Hémorragies sous anticoagulants Karim Tazarourte Pôle Urgences-SAMU 69 CHU Edouard Herriot, Lyon karim.tazarourte@chu-lyon.fr
Liens avec l industrie Boehringer Pfizer Astra Zeneca Merck LFB Bayer Roche
Anticoagulants are Target-Specific VKA IX VIII VIIa Tissue Factor Va Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana, Savaysa Betrixaban Xa AT Fonda Dabigatran Pradaxa IIa AT UFH LMWH Oral route Parenteral route Fibrin
Major bleeding 80 70 60 50 40 % GIHP-Observatory (unpublished data, March 2015. GIHP working group) GIHP-NACO (n=349) Rocket AF (n=395) Rely (n=627) EPAHK (AVK) (n=822) 30 20 10 0
hémorragies graves sous anticoagulants HAS 2008
Relation INR <1,5 et survie Menzin J J Thromb Haemost 2012 HIC Ns pour les autres hémorragies
INR cible 1,3 pour les hémorragies intracrâniennes? JAMA 2015
JAMA 2015 Time to reverse Association of Timing and Extent of INR Reversal With Hematoma Enlargement
Etude nationale prospective incluant 822 patients Une stratégie thérapeutique conforme aux recommandations divise la mortalité par 3 (HR 3,2 CI 95% [1,5-6,8] ) Dose probabiliste, vitesse d injection, INR post réversion 9
Réversion des AVK au delà des recommandations Ou hémodynamique instable Réversion immédiate sans attendre INR initial INR <1,5 INR > 1,5
Risque lié à l hémorragie > risque lié à thrombose Lancet 2015 7% complications ischémiques MTE
Anticoagulants Oraux Directs dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban bioavailability < 10 % > 50 % Half-life of elimination ~ 12 hours Renal route of elimination 80 % 33 % 25 % 50 % Protein binding 35 % 95 % 87 % 54% Transporter / CYP P-gp 3A4 + P-gp 3A4 + P-gp 3A4 + P-gp
Détection des AOD P Mismetti
Anesthesiology 2015 When life-threatening bleeding occurs with any anticoagulant, a multimodal approach should be considered with hemodynamic and hemostatic resuscitation. Moyens de correction de l anticoagulation induite par les AOD Réduction des concentrations Réduction des effets Antidotes
Réduction des concentrations des AOD Hémodialyse et Anti II Warkentin et al. Blood 2012
Effect of Activated Charcoal on Apixaban Pharmacokinetics in Healthy Subjects Wang X, Am J Cardiovasc Drugs 2014 50 gr de charbon
Thrombine Thrombine Réduction des effets des AOD TGT : Rivaroxaban 20 mg TGT : Rivaroxaban 20 mg 250 nm 250 nm 200 H0 : baseline H2 : Rivaroxaban 200 H0 : baseline H2 : Rivaroxaban 150 150 + FEIBA 2.0 U/ml + PCC 1.0 U/ml 100 100 + VIIa 3 μg/ml 50 50 0 0 10 20 30 40 mn 0 0 10 20 30 40 mn Marlu et al. Thromb Haemost 2012
Agents de réversion (Septembre 2016) Caractéristiques Voie d administration Délai/durée de réponse Patients évalués Andexanet alfa recombinant, modified human factor Xa developed as a direct factor Xa reversal agent. Bolus IV ou perfusion directe Effet dans les 5 min Pic : maintenu 2 h après bolus ou 1-2 h après perfusion de 2 h Volontaires sains âgés Patients avec hémorragie sévère PER977 (ciraparantag) water-soluble small-molecule nonspecific reversal agent. Bolus IV unique Effet dans les 30 min Durée jusqu à 24 h Volontaires sains Idarucizumab fully humanized antibody fragment (Fab) that binds dabigatran with high affinity and specificity Courte perfusion IV ou bolus AMM Effet immédiat Maintenu jusqu à 24 h Volontaires sains Patients avec hémorragie sévère ou nécessitant une chirurgie d urgence
Idarucizumab was designed as a specific reversal agent for the anticoagulant activity of dabigatran Humanized Fab fragment Binding affinity for dabigatran ~350 higher than dabigatran to thrombin Dabigatran IV administration, immediate onset of action Short half-life Idarucizumab No intrinsic procoagulant or anticoagulant activity expected Adapted from Schiele F et al. Blood 2013; Stangier J et al. ISTH 2015, OR320
Based on available data so far, idarucizumab was well tolerated and showed no safety concerns in studies in volunteers No drug-related AEs No procoagulant effects AEs and local tolerability reactions similar for placebo and active treatment No AEs indicative of immunogenic reactions 1. Glund S et al. Thromb Haemost 2015; 2. Glund S et al. abstr. 334; presented at ASH 2014; 3. Glund S et al. Lancet 2015
RE-VERSE AD N Engl J Med 2015 2 groupes de 50 patients Hémorragie et gestes invasifs 5 gr d antidote en deux injections
NEJM 2016 67 patients avec hémorragie grave Bolus en 30 min puis infusion 2 h
18% thromboembolism events
Les mots clés 1. Risque hémorragique de la procédure > risque thrombo-embolique à court terme 2. Donner du temps au temps car AOD ont une demi-vie courte 3. Pas de relais car «bridge» augmente le risque hémorragique 4. Dosage si nécessaire 5. Arrêt court : très peu de risque thrombo-embolique 6. En post-opératoire : soit reprendre rapidement si bonne hémostase chirurgicale soit attendre 24 à 48 h avec mise en place prophylaxie de la maladie thrombo-embolique
Take Home Message Il est possible de gérer les risques hémorragiques des AOD Pour les hémorragies mineures ou procédure en urgence ; dosage pondéral! Organe critique = réversion Nécessité d un algorithme décisionnel et d une procédure au sein de votre hôpital