Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectaux K. Bouzid M. Oukkal H. Mahfouf Service d Oncologie Médicale EHS Centre P & M CURIE Alger
TNM UICC 2002 Tis: intra-épithéliale ou chorion T1: sous-muqueuse T2: musculeuse T3: sous-séreuse T4: séreuse ou organe de voisinage Nx: non évalués ou < 12 ADP N0: pas de métastase ganglionnaire N1: 1 à 3 ADP envahies N2: 4 ADP envahies et plus M0: pas de métastase M1: métastases dont ADP sus-claviculaires
Taux de survie des cancers du colon New AJCC 6 ème édition Stade (AJCC 6 ème édition) Survie à 5 ans I = T1 or T2, N0 93,2% IIa = T3, N0 84,7% IIb = T4, N0 72,2% IIIa = T1 or T2, N1 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3% La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)
Survie Globale Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III % 100 80 60 40 20 Chirurgie seule Chirurgie plus Chimiothérapie 12 to 20% Pas de benéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposé à la toxicité 0 0 1 2 3 4 5 Années
Moertel en 1990 : Colon III 822 patients R A N D O M I S A T I O N 1 an 5FU + Levamisole n = 304 Observation n = 314 Levamisole n = 315 récidives de 41% mortalité de 33%? Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995;122:321-326
Survie sans récidives (DFS) Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995
Survie Globale (OS) Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995
IMPACT Study (CCR II & III) R A N D O M I S A T I O N 5FU + AF (FUFOL) Observation Stades III récidives de 35% la mortalité de 22% IMPACT, Lancet 1995
Survie sans récidives (DFS) IMPACT, Lancet 1995
C96-1 Study LV5FU2 C96 Stade II & III 905 patients FUFOL Andre T et al. ASCO 2002 Abst # 529
C96-1 DFS Probability 1 0,9 0,8 FUFOL 73% LV5FU2 73% Hazard ratio=1.032 0,7 0,6 0,5 0 1 2 3 4 LV5FU2 & FUFOL: efficacité identique LV5FU2: moins toxique
Oxaliplatine - Étude MOSAIC Cancers coliques Stades II & III R FOLFOX4 n = 1185 LV5FU2 n = 1147 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
ETUDE MOSAIC FOLFOX4 (n=1123) LV5FU2 (n=1123) Median age, years 61 60 Male/Female % 56 /44 52 /48 KPS 80-100 % 86.2 87.6 Stage II/ III % 40 /60 40 /60 Bowel obstruction % 18 19 Perforation % 7 7 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
Probability DFS: Patients de Stade II et Stade III 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 p=0.258 p=0.005 3.8% 7.5% 0.3 FOLFOX4 stage II HR [95% CI] p-value LV5FU2 stage II 0.2 Stage II 0.84 [0.62 1.14] 0.258 FOLFOX4 stage III 0.1 Stage III 0.78 [0.65 0.93] 0.005 LV5FU2 stage III 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Data cut-off: June 2006 Months ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
Probability Survie Globale : Stade II et Stade III 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 p=0.996 p=0.029 0.1% 4.4% 0.4 0.3 0.2 0.1 HR [95% CI] Stade II 1.00 [0.71 1.42] Stade III 0.80 [0.66 0.98] FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III 0 Data cut-off: January 2007 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Survie globale (mois) ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
Toxicité sévère NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) Thrombocytopenia 1.6 0.4 Neutropenia 41.0 (Gr 4: 12.2) 4.7 Febrile neutropenia 0.7 0.1 Neutropenic sepsis 1.1 0.1 Diarrhea 10.8 6.7 Stomatitis 2.7 2.2 Vomiting 5.9 1.4 Allergy 3.0 0.2 Alopecia (Gr2) 5.0 5.0 All cause mortality 0.5 0.5 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
IRINOTECAN Essai ACCORD 02 Stades III à risque pt3n2 pt3n1 + occlusion perforation R LV5FU2 LV5FU2 + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans Ychou ASCO 2005 A 3502
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Essai ACCORD 02 Disease-Free Survival 3-year DFS: 60% vs. 51% HR=1.19, 95% CI[0.90-1.59] p 0.22 9% Treatment LV5FU2 LV5FU2+IRI p=0.22 0 1 2 3 4 5 6 Years Ychou ASCO 2005, A 3502
Essai PETACC-3 (V307) Stades II et III LV5FU2 Ou AIO R LV5FU2 + Irinotecan 180 mg/m² Ou AIO + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans pour les stades III E. Van Cutsem ASCO 2005 A 8
Probability 1.0 0.9 Essai PETACC-3 (V307) Van Cutsem Asco 2005 A 8 0.8 0.7 F IF 0.6 0.5 0.0 63.3 % vs 60.3% 0.89 [0.77-1.11] p 0.091 3% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Duration (months) DFS - Stage III 15
Chimiothérapie Orale Intestine Liver Capecitabine Capecitabine CE Tumour >> healthy tissue 5'-DFCR CyD 5'-DFCR CyD 5'-DFUR Thymidine phosphorylase (TP) 5'-DFUR 5-FU 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase
Etude X-ACT UK Recrutement 1998 2001 Capecitabine 1 250mg/m 2 2 X/j, J 1 à J14 (n=1 004) Randomisation Colon Stade III, résection 8 sem. 24 semaines FUFOL LV/5FU 20/425 mg/m 2 J1à J5 (n=983) Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)
Etude X-ACT UK Xeloda (n=1 004) (%) Bolus 5-FU / LV (n=983) (%) Age median (range) 62 (25 80) 63 (22 82) <40 4 3 40 69 77 76 70 19 21 ECOG performance status 0 1 85 15 85 15 Male / female 54 / 46 54 / 46 Carcinoembryonic antigen (CEA) Normal >Upper limit of normal 83 9 84 7 Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)
Survie Sans Récidives (DFS) UK Estimated probability 1.0 0.8 3-year DFS Capecitabine 64.2% 5-FU/LV 60.6% 0.6 0.4 Absolute difference at 3 years: 3.6% p=0.0528 0 1 2 3 4 5 6 Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)
Cancer du Colon Stade II 100 Chirurgie plus Chimiothérapie Pas de bénéfice de la chimio O S 80 60 40 20 Chirurgie seule 2 à 5 % 80% Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposé à la toxicité 0 0 1 2 3 4 5 Années
Quelles recommandations? Thesaurus 2005 Examen de 12 ganglions minimum Stade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seul Stade II (T3-T4, N0) : Pas de chimio en l absence de facteur de mauvais pronostic Alternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12 Stade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral
Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II? Contre : IMPACT B2, 1016 patients JCO 1999 SSR 5 ans : observation 73% vs chimio 76% RR=0,83 [0,72-1,07] p=0,061 SG 5 ans : observation 80% vs chimio 82% RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057 Pour : QUASAR, 3239 patients ASCO 2004 SG 5 ans : observation 77% vs chimio 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04 Intensification? : MOSAIC, 899 stade II JCO 2004 SSR 3 ans : LV5FU2 84,3% vs FOLFOX 87% NS
AVANT Study R FOLFOX4 FOLFOX4 + Avastin Observation Avastin mono Stage II/III colon cancer (n=3450) XELOX + Avastin Avastin mono Duration of treatment phases 24 weeks 24 weeks Primary endpoint: disease-free survival Secondary endpoints: safety, overall survival, pharmacoeconomics, pharmacodynamics, convenience and satisfaction with chemotherapy Résultats 2010
Anti-EGFR en situation adjuvante Etude n Traitement Stade Intergroup 0147 (ECOG/NCCTG) 2,300 mfolfox6 vs mfolfox6 + cetuximab Stade III PETACC-8 2,000 FOLFOX4 vs FOLFOX4 + cetuximab Stade III
Indications de la Chimiothérapie Adjuvante* Statut Ganglionnaire N = 12 Nx N0 N1-2 Chimiothérapie Adjuvante Risque bas Risque élevé Chimiothérapie Adjuvante Surveillance Chimiothérapie Adjuvante * Conférence de Munich 01/2004
Expérience du CPMC Cancers Colorectaux II & III FUFOL (n = 121) LV5FU2 (n = 255) FOLFOX4 (n = 68) Capecitabine (n = 67) CapOx (n = 4)
FUFOL & LV5FU2 01/2000 01/2005 n = 376 Age moyen = 51 ans (17 78 ans) Sexe M/F = 190/186 Stades UICC ( II/III) = 189/187
Topographie 23% 21% 3% 10% 15% 28% Rectum = 80 JRS = 57 Sigmoide = 101 Colon gauche = 39 Transverse = 13 Colon droit = 86
Statut Ganglionnaire 140 120 100 113 122 80 60 40 20 74 65 0 Nx = 30% N0 = 20% N1 = 32% N2 = 18%
Protocoles FUFOL * : AF 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² (n = 121) J1 J2 J3 J4 J5 J28 LV5FU2 ** : AF 200mg/m² - 5FU 400+600mg/m² (n = 255) J1 5FU Bolus J2 5FU Bolus AF /2h 5FU en PC /22 h AF /2h 5FU en PC/22h * Mayo Clinic ; ** De Gramont
Résultats à 5 ans Stade II Stade III Total % (n = 189) (n=187) (n=376) RC persistante 118 68 186 49 Récidive 20 25 45 12 DCD 36 74 110 29 PDV 15 20 35 9
Survie Globale (OS) 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 3 mois 6 mois 12 mois 24 mois 36 mois 48 mois 60 mois
FOLFOX4 02/2007 02/2008 n = 68 pts Age moyen = 53 ans (20 75) Sexe (M/F) = 31/37 Stade II/III = 26/42
Chirurgie 60 50 52 40 30 20 16 10 0 Chirurgie d'urgence (OIA) Chirurgie à froid 39
Topographie JRS 14 Sigmoide 18 Colon gauche 11 Colon droit 16 Coecum 7 0 5 10 15 20 40
Protocole D1 5-FU bolus D2 5-FU bolus LV 5-FU infusion LV 5-FU infusion Oxali J1 = J14 n = 12
Évolution à 10 mois 62 pts ont reçu les 12 cures et sont en rémission à 10 mois. 2 pts ont arrêté le TRT à la 2 ème et 7 ème cure. 2 pts ont récidivé en cours de TRT à la 6 ème (métas pulmonaires) et 7 ème cure (métas os) 1 patient à récidivé (méta hépatique unique) 3 mois après la fin du traitement. 1 patiente à récidivé (méta hépatique et pulmonaire bilat) à 6 mois. 42
Capecitabine Avril 2005 Déc 2007 n = 71 Age moyen = 53 ans (22 81) Sexe (M/F) = 32/39 Colon/Rectum =48/23 Stade II/III = 37/34
Topographie Rectum = 14 20% Coecum = 6 8% Colon droit = 9 13% Transverse = 2 3% JRS = 9 13% C. gauche = 7 10% Sigmoide = 24 33%
Protocoles Monothérapie : Capecitabine 1250 mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21) Xelox : Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14
Évolution à 12 mois n Rémissions R. Locales R. Métast. DCD PDV Mono 67 51 4 10 1 1 XELOX 4 3-1 - - Total 71 54 4 11 1 1
Conclusion La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie. Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste) Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut risque de récidive) Protocoles de +en +efficaces et de en - toxiques. Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte)