VIH en pédiatrie. Juan Ambrosioni, Noémie Wagner

VIH en pédiatrie Juan Ambrosioni, Noémie Wagner 22.07.15

Plan de la présentation 1. Définitions 2. Epidémiologie 3. Transmission 4. Pathogénèse 5. Présentation clinique en pédiatrie - Présentation selon l âge - Quelques pathologies typiques 6. Classification OMS 7. Diagnostic 8. Traitement antirétroviral et résistance 9. Transmission verticale 10. Message à retenir

Définitions VIH: Virus d Immunodéficience Humaine VIH-1: Pandémique VIH-2: Limité géographiquement, surtout Afrique occidentale SIDA: Syndrome d Immunodéficience Acquise ARV: Antirétroviraux (traitements)

Epidémiologie Premiers cas décrits dans les années 1980 En 30 ans > 30 millions de décès 2013: 35 million d individus VIH positifs Afrique sub-saharienne: 1/20 adultes 2013: 3,2 millions d enfants infectés Depuis 1995: 14 millions de vies sauvées grâce aux traitements antirétroviraux WHO /UNAIDS 2013

Carte du monde avec prévalence HIV

Epidémiologie: VIH-2 -Moins étendu -Moins transmissible -Moins agressif -Certains médicaments (INNTR, voir après), pas actifs Nicolas et al. ERAIT 2015

Transmission Risque de contracter VIH (sang, fluides corporelles): Transfusion: presque 100% Vertical (mère non traitée): 30% (< 1% si mère traitée) Relation sexuelle vaginale/anale: 0,01 à 8 % Négligeable pour sexe oral (sauf règles ou éjaculation) Blessure par aiguille: 0,3 % risque modulé par virémie!!! durant primo-infection!!! circoncision: diminution du risque de 40% (femmehomme) Relation sexuelle: risque augmenté si inflammation locale, (ulcères génitaux: x 10!)

Pathogénèse (1) Attachement du virus aux récepteurs CD4 des cellules lymphoïdes et aux corécepteurs (CCR5, CXCR4) Le virus infecte: - Les lymphocytes CD4 - Les cellules dendritiques - Les macrophages, monocytes Le virus est aussi neurotrope et peut affecter le système nerveux central

Pathogénèse(2) 1) Transmission à travers les muqueuses (génitales/rectum/placenta/système digestif) 2) Atteinte lymphocytes CD4 Déplétion CD4 muqueuses => translocation de produits bactéries ETAT GENERALISE D'ACTIVATION IMMUNE 3) Epuisement système immun avec progressive des CD4 dû à: - renouvellement CD4 - destruction des CD4 => collapse du système immun INFECTIONS OPPORTUNISTES

Pathogénèse(3) Passage du virus dans les muqueuses avec destruction des CD4 Muqueuses Lamina propria Translocation produits bactériens Sang Activation immune chronique Déplétion des CD4 Reconstitution immune lente (sous ARV) Co-morbidités non liées au VIH

Pathogénèse (3) Etat d'activation immune chronique Sur le système immun infection VIH (virus infecte de préférence cell. activées) renouvellement cellules T épuisement immun Fibrose système lymphoïde mauvais fonctionnement Sur le reste de l'organisme (inflammation et réplication) risques cardiovasculaires Atteinte cérébrale Atteinte osseuse, ostéopénie Atteinte rénale Augmentation risque tumoral = Etat d'immunosénécence semblable aux altérations de la personne âgée

Evolution clinique naturelle de Evolution naturelle du VIH chez l adulte La maladie se développe beaucoup plus rapidement chez les enfants, en particulier chez ceux qui se sont infectés in utero.

Présentation clinique chez l enfant (1) Présentation clinique varie selon âge Souvent causée par mêmes pathogènes que VIH négatifs: plus fréquentes ou répétées Plus sévères. Certaines pathologies sont très spécifiques du VIH, par exemple: Pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) Candidiase oesophagienne Pneumonie interstitielle lymphocytaire (PIL) Sarcome de Kaposi Infection sévère à CMV

Présentation du HIV chez l enfant (2) Type d évolution de l enfant non traité: Catégorie 1 (25 30%): en général, maladie acquise in utero Progression très rapide de la maladie Décès généralement avant 1 an de vie Cate gorie 2 (50 60%) Apparition des symptômes dans les premières années de vie Décès vers l aĝe de 3 a 5 ans Cate gorie 3 (5 25%): «long terme survivors» Enfants survivant au-delà de l aĝe de 8 ans

Présentation clinique: nourrissons (1) Pneumonie à PCP Pneumonie lymphoïde interstitielle (PLI) Retard de croissance et diarrhées Hépatosplénomégalie + lymphadénopathie Infection à CMV Hépatite, rétinite, pneumonie, atteinte digestive, encéphalopathie, atteinte hématologique Encéphalopathie Tuberculose Toxoplasmose BCG-ite

Présentation clinique chez l enfant - Infections graves/ infections légères récurrentes - Parotidite chronique bilatérale - Episodes sévères de maladies d'enfance (varicelle ) - Zona -Infections cutanées récidivantes/étendues -Infections ORL récidivantes (otites, sinusite) -Adénopathies multiples, hépato-splénomégalie CAVE: VIH avancé: involution des organes lymphoïdes -Tuberculose Egalement fréquents: - retard de puberté - retard/déficit cognitif (1/3 des patients) Penta course, Rome 2013

Présentation clinique: adolescents Les infections congénitales peuvent se manifester uniquement à l'adolescence Les complications du VIH/SIDA ont la même présentation clinique que chez l adulte Penser à une primo-infection lors des syndromes mononucléosiques de l adolescent!!!

Quand suspecter une infection VIH chez l enfant? Infections spécifiques du VIH Pneumonie à PCP, PLI, Kaposi Infections récurrentes Candidose buccale persistante ou récurrente Parotidite chronique Lymphadénopathies généralisées Hépatomégalie d étiologie indéterminée Fièvre persistante/récurrente Dysfonction neurologique Dermatite chronique Infections pulmonaires suppuratives chroniques

Plan de la présentation 1. Définitions 2. Epidémiologie 3. Transmission 4. Présentation clinique en pédiatrie - Présentation selon l âge - Quelques pathologies typiques 5. Classification OMS 6. Diagnostic 7. Traitement antirétroviral et résistance 8. Transmission verticale 9. Message à retenir

Infection à PCP (1) Présentation la plus fréquente Généralement < 12 mois (pic 4 6 mois) Souvent associée à d autres infections (CMV!) 20-30% de décès Tableau clinique: toux non productive et détresse respiratoire Pas/peu de fièvre Radiographie: Typiquement: infiltrat réticulonodulaire bilatéral (mais radiographie normale dans 10-20% des cas!)

Infection à PCP (2) Traitement du PCP Débuter rapidement traitement de Co-trimoxazol PO ou, si disponible, IV pour une durée de 3 semaines En cas d hypoxie ou de détresse respiratoire sévère, administrer un traitement de prednisone 1-2 mg/kg Poursuite d une prophylaxie par co-trimoxazol et s assurer qu un traitement antirétroviral a été débuté. Continuer la prophylaxie jusqu à récupération immunologique.

Pneumonie lymphoïde interstitielle (1) 20% des enfants infectés, généralement fin de 1ère année Secondaire à infection EBV (interaction EBV-VIH?) Diagnostic d'exclusion Présentation clinique: Toux persistante Parotidite bilatérale Lymphadénopathies généralisées persistantes Radiographie du thorax: infiltrat réticulonodulaire interstitiel

Pneumonie lymphoïde interstitielle (2) Traitement de la PIL Traitement d épreuve antibiotique pour pneumonie Une fois le traitement antibiotique débuté et en présence au minimum d un des signes suivants: Détresse respiratoire Cyanose Saturation < 90% Introduire traitement de prednisone (1-2 mg/kg/j pendant 2 semaines puis à dose dégressive) Débuter traitement ARV si pas encore commencé

PCP et ou PIL? PIL Lymphadénopathie hilaire et infiltrat «en dentelle» Pneumonie à PCP Apparence en verre dépoli

Tuberculose (1) Penser à la tuberculose (TBC) chez tout patient VIH + Diagnostic souvent difficile à confirmer Si immunité conservée: même tableau que chez les enfants non VIH Si stade VIH avancé: TBC disséminée et méningite tuberculeuse plus fréquente Débuter le traitement antituberculeux immédiatement Débuter traitement antirétroviral dès que toléré, indépendamment du taux de lymphocytes (dans un délai de 2 semaines si immunodépression profonde, et au plus tard dans les 8 premières semaines)

Tuberculose (2) Tuberculose miliaire NCBI bookshelf

Encéphalopathie liée au VIH Retard sévère du développement/encéphalopathie touchent jusqu à 10 % des nourrissons VIH + Dysfonction semblable à l infirmité motrice cérébrale Troubles moteurs (diplégie spastique) +/- déficits cognitifs associés

OMS 2006: Classification clinique (extrait) Stade 1 Stade 2 Stade 3 Stade 4 Asymptomatique ou adénopathies généralisées Infections ORL récidivantes Infection étendue par verrues, molluscum. Mycose unguéale. Zona (1 dermatome) Parotidite chronique Malnutrition modérée Infections pulmonaires récidivantes Candidose buccale récidivante TB pulmonaire, ganglionnaire Pneumonie lymphoïde chronique symptomatique Att hématologique inexpliquée (anémie, thrombopénie, leucopénie) EF ou diarrhées inexpliquées Malnutrition sévère Infections bactériennes récidivantes Candidose œsophagienne Infection à M tuberculosis (excepté pulmonaire/ganglionnaire) Leuco-encéphalopathie multifocale progressive Zona sur plusieurs dermatomes Infection à PCP, CMV Syndrome de Kaposi

OMS 2006: Classification immunologique CD4 selon âge Immunosuppression < 11 mois (%) 12-35 mois (%) 36-59 mois (%) > 5 ans (/mm3) Non significative > 35 >30 >25 >500 Légère 30-35 25-30 20-25 300-499 Avancée 25-30 20-25 15-20 200-349 Sévère < 25 <20 <15 <200

Taux de CD4 chez enfants sains (1) Nombre absolu de CD4 selon l âge chez enfants non infectés (nés de mère VIH +) The European collaborative study PIDJ, 1992

Taux de CD4 chez enfants sains (2) Pourcentage de CD4 selon l âge chez enfants non infectés (nés de mère VIH+) The European collaborative study PIDJ, 1992 Moins de variation individuelle (moins de variation en cas d infection intercurrente) Peut être sous-estimé en cas de lymphopénie

Diagnostic Le diagnostic d infection VIH chez l adulte est basé sur la détection d anticorps spécifiques +/- détection Ag P24 du virus

Cinétique des marqueurs du VIH Anticorps Pr S. Fafi-Kremer - Diagnostic Virologique du VIH (2013)- http://www.sfls.aei.fr

Diagnostic Test selon génération: Tests de 1 ère, 2 ème, 3 ème génération: Détection seulement des Acs (3ème plus sensible, positif environ 4 semaines post-exposition) Test de 4 ème génération: Détection simultanée des Acs et Ag P24 (positifs environ 3 semaines post-exposition)

Diagnostic Chez le nouveau-né la détection d anticorps ne peut pas être utilisée en raison du passage d IgGs maternelles L IgM n est pas non plus utile Le diagnostic est, donc, basé sur la détection du virus (génome) et la perte des anticorps maternels (voir après Transmission verticale )

Traitements antiviraux INRT: Inhibiteur Nucléosidique de la Réverse Transcriptase INNRT: Inhibiteur Non Nucléosidique de la Réverse Transcriptase IP: Inhibiteur des Protéases II: inhibiteur d intégrase (très peu disponibles en Afrique et donc pas dans les recommandations de l OMS) P Nouvellon, UNSPF, 2012

Indications au traitement (OMS 2013) Tous les enfants < 5 ans Tous les enfants de 5 ans avec: CD4 < 500 Stades cliniques 3 & 4 Recommandations OMS 2013

Schéma de traitement Toujours combinaison de traitements (trithérapie) Eviter émergence de résistance Médicaments de première ligne - Inhibiteurs nucléosidique de la transciptase inverse (INTI) - Inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) - Inhibiteurs des protéases (IP) Schéma de traitement «classique»: 2 INTR + 1 INNTR 2 INTR + 1 IP

Schéma de traitement Choix des molécules en fonction: - Age de l enfant (autorisé? Formulation pédiatrique?) - Risque de résistance - Simplicité - Effets secondaires - Peu d expérience avec les molécules/familles plus récentes

Médicaments de première ligne Classe INTR Molécule zidovudine (AZT) abacavir (ABC) tenofovir (TDF) lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) INNTR efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) IP Lopinavir (LPV) Ritonavir (/r)

Schéma de première ligne Backbone 3 ème agent 0-3 ans 3-10 ans >10 ans (> 35 kg) ABC + 3TC Alternative: - AZT + 3TC LPV/r Alternative: NVP ABC + 3TC Alternative: - AZT + 3TC - TDF + 3TC (ou FTC) EFV Alternative: NVP TDF + 3TC (ou FTC) Alternative: - AZT + 3TC - ABC + 3TC EFV Alternative: NVP Recommandations OMS 2013

INNTI ou antiprotéases? INNTR Plus de formulations pédiatriques Développement plus rapide de résistance Co-formulation Anti-protéases Moins de développement de résistance Moins de formulations pédiatriques

SIRI (Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire) Péjoration paradoxale des symptômes cliniques d une maladie préexistante (diagnostiquée ou inconnue!), suite à l amélioration de l immunité Jusqu au 25% des cas de début d ART Plus fréquent avec des mycobactéries et champignons (crypto) Potentiellement mortelle (Ex. Crypto, LMP) Ne pas stopper ART!!! Traitement anti-inflammatoire

Prophylaxie PCP Age Enfants de mère HIV Enfant infectés 0-5 ans Indication Tous les enfants dès 4-6 semaines après la naissance jusqu à exclusion de l infection Tous 5 ans Stade OMS 3 ou 4 CD4 < 350 Ou Certains experts recommande la prophylaxie pour tous (dans les régions avec haute prévalence VIH, haute mortalité infantile et nombre d infrastructures de santé faible) Recommandations OMS 2014

Résistances aux antiretroviraux (2) Une mutation acquise ne se perd pas. Tout doit être fait pour éviter l acquisition de résistance Compliance!!!!!! Elle ne se voit quasi que sous pression médicamenteuse. Tjrs prendre en compte ancien génotype

Résistances aux antiretroviraux (1) Patients non traités: millions de virions produits chaque jour Virus non résistant à médic A Virus résistant à médic A Généralement non viables/réplicatifs mais parfois sélection d un mutant résistant Risque d être sélectionné sous traitement si prise de traitement inadéquate N a pas pris correctement médic A Les souches résistantes survivent Détection des résistances: utilisation (surtout) de tests génotypiques (test génomique par PCR) > 50 mutations connues Programme informatique pour les analyser

Résistances aux antiretroviraux

Transmission verticale Risque de transmission verticale: Sans ttt ARV (30%) Grossesse: + Accouchement: +++ Allaitement: + Avec ttt ARV (< 1%) -Si virémie indétectable pendant grossesse + accouchement + allaitement Image: OMS 2013 Les mesures de prévention de transmission verticale ont évité 500 000 cas d acquisition verticale depuis le début de la pandémie

Recommandation prévention transmission verticale Femmes enceintes ou allaitant Traitement systématique TDF + 3TC (ou FTC) + EVF Sous lait maternel 6 sem de NVP Enfant exposés au VIH Sous lait de formule 4-6 sem de NVP ou AZT Option B+: après accouchement et arrêt de l allaitement, poursuite du traitement antirétroviral chez toutes les femmes, indépendamment de leur stade ou de leur taux de CD4 Option B: une fois le nourrisson sevré, poursuite du traitement uniquement chez les femmes remplissant les critères d indication au traitement Recommandations OMS 2013

Recommandation pour allaitement Administration d un traitement antirétroviral chez toutes les femmes allaitantes Allaitement exclusif jusqu à l âge de 6 mois Introduction alimentation diversifiée dès 6 mois en continuant d allaiter jusqu à l âge de 1 an. Sevrage de l allaitement uniquement lorsqu une alimentation diversifiée et sûre peut être offerte à l enfant

Diagnostic de l infection HIV chez l enfant < 18 mois Les anticorps maternels peuvent être présents chez le nourrissons jusqu à l âge de 18 mois Une sérologie positive chez un enfant < 18 mois ne permet pas de poser le diagnostic de VIH La PCR sanguine (détection de matériel viral) = méthode diagnostique de choix chez l enfant < 18 mois Une PCR positive permet de poser le diagnostic. Il est recommandé de la répéter afin de le confirmer.

Enfant < 18 mois, exposés au VIH Si la PCR est disponible + Infecté PCR à 1 mois - Non infecté mais à risque tant que allaité Sérologie à 9 mois + PCR immédiate Non infecté mais à risque tant que allaité - + - + Sérologie à 18 mois ou au min 6 sem après avoir stoppé allaitement - En cas de résultat positif (infection probable): -Débuter immédiatement ARV -Confirmer le diagnostic par une 2ème virémie Infecté Non infecté Recommandations OMS 2013

Enfant < 18 mois exposé Si la PCR est non disponible Infection possible + Sérologie à 9 mois Si malade: considéré comme infecté et débuter ARV Si non malade: considérer comme non infecté Suivi clinique régulier - Non infecté mais à risque tant que allaité - Sérologie à 18 mois ou au min 6 sem après avoir stoppé allaitement - + Non infecté Infecté Sérologie immédiate + Infection probable Débuter ARV et répéter sérologie à 9 mois et si positif, à 18 m ou au min 6 sem après avoir stoppé allaitement Débuter ARV Recommandations OMS 2013

Plan de la présentation 1. Définitions 2. Epidémiologie 3. Transmission 4. pathogénèse 5. Présentation clinique en pédiatrie - Présentation selon l âge - Quelques pathologies typiques 6. Classification OMS 7. Diagnostic 8. Traitement antirétroviral et résistance 9. Transmission verticale 10. Message à retenir

Messages à retenir VIH: maladie très fréquente en Afrique Rechercher le HIV en cas d infections répétées, sévères ou inhabituelles Traitement se base sur combinaison de 2 INTR associé à INNTR ou IP Attention au risque de résistance. Une résistance ne se perd jamais Prévention transmission verticale: Traitement de la maman + NVP (ou AZT) chez le nourrisson pendant 6 semaines Exclure infection chez tout enfant exposé!!!

Bibliographie G. Maartens, C. Celum, S. lewin. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment and prevention Lancet 2014; 384: 258 71 Penta Course, Rome 2013 Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing hiv infection (WHO 2013) Guidelines on post-exposure prophylaxis for HIV and the use of co-trimoxazole prophylaxis for HIV-related infections among adults, adolescents and children (WHO 2014) Pocket book of hospital care for children (Second edition): guidelines for the management of common childhood illnesses (WHO 2013)