Méthodologie Phases du développement clinique d un médicament. S. THEZENAS Unité de Biostatistique

Méthodologie Phases du développement clinique d un médicament S. THEZENAS Unité de Biostatistique

Phases du développement clinique d un médicament

{ IDEA Molecular In vitro In vivo Epidemiologic File cabinet Drug development process (idealized) Phase I OBJ: Safety ENDPT: Toxicity ) Phase II OBJ: Efficacy ENDPT: Clin. response S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) Phase III OBJ: Effectiveness ENDPT: Survival Phase IV OBJ: Outcomes ENDPT: Pain, cost, 3

Développement Clinique Phase I Première administration chez l'homme Évaluation de la tolérance Etudes pharmacocinétiques Phase II Administration chez le patient Essais de taille réduite Evaluation de l'effet pharmacologique Evaluation de l efficacité Essais de recherche de dose Relations dose/concentration/effet 4

Développement Clinique Phase III : Etude de l'efficacité thérapeutique Essais thérapeutiques sur un grand nombre de patients Contrôlés (placebo ou référence) Randomisés Évaluation de la tolérance Evaluation de la survie Phase IV Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Suivi thérapeutique Coût S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) 5

Développement Clinique Idée Question N S N Protocole R A N D O Gestion et Saisie Chasse aux données manquantes Analyse Bouton magique Rapport Article S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) 6

S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) ESSAI DE PHASE I

1 ère administration chez l homme Choix de la dose initiale Dose ni trop haute, ni trop basse Première administration vs molécule déjà étudiée The FDA and EMEA recommandent de se baser sur la toxicology préclinique tester à la fois sur les espèces rongeurs et non-rongeurs Choix empirique PK, PD, pré-clinique 1/10 e de la LD10 (dose lethal à 10 %) chez les souris S il existe des toxicités évidentes chez les non-rongeurs (Chien, singe,..), 1/6 e à 1/3 de la TDL (toxic dose low) chez les especes les plus sensible. S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) 8

Phase I : Méthode Standard Objectif: Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) pour l efficacité du nouveau produit espéré sans effet toxique trop important Donner la dose recommandée (Palier DMT -1) Méthode: - Fixer à priori les paliers intéressants cliniquement à tester. En général 4-5 paliers. - Répertorier les toxicités limitantes (DLT) non acceptables. - Choisir la limite d acceptabilité de la DMT: Quel pourcentage de toxicité est acceptable au palier de la DMT? Généralement on se fixe sur 33% (1 pts /3), plus rarement 50%. - Délai d observation des DLTs. Généralement sur les premiers cycles. S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) 9

Phase I : Méthode Standard Tox max : 30 % PALIER 1 PALIER 2 PALIER 3 0/3 0/3 3 3 3 0/3 PALIER 4 3 2/6 1/3 3 3 1/6 S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) Total: 15 pts (3,6,6) DMT: palier III Dose recommandée= palier 2 Nb Pts (DMT) = 6 10

Phase I : Méthode Standard Méthode Standard - 3 x 3 Plusieurs paliers Prévoir un palier -1 (peu probable) Règles d arrêt (Toxicités limitantes) 3 patients par palier (6 au palier DMT) CRM / CRML (O Quigley, 1990) Plusieurs paliers Prévoir un palier -1 (peu probable) Règles d arrêt (Toxicités limitantes) méthodes tenant compte des résultats patients précédant pour le choix du palier plus efficace, moins de patients, moins pratique pour les cliniciens S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) 11

Phase I : Méthode CRML/CRM Le Tourneau, J Natl Cancer Inst, 2009 CRM Design S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) 12

Phase I : Récapitulatifs Méthodes Le Tourneau, J Natl Cancer Inst, 2009 S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) 13

Phase Ib Phase Ib escalation de dose Le Tourneau, J Natl Cancer Inst, 2009 14

Théorie des tests statistiques

Théorie des tests Probabilité vraie (1/6 = 16%) A quoi est du cet écart? Lancer 60 fois. On obtient 15fois le 6 => 25 % Fluctuation Aléatoire d échantillonnage - Le hasard peut faire apparaître une différence qui n'existe pas en réalité - Inversement, le hasard peut réduire une différence qui existe réellement donc 2 façons de fausser la conclusion Trouver une taille d échantillon, afin que l observée soit le plus proche possible du réel. 16

Théorie des tests Conclure à l'existence d'une différence qui n'existe pas en réalité : faux positif Vraie valeur 16% Échantillon 1 16% Échantillon 2 25% Différence non réelle 17

Théorie des tests Ne pas conclure à une différence qui existe pourtant en réalité : faux négatif Vraie valeur 16% Vraie valeur 40% Échantillon 1 15% Échantillon 2 15% Fausse absence de différence 18

Théorie des tests Innocent jusqu à preuve du contraire Apporter les preuves et les témoignages permettant de prouver le contraire. Ho: pas de différence entre les traitements Réaliser l étude dans le but d accepter ou rejeter cette hypothèse 19

Théorie des tests Analyser et interpréter tous les éléments Énoncer un verdict: coupable ou innocent Statistique Accepter ou rejeter Ho (avec le risque de se tromper) 20

Théorie des tests DECISION Choix de H0 Choix de H1 R E A L I T E H0 vraie (Innocent) H1 vraie (Coupable) Décision juste Erreur β Erreur α Décision juste Erreur de 1 ière espèce (α) Condamner un innocent (FP) Erreur de 2 ième espèce β Ne pas condamner un coupable (FN) Puissance du verdict (1-b) probabilité de condamner un coupable, avec un risque a (minimisé) 21

Théorie des tests Risque de conclure à une différence qui n existe pas : Risque alpha (a) considérer comme efficace un traitement qui ne l est pas ( ) Risque de ne pas mettre en évidence une différence qui existe réellement: Risque bêta (b) ne pas conclure alors que le traitement est efficace ( ) Probabilité de mettre en évidence une différence qui existe réellement : Puissance = 1 bêta montrer l efficacité d un traitement réellement efficace ( ) 22

ESSAI DE PHASE II

Phase II Objectifs Primaire: Évaluer l'efficacité d'un traitement sur une population sélectionnée Secondaire : Toxicité, événement à court terme Pré requis Définition DMT / phase I Identification de la population cible homogène (# Phase I) Durée : court (2-3 ans) Critères d'évaluation = REPONSE 24

Phase II : Stratégie Principe : Recherche d'une activité anti-tumorale Stratégie du Go/NoGo (en phase III) Rejeter le plus vite possible une molécule «inefficace» ou passer rapidement en essai de phase III une molécule «efficace» = minimiser NSN Mais avec un risque faible de ne pas rejeter un traitement inefficace (α) et de passer à côté d'une molécule efficace (β). 25

Phase II: Critère Principal=Réponse TRAITEMENT Régression Tumorale - exprimé en % - Codée suivant les critères RECIST (V1.1 Jan 2009) Phase II Trial of Arsenic Trioxide for Melanoma/Kim et al., Cancer, 2005 RC Complète RP Partielle ST Stable PD Progression Nvl lésion -100% -30% +20% REPONDEUR NON REPONDEUR CONTRÔLE DE LA MALADIE 26

Phase II: Critère secondaire TOXICITE Lié à la chimiothérapie Grade toxicité NCI-CTC (v4- Mars 09) Grade Max observé par patient Taux de grade 3/4 Hémato Non hémato (Cardio, rénale, Gastro-intestinale,..) Global SURVIE Généralement PFS Essai trop court Piste pour phase III (taux, médiane) 27

Phase II: Concept calcul NSN Hypothèses H0 : p0 p1 H1 : p0 > p1 p0 : Probabilité d inefficacité maximal p1 : Probabilité d efficacité minimale Zone d'inefficacité Zone d'efficacité 0% Rejet de H1 p0 p1 Rejet de H0 100% 28

Phase II: Choix des «A priori» - Bibliographie - Revue de la littérature - Expériences cliniques - Recrutement possible - Multicentrique? - Critères inclusions - Disponibilité des produits - Pertinence clinique - Critères de jugement - Avis cliniciens... Rationnel Faisabilité Clinique 29

Phase II: Designs (plans) Gehan 1962 Plans à 2 étapes Fleming 1982 Plans multi-étapes Simon 1989 Plans à 2 étapes Bellissant 1990 Test triangulaire groupé Ensign 1995 Plans à 3 étapes Bryant and Day 1995 Efficacité et Toxicité Le principe reste le même. Réaliser l'étude en plusieurs étape afin de minimiser le nombre de patients exposés inutilement à un traitement qui, au mieux, ne marche pas. 30

Phase II: plan de Simon (2 etape) Critère: Réponse objective (phase II) p0=50% ; p1=70%; α=5%; β=10% 61 patients Etape Nombre de patients Nb max de réponses (CR+PR) Nb total de patients Rejet π>0,70 Rejet π<0,50 1 24 13/24 --- 2 37 36/61 37/61 1ère étape: Après l'inclusion de 18 patients on pourra arrêter l'essai précocement, si on a moins de 13 réponses sur 24, pour inefficacité. Sinon, on inclut 37 patients supplémentaires 2ème étape: on pourra conclure à l'inefficacité du traitement si on observe moins de 36 réponses on pourra conclure à l'efficacité du traitement si on observe 37 réponses ou plus 31

Phase II: Exemple Standard RT+CT Taux Tox. Gr3/4 = 60% R Expérimental RT+CT + Solution Taux Tox. Gr3/4 = 30% Critère principal : Évaluation de la toxicité de la radiochimiothérapie de grade 3/4, selon les critères NCI dans chaque bras. NSN Le taux de toxicité de grade 3/4 reconnu est de 60% par le traitement standard le bénéfice attendu dans le traitement expérimental est de 30% (toxicité de 30%), avec un risque a bilatéral de 5% et un risque b de 10%. Pour cela il faudra inclure 54 dans chaque bras (plan de Simon) P0 = probabilité (%) d inefficacité maximale P1 = probabilité (%) d efficacité minimal : écart attendu (p1-p0) R: Randomisation 33

ESSAI DE PHASE III

Phase III: Introduction Phase III = Comparer efficacité de 2 traitements (ou +) Grande échelle, multicentrique Standard (BSC) plutôt que placebo Prouver l'efficacité relative du traitement expérimental Supériorité. non supériorité infériorité (Absence of evidence is not evidence of absence) Equivalence ou Non infériorité Phase III = plusieurs années (Cancérologie) Inclusion : 1 à 3 ans Suivi : 3 à 5 ans. Tests basés sur nombre d'événements Dernière étape avant AMM 35

Phase III: Type essai 36

Phase III: Type essai Dans les essais de supériorité où on essaye de montrer une différence, l'hypothèse nulle est absence de différence. En cas d'échec, on ne peut pas conclure à l'équivalence des traitements. «Absence of evidence is not an evidence of absence» Dans les essais de non-infériorité/équivalence où on essaye de montrer une absence de différence, l'hypothèse nulle est présence de différence. La différence Δ utilisée dans les essais de non-infériorité est plus petite que celle utilisée dans les essais de supériorité ( grands effectifs) 37

Phase III: Objectif Primaire Essais Adjuvants : Patients cliniquement sans maladie après un traitement initial potentiellement curatif Survie globale, sans cancer, sans rechute, sans récidive locale Essais maladies avancées : Patients pour lesquels un traitement local n'est pas considéré curatif Survie sans progression Control des symptômes/qualité de vie Evaluation économique Pathologie fatale (pancréas, métastatiques, ) S. Globale Pathologie à évolution lente, chronique S. Sans récidive 38

Phase III: Objectif secondaire Efficacité Phase II randomisé Réponse au traitement, guérison Durée de la réponse (RECIST) Toxicité (essais en cross over) Surveillance des toxicités tardives (CTC NCI) Possibilité modification doses trouvées en phase I Qualité de vie (QLQC30) Primordial +++ Pas facile car fonction pays, région, Actuellement peu de recul Coût Peu fiable Faire étude à part 39

Phase III: Exemple N A phase III trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-07 N=407 A planned comparison of menopausal symptoms during the first year in 1,000 patients receiving either exemestane or tamoxifen in a double-blind adjuvant hormonal study. N=997 Randomized phase III study of 3 irinotecan regimens in 1st-line metastatic colorectal cancer (CRC): safety/tolerability of irinotecan + oral capecitabine with or without celecoxib (BICC) N=902 Results of 3rd line therapy on N9841: a randomized phase III trial of oxaliplatin/5- fluorouracil (5FU)/leucovorin (FOLFOX4) versus irinotecan (CPT-11) in patients (pts) with advanced colorectal cancer (CRC) previously treated with prior 5FU chemotherapy N= 491 40

Phase III: plans expérimentaux Parallèles Croisés 41

Essai de Phase III La randomisation

Phase IIIR: imputabilité de la causalité Le seul moyen d'obtenir 2 groupes de malades aussi semblables que possible est : Pour chaque patient inclus, d'attribuer le traitement par le biais du hasard, c'est à dire faire un tirage au sort ou randomisation 43

Phase IIIR: Objectif TAS 1) supprimer les biais de sélection : o o Un nouveau traitement présentant d'importants effets secondaires sera plutôt réservé aux malades susceptibles de mieux le supporter ou à ceux pour lesquels l'espoir de guérison est faible Si le choix du traitement est défini par le médecin, les deux groupes ne seront pas comparables 44

Phase IIIR: Objectif TAS 2) Équilibrer la répartition des facteurs pronostiques (connus ou inconnus) : Exemple : Essai de chimiothérapie des cancers du sein dans lequel il n'est pas prévu de chirurgie ganglionnaire : grâce au tirage au sort les malades porteurs de ganglions histologiquement envahis (facteur pronostique majeur non mesurable sans chirurgie) seront répartis équitablement entre les groupes comparés. 45

Phase IIIR: Objectif TAS 3) Garantir la validité des tests statistiques utilisés pour comparer les résultats observés : La distribution et la variance des paramètres étudiés étant de ce fait «identiques» en moyenne dans les groupes comparés, les tests permettant de dissocier des différences réelles des différences aléatoires peuvent s'appliquer. 46

Phase IIIR: Objectif TAS 4) Neutraliser les effets cohortes : oles maladies évoluent au cours du temps : changement des modes de prise en charge, odes moyens diagnostiques, odes traitements... Cet ensemble de changements concourt à l'amélioration des résultats et s'ajoute à l'effet des traitements (facteur de confusion) 47

Phase IIIR: Objectif TAS 5) Équilibrer les données manquantes Uniformise la collecte initiale des données dans les groupes comparés Gérer les Données manquantes Simplifier l étude CRFs (des questions simples) Queries Gros effort pour les compléter toutes les demandes de corrections 48

Phase IIIR: Objectif TAS 6) Permettre l'utilisation de placebo le médecin n'a pas à choisir les patients recevant le placebo 7) Permettre d'effectuer l'étude en aveugle Solution optimum mais très difficile Simple Double Traitement reçu connu du statisticien uniquement Avec ou sans placebo Randomisation obligatoire 49

Phase IIIR: Type de TAS Equilibré ou par bloc Répartition aléatoire et équilibré des traitements Exemple : TAS équilibré par bloc de 6 sujets entre deux groupes au bout de 6 sujets, on ait 3 dans chacun des deux groupes : ABABBA BBAABBA BABABA AAABBB Stratifié Exemple : population concernée par un essai est constituée de sous-groupes [strates] (hommes, femmes, etc ) constitution des listes distinctes de TAS pour chacune des strates équilibrer les deux groupes de traitement au sein de chaque strate NB : dans un essai multicentrique, le centre est une variable de stratification (obligatoire??) 50

Essai de Phase III Critère principal = Survie

Phase IIIR: Critère principal La Survie Critère d évaluation des traitements Un survivant, c est un succès (une réussite) Un décès, c est un échec (un désastre) Si on attend suffisamment longtemps Tous décédés Si on ne suit pas les patients Tous vivants aux dernières nouvelles 52

Phase IIIR: Critère principal La Survie dépend du temps Pour estimer la proportion de survivants 3 ans après le diagnostique Définir une cohorte de patients chirurgie à l hôpital en 2009 (N patients) Les suivre pendant au moins 3 ans Prendre des nouvelles en 2012 Estimer la survie à 3 ans Calculer le nombre de survivants 3 ans depuis la date de la chirurgie et diviser par N (insuffisant) Inconvénients Attendre 3 ans pour tous les sujets Pourquoi pas estimer la survie à 1 an, 2 ans, ou 5 ans? 53

Phase IIIR: Critère principal - Relever uniquement la fréquence des événements étudiés peut se révéler insuffisant. Il peut être également important de connaître dans quel délai ces événements sont susceptibles de survenir. - Survenue événement une seule fois : décès, guérison, 1ère rechute, temps de doublement du PSA, du volume tumoral,... -Les méthodes d'analyse de survie (cancérologie) permettent d'associer la fréquence et le délai de survenue de l'événement étudié. - Méthode d estimation : Kaplan-Meier (+ répandue) 54

Phase IIIR: Critère principal Date d origine Date de naissance Date de diagnostique Date de début du traitement Date de dernières nouvelles Echec Date de décès Date de progression de la maladie Date de rechute Censure Date la plus récente sans échec 55

Phase IIIR: Critère principal Do Dp * Do: Date Origine (Randomisation, Diagnostique, Début TRT) REC/PD DCD * Dp: Date Point (analyse) REC/PD DCD PDV * * censuré (à droite) aux Dre Nouv. Type de survie Globale (OS) Sans récidive (RFS) Sans progression (PFS, TTP) Sans maladie (DFS) Sans récidive Loco-régionale (LRFS) Evénement Décès Récidive Progression et/ou déces Prog ou REC ou décès Récidive locale 56

Phase IIIR: Critère principal Date d origine Date des dernières nouvelles Date de point D0 Temps de participation DDN Recul

Phase IIIR: Critère principal Date d origine (D0) Date de naissance, date de diagnostique, date de début du traitement Le point de départ doit être le même pour tous les sujets, mais la date bien sûr varie d'un sujet à l'autre Date de dernières nouvelles (DDN) Echec Date de décès, date de progression de la maladie, date de rechute Censure Date la plus récente sans échec Délai de survie: del_survie=(ddn)-(d0) Durée de vie âge au décès (années) Durée de survie délai entre diagnostique et décès (années) Durée de survie sans rechute délai entre traitement et rechute (mois)

Phase IIIR: Critère principal Date de point Date à laquelle on décide d'analyser les résultats Recul Délai écoulé entre la date d'origine et la date de point État aux dernières nouvelles Aux dernières nouvelles, le sujet est décédé ou vivant, est guéri ou non guéri, a rechuté ou n'a pas rechuté, a présenté un événement indésirable de tel ou tel type ou non,... Temps de participation Temps écoulé entre la date d'origine et : la date de survenue de l'événement ou la date des dernières nouvelles si le sujet est perdu de vue ou la date de point si le sujet est présent pendant toute la durée de l'observation sans que l'événement se soit produit pendant cette période; dans ce cas, les données sont dites censurées à droite.

Essai de Phase III NSN

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Phase IIIR: Calcul NSN Le critère de jugement, d efficacité, des phases III est un critère de survie, dont l expression peut être - Qualitatif : taux de survie à?? unité temps (données censurées) Ex: améliorer le taux de survie à 1 an de 50% (p0) à 65% (p1) entre le bras A et le bras B Calcul NSN : p0, p1, alpha, béta=puissance - Quantitatif : médiane de survie Ex: augmenter la médiane de survie de 4 mois (p0) à 7 mois (p1) dans le bras expérimental) Calcul NSN : p0 (+SD), p1 (+SD), alpha, béta=puissance 62

Phase IIIR: Calcul NSN Hypothèses H0 : p0 p1 H1 : p0 > p1 p0 : Probabilité d inefficacité maximal ( Taux de Base) p1 : Probabilité d efficacité minimale p1-p0 : Différence minimale d intêret Zone d'inefficacité Zone d'efficacité 0% Rejet de H1 p0 p1 Rejet de H0 100% 63

Phase IIIR: Calcul NSN Choix de la différence d intérêt minimal - Bibliographie - Revue de la littérature - Expériences cliniques - Recrutement possible - Multicentrique? - Critères inclusions - Disponibilité des produits - Pertinence clinique - Critères de jugement - Avis cliniciens... Rationnel Faisabilité Clinique 64

Phase IIIR: Calcul NSN Comparaison de deux moyennes H 0 : µ tt = µ co H 1 : µ tt µ co variance du critère de jugement (littérature) Valeur tabulée Ɲ(0,1) α=0.05 ε α =1.96 NSN dans chaque groupe n = 2 s 2 ( ε + ε ) α β / 2 2 2 différence minimale cliniquement intéressante que l on veut détecter sur le critère de jugement Valeur tabulée Ɲ(0,1) 1-β=0.80 ε β =0.842 65

Phase IIIR: Calcul NSN 66

Phase IIIR: Calcul NSN Comparaison de 2 proportions H0 : π tt = π co H1 : π tt π co n = ( π ( ) ( )) co 1 π co + π tt 1 π tt ( ) 2 π π tt co ( ε ε ) 2 α / 2 + β π co = taux dans groupe contrôle (traitement de référence) π tt = taux dans groupe expérimental (nouveau traitement) 67

Phase IIIR: Calcul NSN Le nombre de sujets nécessaires pour mettre en évidence une différence de 15% (40% versus 25%) des complications cardiovasculaires chez des sujets présentant un diabète de type 2, avec une puissance de 90% et un risque alpha bilatéral à 5% était de 203 par groupe. Le nombre de sujets nécessaires pour détecter une différence de 15 mm Hg entre deux groupes de patients hypertendus, l'un recevant un antihypertenseur A et l'autre un anticalcique B, avec une puissance de 90% et un risque de première espèce de 5% en considérant une hypothèse bilatérale était de 55 par groupe 68

Phase IIIR: Calcul NSN En pratique Fixer α et β (en principe respectivement 5% et 10%) Préciser le type d'hypothèse: uni (> ou <) ou bilatérale ( ) Estimer les paramètres attendus en fonction de données de la littérature, d'études préliminaires (p0, p1). Calculer le nombre de sujets à l'aide de formules, logiciels ou abaques spécifiques. 69

Essai de Phase III Interraction NSN

Phase IIIR: interaction NSN Minimiser Δ pour un risque α et β donné Augmenter la taille de l'échantillon n + - échantillon différence - + Taille échantillon inversement proportionnel à la différence recherchée Dépend des hypothèses de départ (p0, p1) et de la différence (Δ) à mettre en évidence entre les traitements. Différence 10-40% 30-60% Dépend de la durée de suivi : inversement proportionnel NSN augmente si durée de suivi faible 71

Phase IIIR: interaction NSN Minimiser α ou β pour une différence Δ donnée Augmenter la taille de l'échantillon n 1080 =β=0.05 α=0.05; =0.20 γ=0.01 534 300 ( ) 72

Phase IIIR: interaction NSN Majorer (+5-10%) le calcul pour compenser les éventuelles exclusions Inéligibilité après coup, EIG particulier Taux de recrutement surestimé Inintérêt des patients Critères inclusions trop strictes Exemple: Le taux de réponses attendu dans le bras contrôle est de 50%. Pour mettre en évidence une différence de 20% (taux de réponses à 70%) avec le bras expérimental, pour un test alpha bilatéral de 5% et une puissance de 90%, il faut inclure 242 patients éligibles. En considérant un taux de 5% de patients inéligibles, il faudra inclure un nombre total de 256 patients, soit 128 dans le bras bichimiothérapie et 128 dans le bras trichimiothérapie. 73

Phase IIIR: interaction NSN On a besoin de moins de sujets pour démontrer l'efficacité versus placebo d'une substance active que pour mettre en évidence sa supériorité éventuelle sur un produit de référence validé. 74

Phase IIIR: interaction NSN 75

Phase IIIR: interaction NSN Pouvoir détecter au plus tôt le bénéfice du traitement afin d éviter de traiter des patients par un placebo alors que les données amassées sont suffisantes pour conclure à l efficacité du traitement étudié Arrêt pour efficacité Peut permettre de faire bénéficier du traitement à tous les patients hors essai le plus rapidement possible Se donner les moyens de détecter au plus tôt un éventuel effet délétère du traitement afin de limiter le nombre de patients exposés au risque Arrêt pour toxicité Arrêter une étude dont on peut prédire avec une certitude raisonnable qu elle ne pourra pas aboutir Arrêt pour futilité Permet de diriger les ressources vers le test de nouvelles hypothèses. Arrêt pour désintéressement (rythme d inclusion trop lent), faisabilité (problèmes logistiques) 76

Phase IIIR: Population Analyse Analyse en Intention de Traiter (ITT) : tous les patients randomisés, dans leur groupe de randomisation. Recommande pour l'essai de supériorité, déconseille en equivalence. Analyse Per Protocole (PP) : patients n'ayant pas eu de changement/arrêt de traitement, ni violation de protocole. Recommandée en équivalence, mais a compléter par une analyse ITT. => Les essais d équivalence/non-inferiorite doivent se faire en PP, mais très important de décrire la population PP! 77

Phase IIIR: interaction NSN Principe d une analyse intermédiaire: Test triangulaire D1, D2 : test limits Continuation reg Z=NeNc(Pe-Pc)/N V=NeNc(NePe+NcPc)(Ne[-1Pe]+Nc[1-Pc]))/N² 78

Phase III: Estimation Kaplan-Meier Albumine <28 1 8 décès sur 9 sujets à chaque marche d escalier Probabilite de survie.75.5.25 0.44 1 donnée censurée à 231 jours 0 0 30 60 90 120 180 240 Jours Médiane = 56 jours

Formation Biostat, Fév 2009 Overall Survival Patient sans événement à cette date (dernière connue). La fonction de survie commence toujours à 100% 1 «Marche» = 1 événement Follow up Médiane S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) 80

CONCLUSION

Conclusion La partie «DESIGN», calcul NSN se termine quand le protocole est imprimé. Le Protocole est LA «bible» de l essai Si ce n est pas dans le protocole... Alors c est impossible!! Ou il FAUT un amendement S. THEZENAS DU/Master (Phase (Calcul III NSN) concept) 82

S. THEZENAS DU/Master (Phase III concept) 83

Réalité du développement médicamenteux From P. Girard, INSERM Découverte Préclinique Phase I Phase II Phase IIII Approuvé Approved 84

Conclusion Le calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN) dans un essai dépend: Du type de l essai (phase I, II, III, IV) Du critère de jugement principal (Rep. Obj, Survie,..) Des résultats estimés du groupe de référence (p0) Des résultats attendus du traitement (p1) Des risques de première et deuxième espèce (α, β) Mais aussi Du nombre de bras d étude (1 ou plus) Si l essai est équilibré ou non Des éventuels perdus de vue à prendre en compte (±5-10%) S. THEZENAS DU/Master (Phase (Calcul III NSN) concept) 85 85

Conclusion Choix d un critère Phase I Phase II Néoadjuvant DLT Taux de Stérilisation Taux Conservation Qualité de vie Adjuvant DLT Taux de réponse objective (ORR) Qualité de vie Phase III Survie globale DFS/RFS Survie globale DFS Qualité de vie Avancé /Métastatique DLT Taux de réponse objective (ORR) PFS Qualité de vie Survie globale PFS 86

Quelques citations - La statistique est la première des sciences inexactes. Edmond et Jules de Goncourt - La raison d'être des statistiques, c'est de vous donner raison. Abe Burrow - Les faits sont têtus. Il est plus facile de s'arranger avec les statistiques. Mark Twain - Statistics will prove anything, even the truth. Noel Moynihan 87

Réference 88

EXERCICES 89

EXERCICES 90