Etats de mal épileptiques DIU Neuroréanimation 24 mars 2014 Dr Nicolas ENGRAND
Recommandations formalisées d experts Réanimation, Revue neurologie, janvier 2009 Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus Neurocrit Care 2012 ; 17 : 3-23 (Avril 2012) EFNS Guidelines European Journal of Neurology 2010; 17 : 348-55 Etat de mal épileptique de l adulte et de l enfant. N Engrand 53e congrès national d anesthésie et de réanimation Médecins. Les Essentiels 2011 Sfar.
EME : RFE françaises EME : crises continues ou succession de crises sans amélioration de la conscience sur une période de 30 minutes. EME tonicoclonique généralisé : crises continues ou subintrantes pendant au moins cinq minutes (définition opérationnelle). EME larvé : disparition des manifestations motrices mais persistance d un EME électrique. Evolution d un EME tonicoclonique généralisé non ou «mal» traité. Les crises sérielles : récupération de la conscience antérieure entre les crises. Chez l enfant : même définitions. Recommandations formalisées d experts Réanimation, Revue neurologie, janvier 2009
EME : recommandations US EME tonicoclonique généralisé : crises continues ou subintrantes pendant au moins cinq minutes (définition opérationnelle). Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus Neurocrit Care 2012 ; 17 : 3-23
EME : Classification «opérationnelle» EME avec pronostic vital engagé à court terme - EME convulsif généralisé tonicoclonique (d emblée ou secondairement généralisé) - EME larvé EME avec pronostic vital et/ou fonctionnel engagé à moyen terme - EME confusionnel partiel complexe - EME convulsif focal avec ou sans marche Bravais-Jacksonienne EME n engageant pas le pronostic vital à court terme - EME convulsif généralisé myoclonique - EME absence - EME à symptomatologie élémentaire, sans rupture de contact (hallucinations, aphasie...) - épilepsie partielle continue
EME : Classification US EME convulsif (EMEC) - mouvements des extrémités tonicocloniques généralisés - trouble de la vigilance (coma, léthargie, confusion) - déficit focal post-ictal possible Exclusion : EME convulsif focal et épilepsie partielle continue EME non convulsif (EMENC) - activité épileptique EEG sans signes cliniques d EMEC - deux présentations cliniques : - wandering confusion (AB pronostic) - «subtle SE» : EMEC vieilli ou cérébro-lésé (coma, confusion, mutisme, anorexie ou agitation délirium, pleurs, rires écholalie, NV, nystagmus ) EME Réfractaires (EMER) - EME résistant à BZD + 1 autre MAE - durée de l EME critère diag
Epidémiologie des EME Incidence EME : 10 à 41 / 100 000 2 Pics : jeunes enfants, âge > 60 ans 40 50 % des cas chez patient épileptique récidives : 6 à 13 % des cas le plus souvent partielles, secondairement généralisées durée moyenne 3,8 jours mais < 24 h dans 50 75 % des cas Δ surestimation : états post-anoxiques sous-estimation : EME partiels EME NC
Etude prospective observationnelle / 18 centres Def EME : crise 10 min, ou 2 crises sans retour à conscience N 10 min 248 patients - 177 (67 %) pré-hospitalier, 15 crisent encore à l admission - âge médian : 53 ans (42 64) - hommes 60 %, femmes 40 % - 74 % EME généralisés, 26 % EME focaux ATCD épilepsie : 48 % ATCD EME : 20 % Evolution EME larvé : 13 %
Chapman. Anaesthesia 2001;56:648-59
Etat de mal Tonico-clonique Figures spécifiques (pointes ondes) Décharges rythmiques (plus longues que leurs périodes) alternant avec des suppressions (pento) RFE EME. Navarro. Réanimation (2009) 18, 33-43
Etat de mal confusionnel Décharges rythmiques (continues) spécifiques (pointes ondes) permanentes Propagation de la région temporale ghe, aux régions centrale et pariétale ghe RFE EME. Navarro. Réanimation (2009) 18, 33-43
Pseudoperiodic Lateralized Epileptiform Discharges Non modifiées par les BZD Etiologies - encéphalite herpétique - AIC - EME larvé (stade ultime) - encéphalopathie post-anoxique Décharges périodiques amples et lentes unilatérales Pas de figure épileptique, mais peuvent s y associer
Burst suppression (bouffées suppressions) Etiologies - barbituriques - hypothermie 22 C - coma post-anoxique - souffrance cérébrale majeure - Non épileptique lps - EME larvé, stade ultime (si burst = décharge rythmique) Bouffées périodiques ondes amples et lentes + rythmes + rapides diffuses Entrecoupées de tracé quasi-nul RFE EME. Navarro. Réanimation (2009) 18, 33-43
Encéphalopathie postanoxique Burst suppressions de périodicité régulière, ou PLEDs (bouffées rapprochées) RFE EME. Gélisse. Réanimation (2009) 18, 99-105
Encéphalopathie métabolique Ondes lentes triphasiques RFE EME. Gélisse. Réanimation (2009) 18, 99-105
Pseudo-état de mal d origine psychogène Terrain : - jeunes femmes (60-80%) - «ambiance psychiatrique» (hystérie, retard mental ) - facteur déclenchant (stress) - patient épileptique 20-40% des cas (ttt efficace) - nbx séjours en réa (complications +++)
Pseudo-état de mal d origine psychogène Eléments cliniques en faveur : - présence de témoins - fermeture des yeux (Se 96%, Sp 98%), résistance à l ouverture des yeux, évitement du regard lors de la rotation de la tête - mouvements amples, désorganisés, exubérants, sans systématisation neuro, trop régulier, touchant le tronc - absence de phase tonique - contact possible avec le patient, ROS - absence de confusion post critique - absence de désaturation artérielle pendant les crises - pas traumatisme, de chute de langue ni de perte d urine - bonne tolérance des doses élevées de BZD Siket. Emerg Med Clin N Am. 2011;29:73-81
Etiologies chez l adulte Fréquence relative Etude française Sous-dosage de médicaments anti-épileptiques 34 % 17 % séquelle lésion cérébrale (AVC 80 % cas) 24 % AVC < 7 jours (AIC, HIP, thrombophlébite cérébrale) 22 % 19 % Troubles métaboliques 15 % 14 % Sevrage ou intoxication alcoolique aiguë 13 % 18 % Tumeur cérébrale (primitive ou secondaire) 7 % 8 % Infection hors SNC 7 % Méningites, encéphalites 3 % 8 % Traumatisme crânien 3 % 3 % Médicament (intolérance, surdosage, sevrage), toxique 3 % 5 % Indéterminée 3 à 10 % 17 % DeLorenzo. Neurology 1996;46:1029-35 Martingale. Emerg Med Clin N Am. 2011;29:15-27 Legriel. CCM 2010;38:2295-2303
EME inaugural : imagerie en urgence Scanner cérébral sans ± avec PdC ou IRM si - signes de localisation - crise initiale partielle (clinique et électrique) - notion de traumatisme crânien - notion de néoplasie - notion d immunodépression (VIH, corticothérapie...) - cause demeurant obscure - âge > 40 ans - nécessité de PL Recommandations formalisées d experts Réanimation, Revue neurologie, janvier 2009 Etude multicentrique française : TDM ou IRM = 90 % Legriel. CCM 2010;38:2295-2303
EME inaugural : PL en urgence Ponction lombaire si : - contexte infectieux (fièvre ) - immunodépression (VIH, corticoïde) - recherche étiologique négative Sans retarder le traitement anti-infectieux pléiocytose modérée 15-20 % des cas, hors infection Recommandations formalisées d experts Réanimation, Revue neurologie, janvier 2009 Etude multicentrique française : PL = 53 % Legriel. CCM 2010;38:2295-2303 Enquête étiologique négative < 10 % des cas
EME inaugural chez l enfant Convulsions fébriles simples : pas de TDM ni PL EME fébriles : PL recommandée (18 % de méningites bactériennes) Chin. Arch Dis Child 2005 ; 90 :66-69 Fréquence + élevée : - hypocalcémie profonde (calcémie ionisée < 0,8 mmol/l) - hypomagnésémie (< 0,5 mmol/l) Nourrisson, en l absence de cause évidente à un EME convulsif : pyridoxine Recommandations formalisées d experts Réanimation, Revue neurologie, janvier 2009
Traitement anti-épileptique Les molécules Inhibiteur rcp glut topiramate Na + Ca + glutamate NMDA dépolarisation GABA repolarisation Agonistes GABA benzodiazépines barbituriques K + Cl - Stabilisateurs de membrane phénytoine valproate de Na carbamazépine Duncan, Lancet 2006;367:1087-100
Quelle benzodiazépine? délai d action durée d action demi-vie d élimination DIAZEPAM 1 à 3 min 15 à 20 min 20 à 40 h CLONAZEPAM 1 à 3 min 6 à 8 h 26 à 42 h LORAZEPAM < 5 min 6 à 12 h 15 h MIDAZOLAM < 1 à 1,5 min 15 min à 4 h 1,3 à 3,5 h Liposolubilité importante : - grand volume de distribution (# 2 l/kg) - demi-vie contextuelle
Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children. A randomised controlled trial. Mc Intyre, Lancet 2005;366:205-10 - 219 crises tonico cloniques aux urgences, chez 177 enfants de 6 mois à 15 ans - MDZ buccal, # 0,5 mg/kg (2,5 à 10 mg, entre la joue et la gencive) vs DZP rectal, # 0,5 mg/kg (2,5 à 10 mg) - exclusion : enfants perfusés (lorazépam) cessation crise pré-hospitalier - objectif : cessation de la crise < 10 min, sans récurrence < 1 h
MDZ buccal # 0,5 mg/kg (2,5 à 10 mg) DZP rectal # 0,5 mg/kg (2,5 à 10 mg) p n 109 110 Cessation crises 56 % 27 % < 0,05 Durée crises 8 min 15 min < 0,05 Nécessité lorazépam (EME) Dépression respiratoire 33 % 57 % < 0,05 5 % 6 % NS récurrences 14 % 33 % < 0,05 Mc Intyre, Lancet 2005;366:205-10
Buccolam* : Midazolam 5 mg/ml 3-6 mois Milieu hospitalier 2,5 mg 0,5 ml 6 mois-1 an 2,5 mg 0,5 ml 1-5 ans 5 mg 1 ml 5-10 ans 7,5 mg 1,5 ml 10-18 ans 10 mg 2 ml
Randomisée, double aveugle, non infériorité Inclusion : Enfants > 13 kg (16 %) et adultes Convulsions > 5 min N = 893 patients
N = 893 Arrêt convulsion à l arrivée aux urgences MDZ IM 10 mg si 40 kg 5 mg si < 40 kg LRZ IV 4 mg si si 40 kg 2 mg si < 40 kg 329 / 448 (73,4 %) 282 / 445 (63,4 %) IVM 14,1 % 14,4 % Récurrence des convulsions 11,4 % 10,6 % NS NS NS
A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus 16 centres 5 ans Randomisée double aveugle EME généralisé, n = 570 4 traitements : diazépam 0,15 mg/kg puis phénytoïne 18 mg/kg lorazépam 0,1 mg/kg phénobarbital 15 mg/kg phénytoïne 18 mg/kg Objectif : cessation crise clinique et électrique < 20 min, et persistant > 40 min Treiman, NEJM 1998;339:792-8
A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus convulsifs n = 384 non convulsifs n = 134 n = 518 ATCD comitialité 54 % 25 % * patho neuro chronique 70 % 34 % patho neuro aiguë détresse vitale 27 % 32 % 37 % 57 % * ACR 6 % 38 % délai avant traitement 2,8 h 5,8 h * Treiman, NEJM 1998;339:792-8
A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus % efficacité p<0,05 65 58 56 44 18 24 8 8 Treiman, NEJM 1998;339:792-8
A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus Pronostic à J 30 convulsifs non convulsifs n = 384 n = 134 mortalité 27 % 65 % sortis hôpital 50 % 9 % Treiman, NEJM 1998;339:792-8
A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus Groupe EME convulsif Efficacité traitement 1 ère intention : 56 % 2 è 7 % 3 è 2,3 % Treiman, NEJM 1998;339:792-8 Bleck, Curr Opin Crit Care 2005;11:117-20
EME tonico-clonique généralisé < 30 min 30 minutes clonazépam 0,015 mg/kg convulsions 5 min clonazépam 0,015 mg/kg + (fos)phénytoine 20 mg/kg clonazépam 0,015 mg/kg + phénobarbital 15 mg/kg clonazépam 0,015 mg/kg + (fos)phénytoine 20 mg/kg ou clonazépam 0,015 mg/kg + phénobarbital 15 mg/kg convulsions 5 min convulsions 30 min après début (fos)phénytoine convulsions 20 min après début phénobarbital clonazépam 0,015 mg/kg et : - durée totale EME < 60 min - faible proba de lésion cérébrale - pas d ACSOS - pas d EME larvé convulsions 30 min après début (fos)phénytoine convulsions 20 min après début phénobarbital phénobarbital 15 mg/kg (fos)phénytoine 20 mg/kg Anesthésie générale convulsions 20 min après début phénobarbital sinon convulsions 30 min après début (fos)phénytoine Anesthésie générale
Relais médicamenteux - Benzodiazépines par voie entérale ou parentérale discontinue clobazam : 5 à 10 mg x 3 ou clonazépam : 1 à 2 mg x 3 - Relais immédiat si contrôle de l EME par dose unique de diazépam ou de midazolam (risque de récidive à court terme). - Adaptation du traitement de fond : avis spécialisé. Recommandations formalisées d experts Réanimation, Revue neurologie, janvier 2009
Phénobarbital / (fos)phénytoine? Phénobarbital (15mg/kg) Intérêts : - efficacité - rapidité d action (20 min) Inconvénients : - ± dépression vigilance et respiratoire - CI : IRs sévère (fos)phénytoine (20 mg/kg) Intérêts : - efficacité - non dépresseur central Inconvénients : - troubles de conduction, dépresseur myocardique - délai d action Fosphénytoine (ph 9) vs phénytoine (ph 12)? - meilleure tolérance veineuse, et compatibilité avec autres médicaments - ne nécessite pas de VVP de gros calibre ou de VVC Mais : - autant de complications C/V - même délai d action in fine (30 min) - posologies compliquées - prix
Place du valproate de Na? n MAE Taux succès Mehta. J Child Neurol. 2007 Chen. Eur J Neurol 2011 Agarwal. Seizure. 2007 Misra. Neurology. 2006 Malarimi Eur J Paediatr Neurol 2012 40 EMER enfants 66 EMER 100 EMER 68 60 EMEC (1ere intention) EMEC enfants valproate 80 % - 5 min Aucun effet II DZP 85 % - 17 min IVM : 60 % hpa : 50 % Valproate 50 % - 3 h Aucun effet II DZP 56 % - 13 h IVM : 5,5 % hpa : 5,5 % valproate 88 % phénytoine 84 % valproate 66 % - 79 % phénytoine 42 % - 25 % P < 0,05 valproate 90 % Effets II : 24 % phenobarbital 77 % Effets II : 74 % Études randomisées, avec contrôles EEG
Place du lévétiracétam? n EME administration efficacité Patel Seizure 2006 Möddel JNNP 2009 Eue Epilepsy Behav 2009 Gamez CNS Drugs 2009 Fattouch Acta Neurol Scand 2010 Alvarez Epilepsia 2011 rétrospectif 6 EMER Po 500 à 3000 mg/j rétrospectif 36 IV 1000 à 9000 mg/j rétrospectif rétrospectif rétrospectif rétrospectif sur 4 ans 25 focaux 4 EMENC 8 EMEC 28 focaux 6 EMEC 5 EMEC 4 EMENC 187 EME généralisés Echec des BZD IV 1000-2000 mg En 12 à 96 heures 69 % Sur EME focal 44 % 0 % sur EMEC Inefficacité : EMER, EME larvé, PLEDs Efficace uniquement sur EME focaux 2000 mg/j 71 % Efficacité Focaux > EMEC Charge : 1500 mg en 15 min Puis 2500 mg/j 8/9 Age médian : 78 ans Comorbidités ++ Vidéo-EEG VPA 20 mg/kg 75 % p< 0,05 PHE 20 mg/kg 59 % LEV 20 mg/kg 52 %
Levetiracetam versus lorazepam in status epilepticus: a randomized, open labeled pilot study. Misra UK, Kalita J, Maurya PK. J Neurol. 2012; 259: 645-8 73 EMEC généralisés et 6 EME larvés 38 LEV 20 mg/kg IV 15 min 41 LOR 0,1 mg/kg IV 2-4 min 29 (76 %) Contrôle EME 10 min 9 échecs 10 échecs 31 (76 %) Contrôle EME 10 min 7 Contrôle EME 8 Contrôle EME 23/29 (79 %) Abs crise 24 h IVM hpa 21/31 (68 %) Abs crise 24 h
EME tonico-clonique généralisé < 30 min 30 minutes clonazépam 0,015 mg/kg convulsions 5 min clonazépam 0,015 mg/kg + (fos)phénytoine 20 mg/kg clonazépam 0,015 mg/kg + phénobarbital 15 mg/kg clonazépam 0,015 mg/kg + (fos)phénytoine 20 mg/kg ou clonazépam 0,015 mg/kg + phénobarbital 15 mg/kg convulsions 5 min convulsions 30 min après début (fos)phénytoine convulsions 20 min après début phénobarbital (Fos)fénytoine, Valproate, Lévétiracétam clonazépam 0,015 mg/kg et : - durée totale EME < 60 min - faible proba de lésion cérébrale - pas d ACSOS - pas d EME larvé convulsions 30 min après début (fos)phénytoine convulsions 20 min après début phénobarbital phénobarbital 15 mg/kg (fos)phénytoine 20 mg/kg Anesthésie générale convulsions 20 min après début phénobarbital sinon convulsions 30 min après début (fos)phénytoine Anesthésie générale Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus Neurocrit Care 2012 ; 17 : 3-23
EME réfractaire : définition Résistance à au moins deux médicaments antiépileptiques différents administrés à posologies adaptées. Incidence : 20-25 % Novy. Epilepsia. 2010 ; 51 : 251-6 Legriel. CCM. 2010 ; 38 : 2295-303 Atteinte neurologique sous-jacente (infectieuse ) ATTENTION : Reconsidérer les diagnostics différentiels
EME réfractaire : objectifs? AG + IVM et relais des MAE Objectif - burst-suppression - ou tracé isoélectrique - suppression des crises cliniques et électriques?
EME réfractaire : objectifs burst-suppression / 12 à 24 heures ou plutôt suppression des figures épileptiques sevrage progressif sur 12 à 24 heures + surveillance EEG contrôle de l EME reprise de l EME reprise de l AG (le même ou changement)
EME réfractaire : moyens? Pour Pentothal Midazolam Propofol - AG de référence - burst suppression Contre - tolérance hémodynamique -immunosuppression - thésaurisation tissulaire - tolérance hémodynamique - maniabilité - tachyphylaxie - besoin de fortes doses - burst suppression - demi-vie courte - tolérance hémodynamique - SPP Eviter les curares à ½ vie longue Débuter le MAE de relais
A Randomized Trial for the Treatment of Refractory Status Epilepticus Rossetti Neurocrit Care 2011;14:4-10 propofol thiopental p n 14 9 EME partiels 5 5 NS Dose médiane 5 mg/kg/h (2-11) 7 mg/kg/h (4-20) - Durée médiane (j) 2,5 2 NS Efficacité 43 % 22 % NS hypota 50 % 55 % NS IN 50 % 66 % NS SPP 1 - Durée VM médiane (j) 2,5 (2-7) 13,5 (8-70) 0,03 Mortalité 43 % 33 % NS Etude prospective randomisée, 4 centres Bouffées suppression 36-48 h
Risque de SPP Van Gestel Neurology 2005 Iyer CCM 2009 Rossetti Epilepsia 2004 Power Epilepsy Res 2011 Etude Série rétrospective Série rétrospective Série rétrospective Série rétrospective n PPF Doses PPF (médiane) n SPP n DC Conclusion 22 < 5 mg kg/h 4? Risque élevé 31 3,4 mg/kg/h (4 j) vs 1,8 mg/kg/h (1 j) 31 4,8 mg/kg/h 3 jours 27 moy 216 mg/h (34 h) vs 229 mg/h (107 h) 14 2 surmortalité 1 7 Risque modéré 1 2 Risque modéré
n efficacité délai mortalité Stecker Epilepsia 1998 Prasad Epilepsia 2001 Niermeijer J Neurol 2003 propofol 8 63 % 2,6 min 88 % penthotal 8 82 % 123 min 50 % propofol 14 64 % 57 % midazolam 6 67 % 17 % Métaanalyse 22 articles propofol 74 30 %
«EMER» 3 encéphalop postanoxique EMEM 1 encéphalop postanoxique
EMER EMEM p n 28 7 Épilepsie partielle 12 5 NS Durée EME (j) 2 17 < 0,001 Durée H (j) 25 100 0,007 encéphalites 11 % 71% 0,003 âge 55 +/- 18 39 +/- 13 0,03 mortalité 18 % 14 % NS GOS > 2 pts 17 % 83 % 0,04 Thiopental Propofol Midazolam 2 6 2 5 1 1 0,04 OR 31
Internalisation rcp GABA Expression rcp NMDA Chen. Lancet Neurol 2006 : 5 ; 246-56
EME réfractaire : dernières alternatives Association des AG et TAE (mécanismes d action ) Valproate Lévétiracétam Topiramate Lacosamide Kétamine Paraldéhyde Ig polyvalentes Halogénés Chirurgie, échanges plasmatiques, régime cétogénique
Suivi thérapeutique 164 EME convulsifs EEG 24 h après résolution des convulsions 48 % persistance d activité comitiale électrique dont 14 % d EME 52 % cessation activité comitiale électrique - tracé ralenti - activité épileptiforme - burst suppression Delorenzo, Epilepsia 1998; 39 : 833
Pronostic Etude multicentrique française A 3 mois : - mortalité : 19 % - GOS 2, 3, 4 : 39 % - GOS 5 : 42 % FdR de GOS < 5 : - âge + 1 % / an - lésion cérébrale OR 2,7 - durée crise + 1,7 % / 2 h - signe focalisation OR 2,8 - IGS admission + 1 % / point - EMER OR 2,7 Legriel. CCM 2010;38:2295-2303
Pronostic 128 EME (118 patients), étude prospective EMER EME non R p n 29 99 EME généralisés 11 (38 %) 39 (39 %) NS Mortalité 39 % 11 % 0,001 Retour état de base 21 % 63 % <0,001 Novy. Epilepsia. 2010 ; 51 : 251-6
Score STESS (Status Epilepticus Severity Score) Conscience Type de crises Conscient, somnolent, confus 0 Stuporeux, comateux 1 Crises partielles 0 Crises généralisées convulsives 1 EME NC avec coma 2 Age < 65 ans 0 ATCD épilepsie 65 ans 1 oui 0 Non ou inconnu 1 Total /6 Validation prospective (154 patients) STESS < 3 : VPN de décès : 97 à 100 % STESS 3 : VPP de décès : 39 % Rossetti. Neurology 2006 ; 66 : 1736-8 Rossetti. J Neurol 2008 ; 255 : 1561-6
Pronostic fonctionnel EME = ACSOS - Trauma crânien Vespa. J Neurosurg 1999;91:750-60 - AVC : mortalité x 3 si EME AVC x 8 mortalité des EME Waterhouse. Epilepsy Res 1998;29:175-83 Epileptogenèse Risque majoré si : Séquelles motrices et cognitives - EME inaugural /crise inaugurale - EME réfractaire / non réfractaire Holtkamp. JNNP 2005;76:534-9 Principaux déterminants du pronostic fonctionnel - âge - durée de l EME - cause de l EME Recommandations formalisées d experts Réanimation, Revue neurologie, janvier 2009
J Neurol 2013; 260 : 421 Modèle prédictif de la mortalité Modèle prédictif de la récupération
A retenir De + en + d études scientifiques Définition opérationnelle EME + précoce : 5 minutes Tableaux hétérogènes cliniques, étiologiques et donc pronostiques Avoir un protocole pré-établi : TRAITER VITE Stratégie spécifique RFE : - stratification à > ou < ½ heure - possibilité de cross over Ce qui est récent mais peu pris en compte par la RFE : - Intérêt du valproate (enfant compris), voire du lévétiracétam - Intérêt du midazolam dans l EME et l EMER (voire simple crise chez l enfant) - Risque du propofol Score pronostic STESS (coma, EME généralisé, âge, de novo)