiabétique) Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
Action sur les neurones glutamatergiques Cp 25-50- 100 mg Tab A Cp 50-100 mg Tab A Cp 250-500 mg Tab A Lamotrigine Synthèse lamotrigine Diamino-triazine, LogP: 2,6 Dosage : HClO 4 dans l acide acétique (potentiométrie) Mg, Et 2 O CO 2 2,3-dichloro-1-iodobenzène SOCl 2 CuCN reflux aminoguanidine DMSO Cyanure de benzoyle Lamotrigine KOH CH 3 OH tautomère Lamotrigine
Physico-chimie/ pharmacocinétique Lamotrigine pka 5,5 Log P 2,66 BD 98 % LPP 56 % T ½ (h) Monothérapie: 25 Avec inducteur: 12 Avec inhibiteur: 60 Lamotrigine Non inducteur et non inhibiteur Métaboliste (Glucuronide)fortement augmenté au 3 ème trimestre de la grossesse: risque d épilepsie Mode action Bloque canaux calciques et sodiques, Inhibition de la libération de glutamate (excitateur) lors de potentiels répétés (libération excessive) Précaution lamotrigine Lévétiracétam Rashs: incidence élevée (particulièrement les enfants) Mise en place progressive de la posologie Interaction médicamenteuse avec les inducteurs métaboliques (fraction métabolisée de lamotrigine: 95 %) Ttt simultanés avec contraceptifs oraux déconseillé
Topiramate, Lévétiracétam Topiramate pka 9,22 15,7 Log P 5,16 0,6 LPP % 15 < 10 Lévétiracétam Topiramate: inhibiteur CYP2C19, inducteur CYP3A4 Lévétiracétam: métabolisé par les estérase indépendant du CYP 450, pas d interactions médicamenteuses, peu d effets indésirables Médicaments faiblement métabolisés Mécanisme d action Topiramate Mécanisme d action multiple favorisant son efficacité dans les cas réfractaires Renforce Rp GABA Atg Rp Glutamate Blocage canaux cationiques: Na, Ca Lévétiracétam Canaux Ca?, protéine vésiculaire Choix des antiépileptiques Choix des antiépileptiques Situations d urgence Privilégier la monothérapie Si échec association avec les nouveaux dérivés
Interactions médicamenteuses des anti-épileptiques Antiépileptiques inhibiteurs (2C19) Felbamate Topiramate Valproate de Na CYP 450 Antiépileptiques inducteurs (3A4) Felbamate Topiramate Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne Carbamazépine Antiépileptiques et grossesse Impossibilité d interrompre les traitements antiépileptiques Caractère tératogène (lié aux troubles métaboliques, déficience en folates etc ) donc, complément en vitamines et acide folique Phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine : malformations faciales et cardiovasculaires! Efficacité diminuée des contraceptifs hormonaux (inducteur enzymatiques) Les médicaments Antiparkinsoniens Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Introduction 1817 : Parkinson décrit la «paralysie agitante» Etiologie inconnue (facteurs environnementaux génétique ) Pr. Ag OlfaGLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie Année Universitaire 2014/ 2015 Maladie dégénérative affectant sélectivement la substance noire et la projection nigrostriatale qui régule la motricité automatique.
Physiopathologie Système nigro-striale: Faisceau ascendant nigro-strié DA Faisceau descendant cholinergique Une voie striato-nigrique GABAergique Equilibre entre l action inhibitrice de la dopamine et l action activatrice de l'acch est rompu en faveur de AcCh. AcCH Dopamine
Les réactivateurs de la neurotransmission dopaminergique du SNC Réactivation de la voie dopaminergique nigrostriatale : traitement spécifique de la maladie de Parkinson. Trois possibilités la lévodopa ou L-dopa les agonistes synthétiques de la dopamine, les inhibiteurs du métabolisme de la dopamine.
I-La dopathérapie La dopamine ne traverse pas la BHE Administrer la lévodopa : précurseur de la dopamine. S L-Dopa Dihydroxyphénylalanine Dopamine Principe La lévodopa traverse la BHE. Problème : décarboxylation massive (95%) essentiellement dans Foie. Solution : co-administration d inhibiteurs de la décarboxylase, qui ne traversent pas la BHE ; la biodisponibilité de la lévodopa est fortement augmentée.
Synthèse de la lévodopa Inhibiteur de la décarboxylase Hydantoïne S 1) H 2 / Pd Carbidopa Bensérazide Vanilline résolution 2) HBr Carbidopa + lévodopa Bensérazide + lévodopa L-dopa MODOPAR SINEMET Synthèse du carbidopa HNaSO3, KCN (3,4-dimethoxyphenyl)acétone NH2NH2 1) HCl, H2O 2) HBr Séparation S R + bisulfite de sodium, KCN: intermédiaire cyanhydrine Action hydrazine: hydrazinonitrile. Hydrolyse F nitrile et éther: racémate R et S carbidopa
Synthèse du benzérazide Contrôles du lévodopa (±) séryl hydrazide 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde 1) H2, Pd/ C 2) HCl HCl Identification: Infra-rouge Essai : pouvoir rotatoire, UV (max 280nm), Recherches impuretés par CCM, HPLC, ph (4,5-7). Pureté optique: HPLC chirale Dosage : HCLO 4 dans un mélange HCOOH et CH 3 COOH dans le dioxane Condensation Réduction de l hydrazone en hydrazide Pharmacocinétique L-Dopa Absorption : Rapidement absorbé, pic plasmatique 30-120 min. T 1/2 : 1h, augmente si + avec la carbidopa (4h) + IDDC: réduction de la posologie pour un effet thérapeutique équivalent et moins d EI. Administration à distance des repas La prise simultanée d aliments (riche en protéines et acides aminés neutres) retarde la résorption du produit ceci par compétition visà-vis des transporteurs de passage des barrières biologiques Formation dechélates avec les sels ferreux Pharmacocinétique L-Dopa Métabolisme, Elimination: Décarboxylation en Dopamine Coloration brune des urines (sans signification pathologiques)
Contre-indications absolues Hypersensibilité au lévodopa ou à la carbidopa ou au bensérazide Psychoses graves, confusion mentale, démence Période aigue de l infarctus du myocarde Neuroleptique L action des NL sur cette voie peut entraîner des symptômes extra-pyramidaux ( car on bloque la libération de la dopamine ce qui équivaut à un syndrome parkinsonien ). Début de traitement : Effets indésirables troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements) Manifestations cardiovasculaires (troubles du rythme, hypotension orthostatique Troubles psychiques : épisodes psychotiques Plus tardivement: Mouvements anormaux (50% cas après 5 ans) Akinésie, dyskinésie, fluctuation d activité de type «fin de dose» : effets on/off. Intéractions Associations contre indiquées IMAO non sélectifs (risque de poussée hypertensive) Neuroleptiques (bloque la voie nigrostriée) Associations déconseillées Phénothiazines anti-émétiques Anesthésiques généraux Grossesse, allaitement Il est recommander d arrêter la dopathérapie pendant la grossesse et l allaitement
II- Inhibiteurs de la cathécol-ométhyltransférase ICOMT Métabolite 3-o-méthyldopa inactif Ce métabolite peut entrer en compétition avec le transport de la lévodopa dans le cerveau Cette voie est favorisée qd on associe un IDDC, afin de pallier cette réorientation métabolique la triple association suivante a été envisagée : lévodopa/ IDDC/ ICOMT La tolcapone Tasmar (cp 100mg Tab A) Inhibiteur spécifique très puissant qui traverse la BHE (agit au niveau central et périphérique) il stabilise les cc plasmatiques en lévodopa en inhibant sa transformation en 3-OMD. Son AMM fut suspendue en 1998 (hépatite fulminante) puis réintroduit en 2005
Indications : En association à la lévodopa et un IDDC, si intolérance aux autres ICOMT (entacapone). En absence d amélioration clinique après 3 semaines de ttt, il doit être arrêté. Contre indications : - Toute atteinte hépatique - Dyskinésie sévère - Atc de syndrome malin des NL Effets secondaires : Dyskinésie, tbde sommeil, tbdigestifs L entacapone Comtan (cp 200mg/ 100 lévo/ 25 carbi) Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT, agit principalement au nv périphérique Indications : Adj à la dopathérapie en cas de fluctuations de fin de dose. Contre Indications : IH, IMAO non sélectifs Effets indésirables Liés à l augmentation de l activité dopaminergique (tb digestifs) Coloration brun foncé des urines (Onitrocatéchol) Anémie (diminution de l absorption du fer) Intéractions médicamenteuses Prudence avec mdt ( AHT, AD ) métabolisés par la COMT (/paroxétine) Affinité à l isoforme 2C9 du Cyt P450 (ASC de la warfarine augmente, INR augmente).
III- Inhibiteurs de la monoamine oxydase B MAO-A : métabolise NAd, Sérot, tyramine, Dp MAO-B : métabolise surtout Dp à coté de la phényléthylamine et tyramine MAO-B fréquente dans les gg et cellules gliales Sélégiline Deprenyl (cp 5mg) Inhibiteur irréversible spécifique de la MAO-B à des doses < 10 mg/j, au-delàs elle inhibe la MAO-A (HTA) Sélégiline
Indication Evaluation du rapport bénéfice/risque du ttt si tb cardiovasculaire 1) En monothérapie : au début de la maladie, la sélégiline permet de différer le recours à la dopathérapie. 2) En association à la lévodopa associée à un IDDC périphérique : - la sélégiline renforce l'action de la lévodopa et permet ainsi une diminution de sa posologie. - au stade des fluctuations de "fin de dose", la sélégiline prolonge l'efficacité de la dopathérapie. Effets indésirables : Tb cardiovasc, tb psychiques, tb digestifs, CI : AD sérotoninergiques (HTA), péthidine, tramadol Rasagiline Azilect (cp 1mg) Inhibiteur sélectif et irréversible de la MAO-B Rasagiline Indications Monothérapie ou association (fluctuation fin de dose) Effets indésirables Tb digestif, HTO, CI : AD sérotoninergiques (HTA), péthidine, tramadol
IV- Les agonistes dopaminergiques IV-1- Apomorphine apomorphine APOKINON S 1% inj Tab A Apomorphine Pharmacocinétique : Haute affinité pour le récepteur D 4, son action résulte d une stimulation des R postsynaptiques D 2. Complément du ttt standard pour le ttt d appoint des phénomènes off-on Métabolisation hépatique rapide la rend inactive par v.o, admistration s.c. Contre indication : IH, dépression majeure Neuroleptiques Atg Dp Effets ind Nausées vomissement (association dompéridone) HTO, panniculite focale, œdème au point d injection
IV-2- Les dérivés synthétiques de l ergot de seigle : Ergolines Ergolines Trois molécules, Ont une activité Ag sur les récepteurs D2. Ttt de première intention chez les sujets jeunes, réduisent le risque de complications motrices, constitue aussi le seul recours en cas de mélanome. Bromocriptine Lisuride Pergolide Ergolines Bromocriptine (mésilate) PARLODEL Cp sécable de 2,5 mg, gélule 5 ou 10 mg. Tab A Lisuride (maléate) DOPERGINE Cp sécable de 0,2 mg. Tab A Pergolide (mésilate) CELANCE Cp. 0.05-1 mg Tab A (si échec des autres Ag dopaminergique, surveillance cardiaque) Indications : en cas d inefficacité de la dopathérapie. Associé ou non à la lévodopa. Effets indésirables : Ergolines Communs: Tb digestifs, HTO, dyskinésie, tb psychiques Spécifiques peu fréquents: synd raynaud, [fibrose pulmonaire et valvulopathie (stimulation excessive des Rp sérotoninergiques) avec pergolide]
IV-3- Autres agonistes dopaminergiques Ropinirole 2HCl, H2O 10% (At ée x 30) 8% 45% Ropinirole REQUIP Tab A Cp 0,25 à 5 mg Cp (LP) 2 à 8 mg. Pramipexole SIFROL Tab A Cp 0.7 mg ou 0,18 mg Piribédil TRIVASTAL Tab C Cp 50 mg (LP) ou 20 mg Métabolisation BD : 50% La principale enzyme ds métabolisation est le CYP1A2. Ag D 2 et D 3, Ropinirole Pramipexole Indications : Monothérapie Association à la dopathérapie (diminue les périodes Off ) Effets indésirables : Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs, hallucinations, HTO BD > 90%, forte sélectivité D 2 - like, forte affinité D 3 Indications : Monothérapie Association à la dopathép (diminue les périodes Off ) Précautions : Adaptation poso si IR Arrêt progressif du ttt sinon syd malin des NL Effets indésirables : Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs, hallucinations, HTO
Piribédil Indication, effets indésirables idem Prodrogue: acétonide masque catéchol Mécanisme d action: agoniste D2 et D3, Faible biodisponibilité IV-4- Amantadine Mantadix 100 mg Tab A Utilisé ss forme de chloryhdrate ou sulfate Sous forme de base ou sel, il est stable Amantadine Pharmacocinétique :T1/2 : 15h, adm dose unique Indication : C est un anti-viral (prévention des infections grippales A 2 ), indiqué MP, synd parkinsonien NL, dyskinésie de la L-dopa. Agit en facilitant la transmission Dp, Atg gluta Utilisée en 1 ère intention ds les f. débutante, si intolérance à L-dopa. Effets indésirables :Vertige, insomnie, confusion, hallucination, constipation
Les anticholinergiques 1-Trihexylphénidyle «benzhexol» PhMgBr reflux, 6h Acrylate d'éthyle 2 eq 3-pipéridinopropionate d'éthyle H2/ Pt PARKIZOL cp 5 mg ARTANE 10 mg, inj Tab A Trihexylphénidyle
Trihexylphénidyle Contrôle analytique Inscrite à la Ph. Eur ss forme de HCl Id : IR, CCM Dosage : solubilisation dans l éthanol, puis dosage par NaOH 0.1 M, le pt de fin de titrage est déterminé par potentiométrie. 2- Bipéridène (HCl) 3- Tropatépine (HCl) HCl HCl AKINETON cp LP 4 mg Tab A Bipéridène Id, Dosage : idem trihexyphénidyle Tropatépine LEPTICUR cp 10 mg Tab A
Indication des AnCh Effets indésirables des AnCh Molécule Tremblement Akinésie + NL Trihexyphénidyle +++ +/- ++ Bipéridène +++ +/- ++ Tropatépine ++ ++ +++ Atropinique : sécheresse, tbaccomodation (mydriase), constipation, confusion Eviter association avec mdt à effet Antich (AD tricyclique, lisuride ) Altération cognitive : détérioration intellectuelle Ne pas interrompre brusquement Les médicaments de la maladie d Alzheimer Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag OlfaGLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie Maladie d alzheimer Maladie neurodégénérative, la plus fréquente des démences Problème de santé publique corrélé au vieillissement de la population (80% des démences en France) Trois phases Préclinique: muette, lésions cérébrales (10-25 ans) Prédémentielle: tb mnésique, déficits cognitifs Démentielles: désorientation temporo- spatiale + tb psycho-comportementaux, perte de l autonomie
Maladie d alzheimer Forme familiales (précoce, rare), forme sporadique (tardive) Étiologie : multifactorielle complexe facteurs génétiques Facteurs environnementaux Maladie d alzheimer Deux type de lésions Dégénérescences neurofibrillaires DNF, intraneuronales Accumulation de la proteine tau (anormalement phosphorylée) sous forme d agrégats Plaques amyloïdes ou séniles PS, extracellulaire Envahissent progressivement la substance grise cérébrale
Approche thérapeutique Traitements sympthomatiques Corriger le déficit cholinergique, améliorer les fonctions cognitives (anticholinestérasiques) Diminuer l hypersensibilité au glutamate (Atg Rp NMDA) Traitements préventifs et curatifs vise les causes Recherches intensives Anticholinestérasiques Diversité chimique Rôle de l acéthylcholine dans la neurobiologie de la mémoire est bien établi Corrélation entre la réduction de l AcCh dans le cerveau et le déclin cognitif Inhibent l hydrolyse dans l espace synaptique Donépézil, galantamine, rivastigmine: groupe chimiquement hétérogène, présence fonction amine tertiaire
Anticholinestérasiques Donépézil 1 ère étape: Aldonisation, crotonisation 2 ème étape: Réduction Rivastigmine Anticholinestérasiques Cl N-éthyl-N-méthyl-carbamoyle diméthoxyindanone (dime aminoéthyl)phénol NaH/ THF 1-Benzylpipéridine-4-carbaldéhyde MeONa / MeOH D-tartrique H 2, Pd/ C, THF S- rivastigmine EXELON 3mg Gél Tab A donépézil ARICEPT 5, 10 mg Cp Tab A Dédoublement par l acide tartrique Utilisée ss forme de sel d acide tartrique Interaction avec les cholinestérases Interaction avec les cholinestérases Cholinestérase: hydrolase à sérine, triade catalytique ( Ac Glutamique, Histidine, Sérine) deux types: Acétylcholinestérase AChE : cerveau, muscle, spécifique de l AcCh Butyrylcholinestérase BuChE: divers organes (cœur, poumons ) Anticholinestérasiques: inhibiteurs compétitifs AChE BuChE Donépézil; galantamine: inhibition réversible, sélectif AChE Rivastigmine: inhibition irréversible AChE et BuChE
Pharmacocinétiques AChE Fixation covalente du carbamate/ sérine du site catalytique Effets indésirables Effets gastro-intestinaux Effets musculaires (bronchospasme ) SNC (agitation, confusion ) Antagoniste des récepteurs NMDA MA liée dysfonctionnement des Rp glutamatergiques, hypothèse: activation Rp impliqué dans la protéolyse de Tau en fragment toxique: genèse du stress oxydant Toutefois, le bénéfice réel n a pas été démontré??
Antagoniste des récepteurs NMDA 1990: Affinité des aminoadamantanes pour Rp NMDA Amantadine: effet modulateur d la transmission synaptique (affinité Rp NMDA) Mémantine Ebixa cp 10 mg Synthèse Mémantine Br 2, SO 2 Effet indésirable et inéractions Mémantine Méthode directe Ritter Rdt? Tb neurologiques Tb digestifs Inhibiteur enzymatique:! Interaction mdt Augmentation possible des effets dopaminergique, diminution de l action des NL Pureté mémantine > 99% DEG: diéthylène glycol
Recherche Recherche Traitements sympthomatiques Corriger le déficit cholinergique Diminuer l hypersensibilité au glutamate Traitements préventifs et curatifs Vise les causes (Recherches intensives ) Deux type de lésions Dégénérescences neurofibrillaires (Accumulation de la protéine tau, anormalement phosphorylée) Approche ciblant la protéine Tau Plaques amyloïdes ou séniles Approche antiamyloide Approche ciblant la protéine Tau Inhibiteur de Cdk 5 (kinase impliquée dans la phosphorylation aberrante de tau) Rôle des CDKs
Les médicaments antimigraineux Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag OlfaGLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie La migraine:définition «Manifestation d une tendance héréditaire ou d une prédisposition du système neurovasculaire à réagir de façon exagérée à certains stimuli ou à des changements cycliques dans le système nerveux central» La migraine Trouble visuel: Scotome Affection récurrente, touche principalement la femme
Se distingue par les caractères suivants: Durable (4-72 h) Unilatérale Pulsatile La migraine Aggravée par le mvt Nausée, vomissement Phonophobie, photophobie La migraine Mécanisme neurovasculaire: seuil de stimulation abaissé, onde de dépression corticale Libération de nombreux médiateurs (neuropeptides, catécholamines ) Effets vasculaires: vasoconstriction/ vasodilatation/ inflammation/ douleur Prévention Précaution hygiéno-diététiques Éviter les situations «déclenchantes»: bruit stress Habitudes tabac Aliments propices (tyramine, caféïne )
Traitements Traitement crise migraineuse Fonction de la fréquence des crises Crise migraineuse traitements non spécifiques: AINS, paracétamol, AIS, + métoclopramide Traitement spécifique: vasoconstricteurs: Triptans, Dvés ergotamine Traitement de fond Bétabloquants, antidépresseurs, antiépileptiques, antisérotoninergique Ttt crise migraineuse Dérivés de l'indole Les triptans 1.1 triptans Ag sérotoninergique 1.2 Alcaloïdes de l'ergot de seigle Acide lysergique
Triptans Tryptamine 5 3 Sumatriptan IMIGRAN 50mg Cp tab A Almotriptan ALMOGRAN cp 12,5 mg tab A Naratriptan NARAMIG cp 2,5 mg tab A Zolmitriptan ZOMIG cp 2,5 mg tab A Synthèse Naratriptan DCI pka Log P LPP % BD % Sumatriptan 9,5 0,74 20 VO: 14 SC: 96 Almotriptan - - 30 70 Naratriptan 9,7 0,47 25 70 Zolmitriptan 9,6 1,29 35 40 Méthylvinylsulfonamide Métabolisme oxydatif: MAO, CYP 450