Syndromes myélodysplasiques de faible risque Low risk myelodysplastic syndrome F. Dreyfus* Les syndromes myélodysplasiques (SMD) de faible grade représentent plus de 60 % des SMD. Ils recouvrent les faibles risques et les risques Int 1 dans la classification IPSS et, en dehors d un caryotype anormal, ils représentent les SMD comportant moins de 10 % de blastes. Les circonstances de leur découverte sont surtout représentées par une anémie, et l examen d un myélogramme obtenu par ponction sternale permet d établir le diagnostic. Les traitements sont guidés par le taux d hémoglobine, le taux d érythropoïétine (EPO) endogène et les résultats de la cytogénétique. Mots-clés : SMD Érythropoïétine Score IPSS. RÉSUMÉ Summary. Low grade myelodysplasic syndromes are defined by the low and Int 1 grades of the IPSS score. In case of cytogenetic MDS of low risk are considered with less than 10 % of blasts. In the majority of cases, the patients are anaemic and bone marrow examination confirmed the diagnosis. Most of the treatments are found on haemoglobin level, EPO level and cytogenetic results. Keywords: MDS Erythropoietin IPSS scoring. * Service d hématologie, hôpital Cochin, Paris. Les syndromes myélodysplasiques représentent un groupe hétérogène de pathologies médullaires qui évoluent soit vers l insuffisance médullaire, soit vers une leucémie secondaire. Il s agit dans la grande majorité des cas de pathologies primitives, mais une étiologie est parfois retrouvée. Les SMD sont classés selon leur aspect morphologique (classification OMS) associé a une classification cytogénétique qui constitue l un des meilleurs éléments pronostiques (classification IPSS). Le traitement des SMD de faible risque reste fondé sur la transfusion et sur l utilisation des facteurs de croissance. INCIDENCE ET ÉTIOLOGIE Les SMD de faible risque représentent une pathologie hématologique extrêmement fréquente à partir de 60 ans, dont l incidence est estimée à 3-5 % de l ensemble des pathologies hématologiques. La fréquence des SMD est de 70 cas par an pour 100 000 habitants dans la tranche d âge allant de 70 à 80 ans, et ils sont essentiellement représentés par les SMD de faible risque. Dans la grande majorité des cas, ces maladies sont primitives. Cependant, des études épidémiologiques permettent de retrouver des facteurs étiologiques dans 10 % des syndromes, ces SMD secondaires étant le plus souvent de haut grade et consécutives soit à des traitements de chimiothérapie (par antimitotiques alkylants ou par inhibiteurs de la topoisomérase de type II), soit à une exposition à des toxiques tels que le benzène. CLASSIFICATION DES SMD DE FAIBLE RISQUE Les SMD de faible risque sont caractérisés par leur faible probabilité de transformation leucémique. Leur évolution est dominée par l existence de cytopénies qui restent la clé des enjeux thérapeutiques. 188
Syndromes myélodyspla siques de faible risque Les anomalies cytogénétiques et le pourcentage de blastes médullaires interviennent pour prédire une évolution leucémique. Ainsi, la classification IPSS prend en compte ces deux facteurs en plus des cytopénies, et propose un système de pondération de ces éléments (1) [tableau I]. Quatre groupes pronostiques ont été définis pour évaluer les risques de transformation en leucémie aiguë ainsi que la survie. Les SMD de faible risque sont aussi qualifiés de faible grade ou de grade intermédiaire 1. Lorsque la réalisation de la cytogénétique est impossible ou échoue, on utilise par convention la classification cytologique des SMD de l OMS (tableau II). Celle-ci repose davantage sur les critères cytologiques que sur les critères de cytogénétique, qu elle prend néanmoins en compte lorsqu ils sont disponibles. Son intérêt est de mieux préciser le pronostic des différents sousgroupes de SMD (2). En l absence d informations sur la cytogénétique, les SMD de faible risque regroupent les pathologies présentant moins de 10 % de blastes au niveau de la moelle osseuse. Il faut remarquer que les deux classifications IPSS et OMS présentent une valeur pronostique ; des tentatives de classification unique ont été réalisées mais doivent encore être validées. Tableau I. Score IPSS. L IPSS (International Prognostic Scoring System) a été établi en 1997 et ressort d une analyse globale des facteurs pronostiques obtenus dans sept études sur une grande population de SMD non traités et suivis au long cours. Variables Score 0 0,5 1 1,5 2 Blastes médullaires (%) < 5 5-10 - 11-20 21-31 Caryotype* Bon Intermédiaire Mauvais Cytopénies 0/1 2/3 * Bon : del 5q, del 20q, -Y, normal ; * Intermédiaire : autres anomalies ; * Mauvais : complexe ( 3 anomalies ) ou anomalie du chromosome 7. Tableau II. Classification OMS. Anémie réfractaire Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (ARS) Cytopénie réfractaire avec dysplasie de plusieurs lignées ± sidéroblastes Anémie réfractaire avec excès de blastes SMD inclassable SMD associé à une anomalie isolée de type 5q- ARS avec dysplasie de la seule lignée érythroïde ARS avec dysplasie de plusieurs lignées AREB-1 < 10 % de blastes médullaires AREB-2 entre 10 et 20 % de blastes CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE Dans plus de 90 % des cas, le signe révélateur de SMD est une anémie. Dans environ 3 % des cas, le point d appel peut être un accident hémorragique en rapport avec une thrombopénie profonde (inférieure à 20 x g/l) ou un problème infectieux lié à une neutropénie (3). Des associations cliniques non fortuites sont souvent observées dans les SMD, telles que des polyarthrites séronégatives, des vascularites cutanées des membres inférieurs ou des maladies systémiques comme la maladie de Crohn ou la polychondrite atrophiante. Ces affections sont le plus souvent associées à des transformations de SMD de faible risque vers un SMD de haut risque. DIAGNOSTIC DES SMD Hémogramme L anémie est un critère diagnostique majeur ; elle est normocytaire ou macrocytaire, avec un taux de réticulocytes généralement bas traduisant l absence de régénération. On peut aussi observer une thrombopénie modérée, supérieure à 50 x g/l, et/ou une neutropénie. L analyse morphologique met souvent en évidence des anomalies des différentes lignées. Myélogramme (tableau III, p. 190) L analyse morphologique du myélogramme permet le diagnostic en objectivant : une cellularité normale ou augmentée ; des anomalies morphologiques atteignant une ou plusieurs lignées (dysérythropoïèse, dysgranulopoïèse, dysmégacaryopoïèse) ; un pourcentage de blastes variable. La quantification du degré de la dysmyélopoïèse reste un élément difficile à déterminer, et l on peut considérer qu il faut au moins 10 % de cellules dystrophiques dans chacune des lignées pour parler de dysmyélopoïèse. On évoque un SMD lorsque le pourcentage de blastes médullaires est inférieur à 20 %, ce seuil faisant la différence entre SMD et leucémie aiguë. Enfin, la ponction médullaire permet de réaliser une coloration de Perls pour la mise en évidence éventuelle de sidéroblastes en couronne chargés de fer et alors colorés en bleu. Biopsie médullaire La biopsie médullaire n est pas indispensable, en dehors des cas de fibrose ou d hypoplasie médullaire. 189
Tableau III. Le diagnostic repose sur l examen d un étalement de moelle osseuse. Sa qualité est essentielle : frottis correct lecteur expérimenté Caryotype Le caryotype est anormal dans 80 % des cas de SMD secondaires, ce qui témoigne d une anomalie clonale de l hématopoïèse. Il s agit le plus souvent de pertes de matériel chromosomique. Autres anomalies D autres anomalies biologiques peuvent être associées aux SMD, comme des stigmates d hémolyse intramédullaire ou, exceptionnellement, périphérique. Dans cette dernière hypothèse, le diagnostic d hémoglobinurie paroxystique nocturne associée est le plus probable. Il peut également exister des anomalies fonctionnelles des plaquettes mettant en évidence une thrombopathie pouvant entraîner une augmentation du temps de saignement alors que le chiffre de plaquettes est strictement normal. D autres examens peuvent être utiles, comme l hybridation in situ à la recherche d anomalies des chromosomes 5 ou 7 ou la mise en culture des progéniteurs érythroïdes. TRAITEMENT Dans le cadre des SMD de bas risque, le traitement est celui de la cytopénie objectivée. Traitements symptomatiques Quand l anémie devient symptomatique ou inférieure à 8 g/dl, les transfusions s imposent. En fait, il s agit le plus souvent de sujets âgés et la recommandation du Groupe français des myélodysplasies (GFM) est de maintenir un taux d hémoglobine supérieur à 10 g/dl. Les transfusions sont celles de concentrés de globules rouges phénotypés et filtrés. Ces transfusions doivent être régulières et doivent permettre aux patients de mener une vie normale. Le rythme transfusionnel est un élément pronostique important ; la vaccination contre l hépatite B est justifiée en raison des transfusions répétées. Elles devront de plus s accompagner de la recherche régulière d une allo-immunisation et d une prévention de la surcharge martiale (4). Dans 30 à 40 % des cas, les patients vont en effet présenter une hémochromatose post-transfusionnelle qui entraîne à terme une insuffisance hépatique, endocrinienne et cardiaque. Il faut donc prévenir cette surcharge en surveillant régulièrement le taux de ferritine. Lorsque ce dernier atteint 1 000 à 2 000 μg/ml, un traitement de la surcharge doit être instauré dès lors que l espérance de vie du patient est supérieure à 4 ans. Le Desferal est actuellement la drogue la plus classiquement utilisée, administrée soit par voie sous-cutanée, à la dose de 50 à 80 mg/kg pendant 12 à 16 heures, 6 jours sur 7, soit par voie sous-cutanée par injection de 50 mg/kg dans 10 ml de sérum physiologique. La toxicité du Desferal est liée à des réactions allergiques ou oculaires, avec un risque de cataracte et de neuropathie optique qui justifie un examen systématique annuel pendant le traitement. D autres chélateurs du fer sont disponibles, comme la défériprone (Ferriprox ). La dose recommandée est de 50 à 70 mg/kg. Sa toxicité principale est articulaire. Plus récemment, l Exjade, administrable per os à la dose de 20 à 30 mg/kg, a donné des résultats identiques à ceux du Desferal, mais avec des risques de toxicité rénale. La thrombopénie ne devient généralement symptomatique qu en dessous d un taux de plaquettes de 10 x g/l, sauf s il existe une thrombopathie associée. Les transfusions s avèrent rapidement inefficaces du fait de l apparition d allo-anticorps ; elles doivent être réservées aux patients qui saignent, ou pour encadrer un geste chirurgical. Le Danatrol (600 mg/j) permet d obtenir une augmentation significative du nombre de plaquettes. Cette amélioration est essentiellement observée dans les anémies réfractaires et dans les anémies réfractaires avec sidéroblastes. L introduction de facteurs thrombopoïétiques, comme l AMG531, donne des résultats positifs sur la thrombocytose dans plus de 50 % des cas. La neutropénie conduit habituellement à des complications infectieuses lorsque le chiffre de polynucléaires devient inférieur à 5 g/l. Cependant, pour certains patients, des complications infectieuses à répétition peuvent survenir pour des chiffres plus élevés, en rapport avec des anomalies de la phagocytose des polynucléaires. En cas d infection, une antibiothérapie agissant sur les germes Gram négatifs sera instituée. Traitements à visée curatrice De nombreuses autres thérapeutiques peuvent être instituées dans les SMD de faible grade, permettant de prolonger la survie des patients. Les facteurs de croissance Le G-CSF est capable de corriger la neutropénie des SMD dans 60 % des cas. Cela permet une diminution significative de la fréquence des infections sévères au cours des trois mois de traitement chez 190
Syndromes myélodyspla siques de faible risque les patients recevant les facteurs de croissance, mais aucune augmentation de la survie n a été mise en évidence. On réserve donc ce traitement aux patients neutropéniques qui présentent des infections sévères. Il est important de noter que l utilisation de facteurs de croissance granuleux n augmente pas le risque de transformation leucémique. L érythropoïétine (EPO) a été utilisée dans de nombreuses études, seule ou associée au G-CSF, pour tenter de corriger l anémie ou pour réduire le rythme transfusionnel souvent élevé dans ces pathologies. Des taux de réponse de l ordre de 40 à 50 % sont rapportés avec l association G-CSF + EPO ou GM-CSF + EPO (5). De plus, la réponse se maintient si le traitement est poursuivi, avec un recul de 24 mois en moyenne. Le rythme transfusionnel avant traitement et le taux sérique d EPO influent sur la réponse des patients présentant un SMD de bas risque : le taux de réponse varie de 7 %, lorsque la fréquence transfusionnelle est de plus de deux culots par mois et le taux sérique d EPO supérieur à 500 unités par millilitre, à 70 % lorsque le rythme transfusionnel est de moins de deux culots par mois et le taux d EPO inférieur à 500 unités par millilitre. La qualité de vie des patients traités par association EPO + G-CSF s améliore de façon significative à partir de la 12 e semaine de traitement quand ils sont répondeurs. La durée de réponse est de 20 semaines en moyenne. Elle est d autant plus courte que la réponse sous traitement est incomplète et que le SMD présente une atteinte multilignée. Il ne semble pas exister de différence en termes de réponse ou de durée de réponse selon que l on administre de l EPO-α ou β. En revanche, la fréquence d injection des EPO-α est hebdomadaire alors que les EPO-β peuvent être administrées tous les 15 jours. L introduction d EPO retard comme le CERA peut faire espérer des injections encore plus espacées. L administration d EPO chez les répondeurs augmente la survie par des mécanismes qui sont imparfaitement connus. Il faut toutefois noter que l administration d EPO n entraîne pas d augmentation du risque de décès. Correction de la thrombopénie Récemment, des traitements utilisant de l IL-11 à faible dose ont donné des résultats très intéressants en termes de correction de la thrombopénie, mais les effets indésirables sont importants. Le taux de réponse aux dérivés de la thrombopoïétine est de 50 % en moyenne, même chez des patients très thrombopéniques. Les autres traitements curateurs De nombreux traitements peuvent être utilisés au cours des anémies associées aux SMD de bas risque. La thalidomide, testée pour ses propriétés anti- TNF et antiangiogéniques, améliore l anémie chez 20 à 30 % des patients. Elle est en revanche peu efficace sur les thrombopénies ou sur les neutropénies. Son action est limitée par les nombreux effets indésirables qu elle entraîne chez les sujets âgés. La dose efficace est probablement située entre 100 et 200 mg. Le seul critère associé à une bonne probabilité de réponse est un IPSS faible. Pour certains, le caractère sidéroblastique est un critère de non-réponse, mais cela n a pas été retrouvé dans étude du GFM (6). La lénalidomide est le traitement de référence des SMD avec syndrome 5q- (7). Son mécanisme d action est incomplètement connu. Ce traitement entraîne une normalisation de l hémogramme dans 75 % des cas et de la cytogénétique dans 40 % des cas. Cette réponse est observée dans les mêmes proportions, que les patients soient porteurs d un syndrome 5q- isolé ou associé à une ou plusieurs autres anomalies cytogénétiques. Chez les patients ayant une réponse cytogénétique, la survie est prolongée plus longtemps que chez ceux présentant une réponse cytogénétique incomplète. La dose utilisée au cours des SMD est de 10 mg par jour. La toxicité est hématologique, avec apparition de neutropénies justifiant l utilisation de facteurs de croissance des granuleux, et de thrombopénies pouvant conduire à une interruption du traitement. Les autres complications, comme des troubles digestifs ou des éruptions cutanées, sont plus rares. En cas de non-réponse ou de perte de réponse, une association avec de l EPO peut être testée, qui semble donner des résultats intéressants. Des essais réalisés chez des patients porteurs de SMD non 5qmontrent des taux de réponse moindres, de l ordre de 40 %. Cela est néanmoins intéressant puisque le taux d EPO endogène n intervient pas pour la mise en route d un traitement par lénalidomide. Les déméthylants sont actuellement représentés par la Vidaza (5-azadeoxycytidine) et le Dacogene (5-aza-2 -deoxycytidine). Peu de patients ont été traités par ces produits, mais le taux de réponse dans les premiers essais est de l ordre de 60 %, avec 16 % de rémissions complètes, indépendamment des anomalies cytogénétiques. Ces médicaments n ont pas encore d indication dans les SMD de faible risque en Europe, mais elles sont prometteuses pour l avenir. 191
R ÉFÉRENCES 1. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-88. 2. Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. World health organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-49. 3. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes: from pathogenesis and prognosis to treatment. Semin Hematol 2004;41:6-12. 4. Tefferi A. Iron chelation therapy for myelodysplastic syndrome: if and when. Mayo Clin Proc 2006;81:197-8. 5. Mannone L, Gardin C, Quarre MC et al. Groupe français des myélodysplasies. High-dose darbepoetin alpha in the treatment of anaemia of lower risk myelodysplastic syndrome results of a phase II study. Br J Haematol 2006;133:513-9. 6. Bouscary D, Legros L, Tulliez M et al. Groupe français des myélodysplasies (GFM). A non-randomised dose-escalating phase II study of thalidomide for the treatment of patients with low-risk myelodysplastic syndromes: the Thal- SMD-2000 trial of the Groupe français des myélodysplasies. Br J Haematol 2005;131:609-18. 7. List A, Kurtin S, Roe DJ et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005;352:549-57. 8. Saunthararajah Y, Nakamura R, Wesley R et al. A simple method to predict response to immunosuppressive therapy in patients with myelodysplastic syndrome. Blood 2003;102:3025-7. 9. Molldrem JJ, Leifer E, Bahceci E et al. Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure associated with myelodysplastic syndromes. Ann Intern Med 2002;137:156-63. 10. Vey N, Bosly A, Guerci A et al. Arsenic trioxide in patients with myelodysplastic syndromes: a phase II multicenter study. J Clin Oncol 2006;24:2465-71. 11. Yakoub-Agha I, de La Salmonière P, Ribaud P et al. Allogeneic bone marrow transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia: a long-term study of 70 patients-report of the French society of bone marrow transplantation. J Clin Oncol 2000;18:963-71. 12. Fenaux P, Dreyfus F. En pratique, quelle conduite thérapeutique adopter? In: Les syndromes myélodysplasiques de l adulte. Paris : John Libbey 2006;112-22. Les inhibiteurs des histone-désacétylases sont essentiellement représentés par l acide valproïque, souvent utilisé seul dans les SMD de faible risque, avec un taux de réponse de 20 à 30 %, d autant plus important que le pourcentage de blastes est inférieur à 5 % et qu il s agit d une anémie réfractaire simple. Son efficacité est surtout limitée par les effets indésirables qu il induit, notamment des encéphalopathies. D autres molécules de même action sont actuellement testées, seules ou en association avec des déméthylants. Les traitements immunosuppresseurs peuvent présenter un intérêt dans la mesure où la physiopathologie des SMD de faible grade et celle des aplasies médullaires d origine immune sont assez voisines. Par ailleurs, des clones de lymphocytes T suppresseurs de l hématopoïèse ont été mis en évidence au cours des SMD. Une première étude a montré un taux de réponse de 44 % chez des patients présentant un SMD de faible risque. Cette réponse était par ailleurs accompagnée d un gain de survie. Les patients qui répondent à ce traitement ont un âge inférieur à 60 ans et présentent essentiellement des anémies réfractaires hypoplasiques. En revanche, aucune réponse n a été objectivée dans des anémies réfractaires sidéroblastiques (8, 9). Lors d une étude plus importante portant sur plus de 140 patients, un score a été établi, comportant trois critères : âge inférieur à 60 ans, présence d un allèle HLA DR15 et transfusion depuis moins de 2 ans. Dans le groupe réunissant les trois critères, le taux de réponse était de 88 %, contre 8 % dans le groupe n en présentant aucun (8). Depuis ces travaux, des études prospectives sont en cours, avec des résultats parfois discordants. Cependant, la plupart de ces essais retrouvent parmi les éléments de réponse le caractère hypoplasique et le faible score IPSS. Les dérivés arsenicaux ont des propriétés d inducteurs de l apoptose et entraînent une différenciation. Les dérivés de l arsenic ont été testés dans les SMD de faible risque sur une série française comportant plus de 100 patients ; le schéma d administration était bihebdomadaire, en i.v. Le taux de réponse est de 26 % dans les faibles risques et la durée moyenne de réponse est de 3 mois. D autres études combinant les dérivés de l arsenic à d autres drogues sont en cours en vue d améliorer ces résultats (10). La chimiothérapie et la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches n ont pas leur place dans le traitement des MDS de faible risque. Une allogreffe de moelle osseuse peut parfois être discutée en cas d aggravation des cytopénies, en cas d apparition d une anomalie cytogénétique de mauvais pronostic, ou dans les scores IPSS de grade 1. Ces derniers constituent un groupe hétérogène qui peut se caractériser soit par un pourcentage de blastes inférieur à 5 % avec des anomalies caryotypiques de pronostic intermédiaire ou péjoratif, soit par un pourcentage de blastes supérieur à 5 %. Une étude rétrospective suggère que les SMD de faible risque ne bénéficient pas d une greffe précoce et qu il faut attendre une évolution cytogénétique, une aggravation des cytopénies ou une augmentation du pourcentage de blastes pour envisager cette alternative (11). CONCLUSION Si plusieurs traitements semblent aujourd hui parfaitement caractérisés dans leurs indications, d autres, même s ils sont prometteurs, sont toujours en cours d expérimentation (12). C est dire l importance de la mise en place de protocoles nationaux, tels que ceux gérés par le GFM en France, qui permettront de répondre aux questions thérapeutiques qui se posent actuellement (tableau IV). Tableau IV. Conduite à tenir devant une anémie avec suspicion de SMD. Hb > 10 g/dl Rien EPO endogène < 500 μg/ml EPO ± G-CSF Transfusion de moins de 2 culots/mois Syndrome 5q- Lénalidomide Âge < 60 ans Sérum antilymphocytaire HLADR 15 Moins de 2 ans de transfusion Échec thérapeutique EPO > 500 μg/ml, 5 % de blastes Transfusion et chélation Thalidomide 192