Troubles de l hémostase en Réanimation F. Fourrier CHRU de Lille Université de Lille 2 Amiens 30 Mars 2011
Troubles d hémostase en réanimation Situation extrêmement fréquente Influence le pronostic vital Oblige à une démarche diagnostique clinique, biologique et physiopathologique Certaines maladies rares doivent être évoquées de principe et leur diagnostic éliminé Les traitements spécifiques doivent être discutés et leur monitorage biologique rendu possible.
Donc une
Un algorithme simple
Quelques réflexes à acquérir Syndrome hémorragique TCA TP Fg = N Thrombopénie Plts TCA TP Fg = N Centrale Médullogramme Périphérique MAT? Hémostase primaire? Déficit XIII
Penser à un déficit «isolé» de la coagulation Plaquettes normales TCA N TQ allongé TCA et TQ allongés TCA allongé TQ = N VII Sepsis? I II V X VIII IX vw Inh acquis XI - XII
En réanimation, la thrombose est bien plus fréquente que l hémorragie Syndrome thrombotique Thrombopénie majeure Coagulation peu perturbée Thrombopénie Coagulation perturbée MAT - PTT SCAPL TIH? CIVD?
CIVD : QUOI DE NEUF? Physiopathologie mieux comprise Définition et critères reconnus Pilotage biologique accessible Evaluation des traitements anticoagulants
Pour limiter les dégâts Il faut coaguler vite et ne pas lyser trop tôt
Au cours des infections, la coagulation Est une réponse normale de l hôte Que les agents bactériens tentent de dévoyer Pour survivre et assurer leur virulence Dont seul l excès ou la prolongation sont délétères
Les 4 quadrants de la CIVD FIBRINOLYSE t- PA Fibrine soluble - DD FIBRINE ANTI- FIBRINOLYSE PAI Endothelium THROMBINE Mon/MO/PS Endothéliose PC- PS- TM FT - Xa Cytokines ANTI- COAGULATION Antithrombine COAGULATION
La coagulation est un processus «métastatique»
Cascade régulatrice de la Fibrinolyse TNF IL-1 ETX PAI-1 AMPc Oestr. t-pa u-pa α 2 - AP Plasminogène Plasmine IIa Fibrinogène Fibrine PDF
Inhibiteurs physiologiques de la coagulation TFPI II Complexe FT FT VIIa P-lipides memb. Ca++ Xa Va Prothrombine IIa Antithrombine IXa Tenase VIIIa C1 inhibiteur XII XI Protéine C I
Diagnostic Principes et critères Tous les processus de l hémostase varient dans le temps Un bilan est un instantané L état initial n informe pas beaucoup La répétition des bilans est obligatoire Base - 12h - J1 - J2 et plus si affinités Plus le temps passe et plus la nature fait bien les choses si le patient résiste. Après la coagulation, la lyse
Algorithme proposé par l ISTH pour le diagnostic de CIVD décompensée Etape 1 : Evaluation du risque: Existe-t-il une maladie connue pour être Etape 3 : Résultats des tests de coagulation et score Test et Score 0 1 2 Plaquettes > 100 G/l < 100 G/l < 50 G/l Augmentation Absente Modérée Forte CSMF - PDF- D- dimères Temps de Quick (par rapport au témoin) < 3 sec > 3 et < 6 sec > 6 sec Taux du fibrinogène >1 g/l < 1 g/l Etape 4 : Calcul du score Score! 5 : compatible avec une CIVD décompensée. Score < 5 : compatible avec une CIVD latente (débutante), répéter les examen
Score de CIVD décompensée et mortalité Critères biologiques Score ISTH : 0 à 7 > 5 : CIVD décompensée < 5 : Répétition bilan Prospective validation of the ISTH scoring system for DIC K. Bakhtiari et al. Crit Care Medicine 2004;32 :2416
Un score global de CIVD est un marqueur de gravité! Corrélations avec les dysfonctions d organe et valeur prédictive! N = 232! MW Angstwurm et al. Crit Care Med 2006 ; 34:314-20!
Un score global de CIVD est un marqueur de gravité MW Angstwurm et al. Crit Care Med 2006 ; 34:314-20!
Les inhibiteurs de la coagulation sont des marqueurs de dysfonction d organe AT PC stm T. Iba et al. Shock 2005 ; 23: 25-29!
L évolution initiale des inhibiteurs est de haute valeur pronostique J4 J4 Fourrier F et al. Chest 1992
Valeur pronostique du déficit initial et à 24 H 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Mortalité % Baseline Increase No change Decrease 54-80 % Marqueur Odds-ratio Valeur de p AT <54% base 2,0 0,002 Diminution AT à 24 H > 20% 2,2 0,003 Dhainaut et al. Crit Care Med 2005; 33:341
Identifier les «bons» malades? Schorr AW et al. Crit Care 2009; 10:R92
Diagnostic et pilotage Apprécier l intensité des déficits en fonction du terrain : foie des capacités de (re)synthèse : inflammation de l intensité de la consommation : cohérence et homogénéité Evaluer l équilibre coagulation fibrinolyse Formation de fibrine : monomères et complexes : ½ vie courte Fibrinolyse : D- dimères : ½ vie longue
Pilotage du déséquilibre Balancé Coagulant - fibrinolyse retardée
Pilotage du traitement Fibrinolyse précoce Trt par PCa
Traitement des CIVD Traiter la cause Apprécier l état de déséquilibre (clinique et biologie) CIVD thrombotique CIVD hémorragique par consommation ou déficit de synthèse par fibrinolyse secondaire exacerbée Arrêter le processus hémorragique : Trt substitutif Restaurer le potentiel anticoagulant et fibrinolytique secondaire
La PC activée : Et des questions Oui ou non? Quand et comment? L Antithrombine Oui ou non? Quand et comment?
Antithrombine et mortalité du sepsis Une méta- analyse? Afshari et al BMJ 2007; 335: 1248
Le système PC- PCa PC Thrombine PAR-1 Thrombine TM Va-VIIIa Sepsis EPCR PCa PS C4bBP Modulation NF-κB «Anti» inflammatoire Micro circulatoire Inhibition PAI-1 Pro fibrinolytique Inactivation Va-VIIIa Anti coagulant Macro circulatoire
Des déceptions et des espoirs Essai Extend : plus long, plus fort. Essai Resolve : pour les enfants Vers un traitement personnalisé? Vers des molécules différentes?
PC activée : l essai EXTEND Dhainaut JF et al Intens Care Med 2009; 35:1187
L essai RESOLVE Nedel S et al et al Lancet 2007; 369:836
PC activée : méta- analyse Altaweel L. Biolog Targets Ther 2009; 3:291
Donc En dehors de l étude PROWESS chez l adulte Echec des études complémentaires Echec des autres inhibiteurs de la coagulation : AT, TFPI Echec des activateurs de la fibrinolyse Et pourtant Convergence des études expérimentales Valeur pronostique reconnue des troubles de coagulation
Ré- analyse des études négatives Effets de l AT chez les patients présentant une CIVD 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 placebo without DIC placebo with DIC AT with DIC Death rate % Kienast et al Thromb Haemost 2006; 4:90
Ré-analyse de méta-analyses Afshari et al BMJ 2007; 335: 1248
Ré- analyse de l étude RESOLVE Facteurs prédictifs de mortalité PRISM III Multiplication par 1.04 par point en plus Complexes TAT Multiplication par 1.30 par unité en plus
Essai Resolve Influence de la CIVD
Activated protein C improves survival in patients with elevated troponin J. John et al Intensive Care Med 2007; 33:2122 P< O.OO8 NS Patients Tropo + Patients Tropo -
Explication des échecs Rechercher les répondeurs Mortalité et polymorphisme de la PC Walley KR et al. Crit Care Med 2007; 35:12
Essai RESPOND Shorr A. et al Crit Care 2010, 14, R229
Et enfin un peu d optimisme Etude de «propensité» Ferrer R et al. AJRCCM 2009; 180:861
PC a: réduction de mortalité Analyse de «propensité» Kalil AL Crit Care Med 2010; 38:1218
L Antithrombine Oui ou non? Quand et comment La PC activée : Oui ou non? Quand et comment En pratique
Traitement par antithrombine Concentrés : AMM : CIVD et AT< 60% Extraction plasmatique dépendant des dons du sang Inactivation virale et nanofiltration Rendement : 2% pour 1 UI Demi vie : 56 h (N) à 20 h (choc septique) Affinité pour les GAGs élevée sans héparine
AT : combien et comment? Cela dépend de ce que vous voulez. Une anticoagulation efficace par héparine (EER, HF, Thromboses)? Cible : AT activité minimale : 50% Rééquilibrer l état hémostatique sans héparine ni risque hémorragique? Cible : AT activité normale : 70% Obtenir un effet anti- inflammatoire? Cible : AT activité supranormale :150%
Traitement par concentrés d Antithrombine Correction du déficit AT (%) 120 100 80 60 40 20 0 Day 0 Day 1 Day 2 Day 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Taux plasmatiques d AT après dose fixe de 40 IU/Kg/j chez 10 patients en choc septique avec CIVD Fourrier et al. Intensive Care Med 1990, 12 : 256
Traitement par concentrés d Antithrombine Demi- vie longue Stop J6 Ilias et al. Intensive Care Med. 2000; 26:704
En pratique Arguments pour une supplémentation CIVD évolutive : ISTH : 4-5 Evolution thrombotique non hémorragique Pas d insuffisance hépatocellulaire chronique (futile?) Pas d héparine Si supplémentation est décidée, il faut : Mesurer l activité AT de base Estimer l activité souhaitable Calculer la dose en tenant compte : Du poids idéal du patient D une restitution d environ 1,5% / 1 UI/Kg D une demi- vie de 20h une fois injectée Contrôler le résultat sur Activité anti Xa
Pour la PCa : Respecter les précautions Gentry SA et al. Crit Care Med 2009; 37:19
Donc en attendant Ne traiter que les patients Graves en CIVD thrombotique Respecter la pharmacologie les précautions d emploi Et si la PCa est contre- indiquée Traiter la CIVD thrombotique par l AT