Antibiotiques : effets secondaires. Pr M. Dupon SMIT Hôpital Pellegrin Bordeaux Cedex

Antibiotiques : effets secondaires Pr M. Dupon SMIT Hôpital Pellegrin 33076 Bordeaux Cedex DU TTT anti-infectieuse 3 Juin 2015

Effets secondaires des ATB

Effets secondaires des ATB ATB en cause dans 19 % des CS pour effets indésirables

Manifestations allergiques pour chaque famille d antibiotiques Pénicillines Céphalosporines Aminoglycosides Cyclines Macrolides Synergistines Phénicolés Rifamycine Lincomycine Vancomycine Quinolones Sulfamides Choc anaphylactique +++ + + + + + + Urticaire Œdème de Quincke +++ + + + + + + + + + Eruptions diverses +++ Photoallergie +++ + +++ + Cytopénie immunoallergique +++ +++ +++ +++ + + Eosinophilie + + + + + + + Fièvres, vascularites +++ +++ + + + + + + Néphropathies + + +

03/06/2015 M DUPON

Allergy 03/06/2015 Asthma Immunol Res. 2014 November;6(6):485-495. M DUPON

03/06/2015 M DUPON

Toxicité cutanée

5 variants d un gène impliqué dans la reconnaissance immunitaire (codant pour la protéine HLA-DRA) sont associés à un risque d allergie à la pénicilline. 3 affectent le gène codant pour la protéine HLA-DRA, protéine de surface des cellules immunitaires présentatrices d antigène (lymphocytes B, cellules dendritiques ou encore macrophages). Elle reconnaît et présente des peptides issus de protéines dégradées aux autres cellules immunitaires. Cette protéine réduit le risque d allergie à la pénicilline mais pas aux céphalosporines. JL Guéant et coll. J Allergy Clin Immunol, édition en ligne du 12 09 2014 03/06/2015 M DUPON

Hépatoxoxicité des ATB - fréquence

Hépatotoxicité

Neurotoxicité

Toxicité rénale

Troubles digestifs et ATB Méorisme, ballonnements, gastrite, nausées, douleurs +++ Oesophagite (gelules doxycycline, ) Pancréatite (métronidazole, pentacarinat,..) Diarrhées ++

Diarrhée et ATB La diarrhée post-antibiotiques (ou diarrhée des antibiotiques) est définie par l émission d au moins trois selles très molles à liquides par 24 heures, pendant au moins 24 h, survenant pendant un ttt ATB, ou dans les 2mois suivant son arrêt Tous les ATB administrés par voie orale ou parentérale (à l exception des aminosides) sont responsables d une dysbiose aiguë rapidement réversible (dans 5 à 20%) avec une diarrhée fonctionnelle modérée, bénigne et autolimitée, due une altération des capacités fermentaires des résidus glucidiques par les bactéries du côlon droit et/ou par une altération du mbolisme des sels biliaires (effets favorables des probiotiques??) Plus rarement (1 à 2%), du fait du déséquilibre écologique induit par les antibiotiques, des bactéries pathogènes déjà résidents ou de rencontre (Clotridium difficile et plus rarement Salmonella et Klebsiella oxytoca proliférent (effets favorables des probiotiques??) Rarement diarrhhée motrice (effet prokinétique musculaire érythromycine) Lorsqu un patient développe, sous ATB en communautaire, une diarrhée modérée non hémorragique et sans fièvre, il faut interrompre si possible l ATB, et n explorer que si la diarrhée ne cède pas en 2 à 3 j. Sinon, il faut demander : une recherche de C. diff [recherche de glutamate déshydrogénase (enzyme spécifique VPN 100%) ou par culture] et toxines (par tests immuno-enzymatiques ou PCR) une coproculture avec ensemencement sur milieu sélectif pour KO si diarrhée hémorragique une biologie de routine (NFS, taux sérique de protéine C-réactive (CRP), albuminémie). Recto-sigmoïdoscopie indiquée d emblée en cas de forte présomption de colite sous-jacente (diarrhée hémorragique, syndrome dysentérique) ou de colite grave (météorisme abdominal et douleur, défense, éliminer d abord une perforation colique par TDM), et en présence de facteurs de sévérité des infections à C. diff (âge > 60 ans, fièvre > 38,5 C, ascite)

Diarrhée et ATB Les colites à KO débutent cliniquement presque toujours sur un mode hémorragique et brutal, avec en endoscopie et à l histologie des lésions mixtes inflammatoires et ischémiques. Ces colites cèdent le plus souvent très vite à l arrêt de l antibiothérapie responsable (le plus souvent bêta-lactamines et pristinamycine). Sinon, une cure d ofloxacine (200 mg, 2 fois par jour pendant 3 jours) est justifiée. Les infections non sévères à C. diff doivent être traitées métronidazole per os (500 mg 3 fois par jour pendant 10 jours). Les formes sévères (choc septique, signes cliniques et biologiques de sévérité, pseudo-membranes, ulcères profonds) doivent être traitées par vancomycine per os (125 mg X 4 /jpendant 10 à 14 j, prescription hospitalière avec rétrocession possible) ou fidaxomicine per os (200 mg X 2/j pendant 10 j, prescription hospitalière sans rétrocession possible, efficacité immédiate identique à celle de la vancomycine et coût supérieur, mais risque de rechute deux fois moindre). Les infections à C. diff récidivent dans 10 à 50% des cas. Lors de la première récidive, le traitement antibiotique initial de l infection peut être repris, relayé par un ttt d 1 mois par Saccharomyces boulardii, à la dose de 1 g/j pendant un mois. La deuxième récidive doit faire discuter 10 jours de vancomycine, suivi d un protocole de décroissance progressive. Si l environnement médical le permet, une transplantation fécale peut être proposée parce qu elle est efficace dans plus de 80% des cas pour prévenir une autre rechute.

Antibiotiques contre-indiqués en cas d insuffisance hépatique Albendazole-thiabendazole Erythromycine (estolate) Tétracyclines IV (grossesse) Kétoconazole Isoniazide Pyrazinamide Antibiotiques utilisables au cours de l insuffisance hépatique, en réduisant la posologie (30%) Amphotéricine B Ceftriaxone, céfopérazone Céphalosporines métabolisées (acétylées) Uréïdopéncillines Péfloxacine Pyrazinamide Rifabutine, Isoniazide Métronidazole Antibiotiques utilisables au cours de l insuffisance hépatique, en surveillant la fonction hépatique Acide fusidique Métronidazole (traitement prolongé) Clindamycine Nitrofurantoïne(traitement prolongé) Doxycycline, tigécycline Pénicillines antistaphylococciques Flucytosine Sulfamides, sulfones (dapsone) Griséofulvine Triméthoprime

Risques cardiaques

FEMME ENCEINTE 03/06/2015 M DUPON

FDA Pregnancy Categories The FDA has established five categories to indicate the potential of a drug to cause birth defects if used during pregnancy. The categories are determined by the reliability of documentation and the risk to benefit ratio. They do not take into account any risks from pharmaceutical agents or their metabolites in breast milk 1. Category A : Adequate and well-controlled studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of risk in later trimesters). Example drugs or substances: levothyroxine, folic acid, magnesium sulfate, liothyronine 2. Category B : Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Example drugs: metformin, hydrochlorothiazide, amoxicilline, pantoprazole métronidazole 3. Category C : Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Example drugs: tramadol, gabapentin, amlodipine, trazodone, prednisone, telavancin, oritavancin 4. Category D : There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Example drugs: lisinopril, alprazolam, losartan, clonazepam, lorazepam, doxycycline, gentamicin 5. Category X : Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities and/or there is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience, and the risks involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential benefits. Example drugs: atorvastatin, simvastatin, warfarin, methotrexate, finasteride 6. Category N : FDA has not classified the drug.

Céphalosporines de 1ère génération Voie orale : L utilisation des molécules suivantes est possible quel que soit le terme de la grossesse : Céfalexine (Keforal ) Céfaclor (Alfatil ) Céfadroxil (Oracéfal ) Si ces molécules ne sont pas adaptées à une patiente en particulier (efficacité moindre, mauvaise tolérance, mauvaise observance), l utilisation de la céfradine (Dexef ) peut être envisagée en 2ème intention Voie injectable : L utilisation de la Céfazoline est possible en particulier au-delà du 1er trimestre. Céphalosporines de 2ème génération On préférera le céfuroxime (Zinnat ) quel que soit le terme de la grossesse. Si cette molécule n est pas adaptée à une patiente en particulier (efficacité moindre, mauvaise tolérance, mauvaise observance), consulter les fiches individuelles des autres céphalosporines de 2ème génération : céfoxitine, céfamandole.

Céphalosporines de 3ème génération Voie orale : On préférera si possible un antibiotique mieux connu chez la femme enceinte (par exemple amoxicilline seule ou associée). Si les céphalosporines de 3ème génération présentent un réel avantage, leur utilisation est envisageable quel que soit le terme de la grossesse : Céfixime (Oroken ) Céfotiam (Taketiam ) Cefpodoxime (Orelox ) Voie injectable : L utilisation des molécules suivantes est possible quel que soit le terme de la grossesse, en raison de leur intérêt thérapeutique : Cefotaxime Ceftriaxone (Rocéphine ) Ceftazidime (Fortum ) Si ces molécules ne sont pas adaptées à une patiente en particulier (efficacité moindre, mauvaise tolérance), l utilisation du céfépime (Axepim ) est envisageable quel que soit le terme de la grossesse.

Quelle fluoroquinolone utiliser chez la femme enceinte (07/14) Pour le traitement de l infection urinaire basse cf recos En dehors de l infection urinaire basse La ciprofloxacine (Ciflox ) est la fluoroquinolone de 1ère intention quel que soit le terme de la grossesse. Si cette option n est pas adaptée, l ofloxacine (Oflocet ) ou la lévofloxacine (Tavanic ) peuvent être utilisées quel que soit le terme de la grossesse. Si la moxifloxacine (Izilox ) ou la péfloxacine (Péflacine ) présentent un réel avantage par rapport à ces options, leur utilisation est envisageable quel que soit le terme de la grossesse.

GROSSESSE (07/14) En cas d infection urinaire basse en cours de grossesse, on réalisera un examen cytobactériologique des urines juste avant la mise sous traitement et un autre 8 à 10 jours après la fin du traitement. En attendant les résultats de l antibiogramme un traitement probabiliste par céfixime (Oroken ) peut être instauré quel que soit le terme de la grossesse. S il ne convient pas (allergie aux bêta-lactamines, cystites récidivantes à germes multirésistants), la nitrofurantoïne (Furadantine ) pourra être utilisée quel que soit le terme de la grossesse (antibiotiques bien connus chez la femme enceinte. Si ces options ne sont pas adaptées à l antibiogramme, les bêta-lactamines (amoxicilline, Augmentin...), la norfloxacine (Noroxine ) ou la ciprofloxacine (Ciflox ) pourront être utilisées quel que soit le terme de la grossesse. On pourra également avoir recours au cotrimoxazole (Bactrim ) après10 sem. d aménorrhée. ALLAITEMENT En cours d allaitement, un des antibiotiques suivant pourra être utilisé : Nitrofurantoïne (Furadantine ) sauf si l enfant est à risque de déficit en G-6-PD Fosfomycine (Monuril ) les bêta-lactamines (amoxicilline, Augmentin, céfixime-oroken...) Norfloxacine (Noroxine ) (traitement de 3 jours) Ciprofloxacine (Ciflox ) Ofloxacine (Oflocet ) Cotrimoxazole (Bactrim ) sauf si l enfant est à risque de déficit en G-6-PD Si le germe est résistant à ces traitements, consultez le CRAT.

ANTIBIOLOR

Colimycine IV Déconseillée ANTIBIOLOR

Antibiothérapie chez l enfant Antibiotique Prématuré Nouveau-né Nourisson Enfant Acide fusidique 0 0 + + Aminoglycosides + + + + AmphotéricineB + + + + Bêtalactamines + + + + (sauf oxacilline) 0 0 + + Colistine + + + + Cotrimoxazole 0 0 + + Cyclines 0 0 + 0<8 ans Fospmycine + + + + Imidazolés + + + + Isoniazide + + + + Lincosamides 0 0 + + Macrolides + + + + Nitrofuranes 0 0 + + Oxyquinoléines?? + + Phénicolés 0 - - + Pyrazinamide??? + Quinolones 0 0 0 0<15ans Rifampicine + + + + Synergistines + + + + Vancomycine + + + +